Mediris

Farmakológia

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: más antihisztaminok szisztémás alkalmazásra, ATC-kód: R06A X28

A rupatadin egy második generációs, hosszú hatásidejű hisztamin antagonista, szelektív perifériás H1-receptor antagonista aktivitással. Néhány metabolitjának (dezloratadin és annak hidroxilált metabolitjai) marad antihisztamin aktivitása, és ez részlegesen hozzájárulhat a hatóanyag teljes hatékonyságához.

A rupatadin nagy koncentrációjával végzett in vitro vizsgálatok kimutatták a hízósejtek immunológiai és nem immunológiai stimulusokkal indukált degranulációjának gátlását, valamint a cytokinek, főleg a TNFalfa felszabadulásának gátlását emberi hízósejtekben és monocytákban. Ezeknek a megfigyeléseknek a klinikai relevanciáját még meg kell erősíteni.

Önkénteseken (n=393) és allergiás rhinitis-ben valamint chronicus idiopathiás urticariában szenvedő betegeken (n=2650) végzett klinikai vizsgálatok nem mutatták ki a 2-100 mg-os dózistartományban beadott rupatadin-nak az elektrokardiogramra gyakorolt szignifikáns hatását.

A csalánkiütéses állapotok klinikai betegségmodelljeként a chronicus idiopathiás urticariát tanulmányozták, mert egyrészt a mögöttes patofiziológia - az etiológiától függetlenül - hasonló, másrészt a krónikus betegek vizsgálatba vonása sokkal könnyebben tervezhető. Mivel a hisztamin felszabadulása valamennyi urticariás betegség oki tényezője, klinikai útmutatások szerint a rupatadin -
a chronicus idiopathiás urticaria mellett - várhatóan egyéb csalánkiütéses állapotok esetében is hatékonyan enyhíti a tüneteket.

Krónikus idiopathiás csalánkiütésben szenvedő betegek placebo-kontrollos vizsgálatában a rupatadin, egy négyhetes kezelési periódusban, hatékonyan csökkentette az átlagos pruritus-értéket a kiindulási értékről (változás vs. kiindulási érték: rupatadin 57,5%, placebo 44,9%) és a kiütések átlagos számát is csökkentette (54,3% vs. 39,7%).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás és biohasznosulás
Orális beadás után a rupatadin gyorsan felszívódik, tmax értéke körülbelül 0,75 óra a bevétel után. A közepes Cmax-érték 2,6 ng/ml volt egyetlen 10 mg-os orális dózis után, és 4,6 ng/ml volt egyetlen 20 mg-os orális dózis után. A rupatadin farmakokinetikája lineáris volt 10-20 mg egyszeri és ismételt adagolást követően. Hét napig, napi egyszeri 10 mg-os dózis után az átlagos Cmax-érték 3,8 ng/ml volt. A plazmakoncentráció biexponenciális esést követett, az átlagos eliminációs felezési idő 5,9 óra volt. A rupatadin plazmafehérjékhez való kötődési aránya 98,5-99% volt.
Mivel a rupatadint még nem adták be embernek intravénásan, ezért abszolút biohasznosulásáról nincsenek adatok.

Táplálékbevitel hatása
A táplálékbevitel körülbelül 23%-kal növelte meg a rupatadin szisztémás expozícióját (AUC). A hatóanyagnak az egyik aktív metabolithoz és a legfőbb inaktív metabolithoz viszonyított szisztémás expozíciója gyakorlatilag azonos (a csökkenés körülbelül 5%, illetve 3% az egyik és a másik metabolit esetében). A rupatadin maximális plazmakoncentrációjának eléréséhez szükséges idő (tmax) körülbelül egy órával meghosszabbodott. A maximális plazmakoncentrációt (Cmax) nem befolyásolta a táplálékbevitel. Ezeknek a különbségeknek nincs klinikai szignifikanciájuk.

Metabolizmus és elimináció
Egy embereken végzett szekréciós vizsgálatban (40 mg 14C-rupatadin) hét nap alatt a beadott radioaktivitás 34,6%-át a vizeletből lehetett kinyerni, 60,9%-át a pedig székletből. Orálisan beadva a rupatadin jelentős pre-szisztémás metabolizmuson esik át. A vizeletben és a székletben talált változatlan hatóanyag mennyisége jelentéktelen volt. Ez azt jelenti, hogy a rupatadin majdnem teljesen metabolizálódik. A dezloratadin valamint más hidroxilált származékai, mint aktív metabolitok nagyjából az aktív hatóanyagok teljes szisztémás expozíciójának 27% illetve 48%-át adták. Emberi máj-mikroszómákkal végzett in vitro metabolizmus vizsgálatok azt mutatják, hogy a rupatadint főleg a citokróm P450 (CYP 3A4) metabolizálja.

In vitro vizsgálatok alapján a rupatidin CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C19, UGT1A1 és UGT2B7 enzimekkel szembeni gátló hatása nem valószínű. A rupatidin várhatóan nem gátolja a szisztémás vérkeringésben lévő OATP1B1, OATP1B3 valamint BCRP (emlőrák rezisztencia fehérje) hepatikus és intesztinális transzportfehérjéket. Továbbá az intesztinális P-gp (P-glikoprotein) enyhe gátlását figyelték meg.

Egy in vitro CYP indukciós vizsgálatban a rupatidin CYP1A2, CYP2B6 és CYP3A4 gátlónak bizonyult, azonban ez a hatás in vivo nem valószínű. In vivo vizsgálatok alapján a rupatidin gyenge CYP3A4 izoenzim gátlóként működik.

Különleges betegcsoportok
Egy egészséges önkénteseken végzett vizsgálatban, amelynek az volt a célja, hogy a fiatal felnőttekkel és az idős betegekkel kapott eredményeket összehasonlítsák, a rupatadin AUC és Cmax értékei magasabbak voltak az idősebb emberekben, mint a fiatal felnőttekben. Ez valószínűleg az idősek esetében lecsökkent first-pass metabolizmusnak köszönhető. Ezeket a különbségeket nem figyelték meg az elemzett metabolitok esetében. A rupatadin átlagos eliminációs felezési ideje idős illetve fiatal önkéntesekben 8,7 óra, illetve 5,9 óra. Mivel ezek, a rupatadinra és metabolitjaira vonatkozó eredmények klinikailag nem voltak szignifikánsak, azt a következtetést lehetett levonni, hogy 10 mg-os dózis alkalmazása esetén semmilyen dózismódosításra nincs szükség idősekben.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos - farmakológiai biztonságossági, ismételt dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási, reprodukciós toxicitási - vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény nem jelent különleges veszélyt az emberre.

A rupatadin klinikailag javasolt dózisának (10 mg) több mint százszorosát beadva, az sem a QTc- vagy a QRS-intervallumot nem változtatta meg, sem arrhythmiát nem produkált a különböző állatfajok, mint például patkányok, tengerimalacok és kutyák esetében. A rupatadin és az emberekben talált egyik fő aktív metabolitja, a 3-hidroxi-dezloratadin nem befolyásolta a szív akciós potenciálját kutyák izolált Purkinje-rostjain, még olyan dózisban sem, amely legalább kétezerszer nagyobb volt, mint az embereknek beadott 10 mg-os dózis után kapott Cmax Egy, a klónozott humán HERG-csatornára gyakorolt hatást kiértékelő vizsgálatban a rupatidin 1685-ször nagyobb koncentrációban gátolta az említett csatornát, mint a 10 mg rupatidin beadásakor kapott Cmax-érték. A legnagyobb aktivitású metabolitnak, a dezloratadinnak nem volt hatása 10 mikromólos koncentrációban. Patkányokban radioaktív izotóppal jelzett rupatadin-nal végzett vizsgálatokban kiderült, hogy a rupatadin nem halmozódik fel a szív szöveteiben.

Patkányokban a hím és a nőstény termékenység szignifikánsan csökkent 120 mg/ttkg/nap dózis alkalmazásakor, amely 286-szor magasabb rupatadin Cmax értéket eredményezett annál, amit embereknél 10 mg/nap beadásakor lehetett mérni. Magzati toxicitást (a növekedés késlekedése, nem teljes csontosodás, kisebb csontváz problémák) írtak le patkányoknál, az anyákra nézbe toxikus dózisszinteken (25 és 120 mg/ttkg/nap). Nyulak esetében nem találtak bizonyítékot a magzati toxicitásra 100 mg/ttkg dózis alatt. A magzati fejlődésre patkányok esetében 5 mg/ttkg/nap, nyulak esetében 100 mg/ttkg/nap értékben határozták meg a káros hatásszintet (NOAEL), ez 45-ször116-szor magasabb Cmax értéket eredményezett annál, amit ember esetében a 10 mg/nap terápiás dózis beadásakor lehetett mérni.