Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
A cianidmérgezés kezelése során azonnal biztosítani kell a légutak átjárhatóságát, a megfelelő oxigenizációt és hidratáltsági állapotot, a kardiovaszkuláris szupportív terápiát és a convulsiók kezelését. Az expozíció útjától függően dekontaminációs intézkedések szükségességét is fontolóra kell venni.
A Cyanokit nem helyettesíti az oxigén-terápiát és nem késleltetheti a fenti intézkedések végrehajtását.
Kezdetben gyakran nem ismert, hogy cianidmérgezésről van-e szó és a mérgezés milyen mértékű. Nem áll rendelkezésre széles körben elérhető, megerősítő gyorsteszt a cianid vérből történő kimutatására. A kezelésre vonatkozó döntéseket a klinikai kórtörténet és/vagy a cianid-intoxikáció jelei és tünetei alapján kell meghozni.
Cianidmérgezéshez zárt térben keletkezett tűz füstjével történt expozíció, a méreg belélegzése, lenyelése vagy bőrrel történő érintkezése vezethet. A cianidmérgezés forrása lehet: hidrogén-cianid és sói, cianogének - beleértve a cianogén növényeket -, alifás nitrilek vagy hosszú ideig tartó nitroprusszid-nátrium-expozíció.
A cianidmérgezés jelei és tünetei
A cianidmérgezés gyakori tünetei közé az alábbiak tartoznak: hányinger, hányás, fejfájás, megváltozott tudatállapot (pl. zavartság, dezorientáció), mellkasi szorítás, dyspnoe, tachypnoe vagy hyperpnoe (korai tünet), bradypnoe vagy apnoe (késői tünet), hypertensio (korai tünet) vagy hypotensio (késői tünet), keringés-összeomlás, convulsiók vagy kóma, mydriasis és 8 mmol/l-t meghaladó laktátkoncentráció a plazmában.
Több áldozattal járó esetekben, mint például terrorcselekmény vagy kémiai katasztrófa esetén, a pániktünetek, beleértve a tachypnoe-t és a hányást, a cianidmérgezés korai tüneteinek látszatát kelthetik. A megváltozott tudatállapot (zavartság és dezorientáció) és/vagy a mydriasis valóban cianidmérgezésre utal.
Füstbelégzés
A füstbelégzés áldozatai közül nem feltétlenül alakul ki mindenkiben cianidmérgezés, azonban az égési sérülések, a trauma és egyéb mérgező anyagokkal történt expozíció súlyosbíthatják a klinikai képet. A Cyanokit alkalmazása előtt ajánlott ellenőrizni az érintett személynél az alábbiak jelenlétét:
• zárt helyen keletkezett tűz füstjével történt expozíció
• korom a száj, az orr és/vagy az oropharynx körül
• megváltozott tudatállapot
Ilyen körülmények között a hypotensio és/vagy a 10 mmol/l-t elérő vagy meghaladó laktátkoncentráció a plazmában (a cianidmérgezés tüneteinél említett értéknél magasabb, mivel a szén-monoxid is hozzájárul a laktát-acidózishoz) erősen valószínűsíti a cianidmérgezést. A fenti jelek fennállása esetén a Cyanokit-kezelés megkezdésével nem szabad a plazma laktátkoncentráció eredményének megérkezéséig várni.
Túlérzékenységi reakciók
Az előnykockázat mérlegelésekor figyelembe kell venni a hidroxokobalaminnal vagy a B12-vitaminnal szembeni ismert túlérzékenységet a Cyanokit beadása előtt, mivel a hidroxokobalamin-kezelésben részesülő betegeknél túlérzékenységi reakciók léphetnek fel (lásd 4.8 pont).
Vesebetegségek
Hidroxobalaminnal kezelt egészséges önkéntesek vizeletében oxalát kristályokat figyeltek meg. Ismert vagy feltételezett cianid mérgezést követően hidroxobalaminnal kezelt betegeknél akut tubularis necrosissal járó akut veseelégtelenség, vesekárosodás eseteiről és a vizeletben kalcium-oxalát kristályok megjelenéséről számoltak be. Bizonyos helyzetekben az állapot rendeződésének eléréséhez hemodialízisre volt szükség (lásd 4.8 pont).
Ezért a Cyanokit beadása után elővigyázatosságból, a gyógyszer alkalmazásának megkezdése után
7 napig a veseműködés rendszeres ellenőrzése szükséges (a vér karbamid-nitrogén és a szérum kreatininszint meghatározását is beleértve).
Vérnyomás-emelkedés
A hidroxokobalamin-kezelésben részesülő betegeknél átmeneti, általában tünetmentes vérnyomásemelkedés léphet fel. A vérnyomás-emelkedés maximumát az infúzió beadásának vége felé figyelték meg (lásd 4.8 pont).
A vér-cianid kimutatására alkalmazott tesztekre gyakorolt hatás
A hidroxokobalamin csökkenti a cianid koncentrációját a vérben. Bár a vér cianidkoncentrációjának meghatározása nem követelmény és nem késleltetheti a hidroxokobalaminnal történő kezelést, a cianidmérgezés dokumentálása szempontjából hasznos lehet. Amennyiben a betegnél a cianidszint vérből történő meghatározását tervezik, a vérmintát a Cyanokittel történő kezelés megkezdése előtt javasolt levenni.
Az égési sérülések súlyosságának megállapítását zavaró hatás
Mélyvörös színe miatt a hidroxokobalamin a bőr vörös elszíneződését idézheti elő, és ezáltal zavarhatja az égési sérülések súlyosságának megítélését. A bőrsérülések, az ödéma és a fájdalom azonban erősen valószínűsíti az égést.
A laboratóriumi vizsgálatokat zavaró hatás
Mélyvörös színe miatt a hidroxokobalamin zavarhatja laboratóriumi paraméterek (pl. klinikai kémiai, hematológiai, koagulációs és vizelet paraméterek) meghatározását. In vitro vizsgálatok arra utalnak, hogy az interferencia mértéke és időtartama számos tényezőtől, mint például a hidroxokobalamin dózisától, az analizálandó anyagtól és annak koncentrációjától, a módszertől, a mérőműszertől, a kobalamin-(III) vegyületek (beleértve a cianokobalamint) koncentrációjától, és részben a mintavétel és a mérés között eltelt időtől függ.
Az alábbi táblázat a laboratóriumi vizsgálatokkal való interferenciát ismerteti. A táblázat in vitro vizsgálatok és egészséges önkénteseknek történt 5 g hidroxokobalamin beadása utáni farmakokinetikai adatok alapján készült. Tíz grammos dózis beadását követően az interferencia várhatóan újabb 24 órával tovább tart. A cianidmérgezésben szenvedő betegeknél az interferencia mértéke és időtartama az intoxikáció súlyosságától függően eltérő lehet. A különböző mérőműszerek jelentősen eltérő eredményeket adhatnak, ezért a laboreredmények leletezése és értelmezése során körültekintéssel kell eljárni.
A hidroxokobalamin és a laboratóriumi vizsgálatok között megfigyelt in vitro interferenciák
Laborparaméter
Interferencia nem figyelhető meg
Látszólagos emelkedés*
Látszólagos csökkenés*
Nem megjósolható***
Az
interferencia időtartama 5 g-os dózis után
Klinikai kémia
Kalcium
Nátrium
Kálium
Klorid
Urea
Gamma-glutamil-transzferáz
(GGT)
Kreatinin Össz- és konjugált bilirubin** Trigliceridek
Koleszterin
Összfehérje
Glükóz
Albumin Alkalikus foszfatáz
Alanin-aminotranszferáz
(ALT)
Amiláz
Foszfát
Húgysav
Aszpartát-aminotraszferáz
(AST)
Kreatin-kináz (CK) Kreatin-kináz MB izoenzim (CKMB)
Laktát-dehidrogenáz
(LDH)
24 óra a bilirubin kivételével
(ami
maximum
4 nap)
Hematológia
Vörösvértestszám
Hematokrit
Átlagos vörösvértest térfogat (MCV) Fehérvérsejtek
Lymphocyták
Monocyták
Eosinophilek
Neutrophilek
Thrombocyták
Haemoglobin
(Hb) Átlagos vörösvértest haemoglobin
(MCH)
Átlagos vörösvértest hemoglobin koncentráció
(MCHC)
12-16 óra
Alvadás
Aktivált parciális thromboplastin idő (aPTT)
Prothrombin idő (PT)
Quick vagy INR
24 óra
* Legalább egy mérőműszerrel megfigyelt ? 10%-os interferencia
** A diazo-módszer alkalmazásával látszólagos csökkenés figyelhető meg
*** Ellentmondó eredmények
Az alkalmazott mérőműszerek: ACL Futura (Instrumentation Laboratory), Axsym/Architect (Abbott),
BM Coasys 110 (Boehringer Mannheim), CellDyn 3700 (Abbott), Clinitek 500 (Bayer), Cobas
Integra 700, 400 (Roche), Gen-S Coultronics, Hitachi 917, STA? Compact, Vitros 950 (Ortho Diagnostics)
A hidroxokobalamin zavarhatja a vizelet kolorimetriás vizsgálatának valamennyi paraméterét. Az ezen vizsgálatokra kifejtett hatás 5 g-os adag alkalmazását követően általában 48 óráig tart, de ennél hosszabb ideig is fennmaradhat. A kolorimetriás vizeletvizsgálatok eredményeinek kiértékelése során fokozott körültekintéssel kell eljárni, amíg a chromaturia fennáll.
Interferencia a hemodialízissel
A hidroxokobalamin sötétvörös színe következtében a hemodializáló berendezések leállhatnak, mivel hibásan "vérszivárgást" érzékelnek. Erre gondolni kell, mielőtt hidroxokobalaminnal kezelt betegeknél hemodialízist kezdenek.
Együttes alkalmazás egyéb cianid antidotumokkal
Az egyéb cianid antidotumok és a Cyanokit együttes alkalmazásának biztonságosságát nem állapították meg (lásd 6.2 pont). Amennyiben más cianid antidotum és a Cyanokit együttes alkalmazására vonatkozó döntés született, a gyógyszereket tilos egyszerre, azonos intravénás kanülön keresztül beadni (lásd 6.2 pont).
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
Nem értelmezhető.
4.9 Túladagolás
Akár 15 g-os dózis alkalmazása esetén sem számoltak be specifikus dózisfüggő mellékhatásokról. Túladagolás esetén tüneti kezelést kell alkalmazni. A haemodialysis ilyen körülmények között hatékony lehet, de csak jelentős hidroxokobalamin-intoxikáció esetén javasolt. Ugyanakkor sötétvörös színe miatt a hidroxokobalamin megzavarhatja a hemodializáló berendezések működését (lásd 4.4 pont).
Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: Antidotumok, ATC-kód: V03AB33
Hatásmechanizmus
A hidroxokobalamin hatása cianidmérgezésben a vegyület cianid-ionokhoz való erős kötődésén alapul. Minden egyes hidroxokobalamin molekula egy cianid-iont képes megkötni a trivalens kobalt-ionhoz kapcsolódó hidroxo-ligand szubsztitúciójával, amelynek eredményeként cianokobalamin képződik. A cianokobalamin stabil, nem mérgező vegyület, ami a vizelettel ürül ki.
Hatásosság
Kontrollos hatásossági vizsgálatokat etikai megfontolásokból embereken nem végeztek.
? Állatkísérletekből származó farmakológiai adatok
A hidroxokobalamin hatásosságát cianiddal mérgezett felnőtt kutyákkal végzett kontrollos vizsgálatban mérték fel. A kutyákban kálium-cianid letális dózisának intravénás beadásával cianidmérgezést idéztek elő. Ezt követően a kutyák 9 mg/ml-es nátrium-klorid oldatot, illetve
75 mg/kg vagy 150 mg/kg hidroxokobalamint kaptak intravénásan, 7,5 percen keresztül. A 75 mg/kg-os és a 150 mg/kg-os dózis rendre körülbelül 5 g, illetve 10 g hidroxokobalamin dózisnak felel meg embernél, nemcsak a testtömeg alapján, de a hidroxokobalamin Cmax-értéke alapján is [összes kobalamin-(III), lásd 5.2 pont].
A 4. órában és a 14. napon megfigyelhető túlélés szignifikánsan magasabb volt a 75 mg/kg és a 150 mg/kg hidroxokobalaminnal kezelt csoportban, mint azoknál a kutyáknál, akik csak 9 mg/ml-es nátrium-klorid oldatot kaptak.
Cianiddal mérgezett kutyák túlélése
Paraméter
Kezelés
Nátrium-klorid
9 mg/ml
(N=17)
Hidroxokobalamin
75 mg/kg
(N=19)
150 mg/kg
(N=18)
Túlélés a 4. órában, N (%)
7 (41)
18 (95)*
18 (100)*
Túlélés a 14. napon, N (%)
3 (18)
15 (79)*
18 (100)*
* p< 0,025
A hisztopatológiai vizsgálat agyi elváltozásokat mutatott ki, ami a cianid által előidézett hypoxiával hozható összefüggésbe. Az agyi elváltozások előfordulásának gyakorisága lényegesen kisebb volt a 150 mg/kg hidroxokobalaminnal kezelt kutyáknál, mint azoknál, amelyek 75 mg/kg hidroxokobalamint vagy 9 mg/ml-es nátrium-klorid oldatot kaptak.
A hemodinamika, majd azt követően a vérgázok, a pH és a laktátszint cianidmérgezés utáni gyors és teljes normalizálódása valószínűleg hozzájárult a hidroxokobalaminnal kezelt állatoknál a kezelés jobb kimeneteléhez. A hidroxokobalamin a vér teljes cianidkoncentrációját kb. 120 nmol/ml-ről
30-40 nmol/ml-re csökkentette az infúzió végére, szemben a csak 9 mg/ml-es nátrium-kloriddal kezelt kutyákkal, amelyeknél a koncentráció csak 70 nmol/ml-re csökkent.
? Cianiddal mérgezett betegek
Összesen 245, gyanítható vagy ismert cianidmérgezésben szenvedő beteget vontak be a hidroxokobalamin antidotumként történő alkalmazásának hatásosságát értékelő klinikai vizsgálatokba. Aközött a 213 beteg között, akiknél a mérgezés kimenetele ismert volt, a túlélési arány 58% volt. A
89 elhalálozott beteg közül 63 betegnél kezdetben a szívműködés leállását állapítottak meg, ami arra utal, hogy e betegek közül sokan szinte biztosan visszafordíthatatlan agykárosodást szenvedtek a hidroxokobalamin alkalmazása előtt. Aközül a 144 beteg közül, akiknek nem volt kezdeti szívleállása, és a mérgezés kimenetele ismert volt, 118 fő (82%) élte túl a mérgezést. Továbbá 34 beteg közül, akiknél a cianidkoncentráció ismert volt, és meghaladta a letális dózis küszöbértékét (? 100 µmol/l), 21 (62%) élte túl a mérgezést a hidroxokobalamin-kezelést követően.
21-ből 17 olyan betegnél (81%), akinél a cianid-expozíciót követően alacsony vérnyomás (szisztolés vérnyomás > 0 és ? 90 Hgmm) alakult ki, a hidroxokobalamin alkalmazása általában együtt járt a vérnyomás normalizálódásával (szisztolés vérnyomás > 90 Hgmm). Ahol idővel lehetségessé vált a neurológiai felmérés (a hidroxokobalamin alkalmazását megelőzően neurológiai tüneteket mutató 171 beteg közül 96 esetében), 51 (53%) hidroxokobalaminnal kezelt beteg mutatott javulást vagy teljes gyógyulást.
? Idősek
A klinikai vizsgálatok során körülbelül 50, ismert vagy gyanítható cianidmérgezésben szenvedő, 65 éves vagy annál idősebb áldozat részesült hidroxokobalamin-kezelésben. A hidroxokobalamin hatásossága ezeknél a betegeknél általában hasonló volt a fiatalabb betegeknél tapasztalhatóhoz.
? Gyermekek
Hatásossági dokumentáció 54 gyermek esetén áll rendelkezésre. A gyermekek átlagéletkora körülbelül 6 év és a hidroxokobalamin átlagos dózisa körülbelül 120 mg/testtömeg kg volt. A 41%-os túlélési arány jelentős mértékben a klinikai helyzettől függött. Aközül a 20 gyermek közül, akiknek nem volt kezdeti szívleállása, 18 (90%) élte túl a mérgezést, közülük 4 szövődményekkel. A hidroxokobalamin hatásossága gyermekeknél általában hasonló volt a felnőtteknél tapasztalhatóhoz.
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
Intravénás alkalmazását követően a Cyanokit jelentős része plazmaproteinekhez és alacsony molekulasúlyú fiziológiás vegyületekhez kötődik, a hidroxo-ligand szubsztitúciójával különböző kobalamin-(III) komplexeket képezve. A képződő alacsony molekulasúlyú kobalamin-(III) vegyületeket, beleértve a hidroxokobalamint is, szabad kobalamin-(III)-nak, míg a szabad és a proteinhez kötött kobalamin vegyületeket együttesen össz-kobalamin-(III)-nak nevezik. Az összes származékkal való együttes expozíció kifejezésére a kobalamin-(III) vegyületek farmakokinetikai tulajdonságait vizsgálták a csak µg eq/ml koncentráció-egységben kifejezhető hidroxokobalamin helyett (azaz csak a kobalamin-(III) molekulát a specifikus ligand nélkül).
A dózissal arányos farmakokinetikát figyeltek meg 2,5-10 g egyszeri adag Cyanokit egészséges önkénteseknél történő intravénás alkalmazását követően. Az ajánlott, 5 g-os Cyanokit kezdőadag alkalmazását követően a Cmax-érték 113 µg eq/ml volt az átlagos szabad kobalamin-(III), illetve 579 µg eq/ml az össz-kobalamin-(III) esetében. Hasonlóképpen, 10 g Cyanokit dózis alkalmazását követően a Cmax-érték 197 µg eq/ml volt az átlagos szabad kobalamin-(III), illetve 995 µg eq/ml az össz-kobalamin-(III) esetében. A szabad és az össz-kobalamin-(III) átlagos felezési ideje túlnyomórészt kb. 26-31 óra volt az 5 és 10 g-os dózisszinten.
A 72 órán át gyűjtött vizeletbe kiválasztódott kobalamin-(III) teljes mennyiségének átlagértéke az 5 g-os dózisnak körülbelül 60%-a, míg a 10 g-os Cyanokit dózisnak körülbelül 50%-a volt. Összességében a vizelettel kiválasztódott teljes mennyiség számított értéke az alkalmazott dózisnak legalább 60-70%-a volt. A vegyület legnagyobb része az első 24 órában választódott ki a vizelettel, de a vizelet vörös elszíneződése az intravénás infúziót követően akár 35 napig is megfigyelhető volt.
A vizsgálati személyek nem mutattak jelentős nemi különbséget 5 g vagy 10 g Cyanokit alkalmazását követően a plazmában és a vizeletben mérhető, testtömegre normalizált szabad és össz-kobalamin-(III) farmakokinetikai paraméterei tekintetében.
A cianiddal mérgezett betegekben a hidroxokobalamin várhatóan cianokobalamin képződése közben cianidhoz kötődik, ami a vizelettel választódik ki. Ebben a populációban az össz-kobalamin-(III) farmakokinetikáját befolyásolhatja a szervezet cianidterhelése, mivel egészséges önkénteseknél arról számoltak be, hogy a cianokobalamin 2-3-szor alacsonyabb felezési időt mutat, mint az össz-kobalamin-(III).
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
Érzéstelenített nyulakban a hidroxokobalamin nitrogén-oxid gyökfogó tulajdonsága révén hemodinamikai hatásokat fejtett ki (emelkedett átlagos artériás vérnyomás és teljes perifériás ellenállás, csökkent perctérfogat).
A hagyományos, egyszeri és ismételt dózistoxicitási és genotoxicitási vizsgálatok alapján a készítmény emberen való alkalmazásakor különös veszély nem várható. A máj és a vese bizonyult a legjelentősebb célszervnek. A hatásokat azonban csak olyan expozíciós szinteknél észlelték, amelyek vélhetően meghaladják a maximális humán expozíciót, ami a klinikai alkalmazás során ennek korlátozott jelentőségére utal. Kutyákban főként májfibrózist figyeltek meg 300 mg/kg hidroxokobalamin 4 héten át történő alkalmazását követően. Valószínűtlen azonban, hogy ennek az megfigyelésnek emberi szempontból jelentősége lenne, mivel a hidroxokobalaminnal végzett rövidtávú vizsgálatok során nem számoltak be erről.
Patkányokban és nyulakban az organogenezis alatt naponta adott 150 mg/kg-os vagy ennél magasabb dózisszintnél fejlődési toxicitást, beleértve a teratogenitást, figyeltek meg. A 150 mg/kg-os dózis megközelítőleg a maximálisan ajánlott humán dózisnak felel meg.
Nem állnak rendelkezésre adatok a férfiak és nők fertilitására, valamint a peri- és postnatalis fejlődésre vonatkozóan. A hidroxokobalamin esetleges karcinogén hatását nem vizsgálták.
Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
II-es típusú színtelen üvegből készült, 250 ml-es injekciós üveg, brómbutil gumidugóval, alumínium kupakkal és műanyag fedéllel.
Minden egyes kiszerelés két injekciós üveget (mindegyik injekciós üveg külön-külön kartondobozba csomagolva), két steril áttöltő eszközt, egy steril intravénás infúziós szereléket, valamint egy steril rövid branült tartalmaz, gyermekek esetén történő alkalmazáshoz.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk
A megsemmisítésre vonatkozóan nincsenek különleges előírások. A gyógyszerek megsemmisítésére vonatkozó általános szabályokat kell alkalmazni.
Minden egyes injekciós üveg tartalmát 100 ml oldószerrel kell feloldani, a mellékelt steril áttöltő eszköz használatával. Az ajánlott oldószer 9 mg/ml (0,9%-os) koncentrációjú nátrium-klorid oldatos injekció. Ringer-laktát oldat vagy 50 mg/ml-es (5%-os) glükóz oldatos injekció is alkalmazható, de csak abban az esetben, ha 9 mg/ml (0,9%-os) koncentrációjú nátrium-klorid oldatos injekció nem áll rendelkezésre.
Az oldat összekeveréséhez a Cyanokit injekciós üveget legalább 30 másodpercig kell ide-oda mozgatni vagy forgatni. Felrázni nem szabad, mert az injekciós üveg rázása habképződést okozhat, ami megnehezíti a feloldódás ellenőrzését. Mivel az elkészített oldat sötétvörös színű, megtörténhet, hogy néhány oldhatatlan részecske nem látható. Ezután a készletben lévő intravénás infúziós szereléket kell használni, ami a megfelelő szűrőt tartalmazza, és ezt kell feltölteni az elkészített oldattal. Szükség esetén ismételje meg az eljárást a második injekciós üveggel.
6.4 Különleges tárolási előírások
Legfeljebb 25°C-on tárolandó.
A gyógyszer feloldás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
3 év.
Ambuláns alkalmazás esetén a Cyanokit rövid ideig kitehető a szokásos szállítással járó hőmérsékletváltozásoknak (15 napig 5°C és 40°C közötti hőmérsékleten), sivatagban történő szállításnak (4 napig 5°C és 60°C közötti hőmérsékleten) és fagyasztási/felolvasztási ciklusoknak (15 napig -20°C és 40°C közötti hőmérsékleten). Amennyiben ezeket az átmeneti tárolási feltételeket megszegik, a készítményt ki kell dobni.
A 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-kloriddal elkészített oldat fizikai és kémiai stabilitásának igazolt időtartama - 2°C - 40°C között tárolva - 6 óra.
Mikrobiológiai szempontból a gyógyszert azonnal fel kell használni. Amennyiben nem használják fel azonnal, akkor az alkalmazás előtti tárolás idejéért és annak körülményeiért a felhasználót terheli a felelősség, és 2°C - 8oC között normális esetben az nem lehet több, mint 6 óra.
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
SERB S.A.
Avenue Louise 480
1050 Brussels
Belgium
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)
EU/1/07/420/001
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2007. november 23.
A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2012. július 20.
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
ÉÉÉÉ. hónap
A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu/) található.
1. A GYÓGYSZER NEVE
Cyanokit 5 g por oldatos infúzióhoz
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
5 g hidroxokobalamin injekciós üvegenként.
200 ml oldószerrel történő feloldást követően az elkészített oldat 25 mg hidroxokobalamint tartalmaz milliliterenként.
A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Por oldatos infúzióhoz.
Sötétvörös, kristályos por.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
Ismert vagy gyanítható cianidmérgezés kezelése minden életkorban.
A Cyanokit a megfelelő dekontaminációs és szupportív intézkedésekkel együtt alkalmazandó (lásd 4.4 pont).
4.2 Adagolás és alkalmazás
Adagolás
Kezdő adag
Felnőttek: A Cyanokit kezdő adagja 5 g (200 ml, az elkészített oldat teljes térfogata).
Gyermekek: Csecsemőktől serdülőkig (0-18 éves kor) a Cyanokit kezdő adagja 70 mg/testtömeg-kilogramm, amely nem haladja meg az 5 g-ot.
Testtömeg kg-ban
5
10
20
30
40
50
60
Kezdő adag g-ban ml-ben
0,35
14
0,70
28
1,40
56
2,10
84
2,80
112
3,50
140
4,20
168
További adag
A mérgezés súlyosságától és a klinikai választól függően (lásd 4.4 pont) egy második adag alkalmazható.
Felnőttek: A Cyanokit második adagja 5 g (200 ml, az elkészített oldat teljes térfogata).
Gyermekek: Csecsemőktől serdülőkig (0-18 éves kor) a Cyanokit második adagja 70 mg/testtömeg-kilogramm, amely nem haladja meg az 5 g-ot.
Maximális dózis
Felnőttek: A javasolt maximális összdózis 10 g.
Gyermekek: Csecsemőktől serdülőkig (0-18 éves kor) a javasolt maximális összdózis 140 mg/testtömeg-kilogramm, amely nem haladja meg a 10 g-ot.
Vese- és májkárosodásban szenvedő betegek
Bár vese-, illetve májkárosodásban szenvedő betegek körében eddig nem vizsgálták a hidroxokobalamin biztonságosságát és hatásosságát, a Cyanokit sürgősségi terápiaként csakis akut, életveszélyes helyzetekben kerül alkalmazásra, és ezen betegek esetén nem szükséges a dózis módosítása.
Az alkalmazás módja
A Cyanokit kezdő adagja 15 percen keresztül beadott intravénás infúzió formájában alkalmazandó.
A második adag alkalmazása során az infúzió beadási ideje 15 perc (rendkívül instabil állapotú betegek esetében) és 2 óra között változhat, a beteg állapotának megfelelően.
A gyógyszer alkalmazás előtti feloldására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.
4.3 Ellenjavallatok
Nincsenek.
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
A cianidmérgezés kezelése során azonnal biztosítani kell a légutak átjárhatóságát, a megfelelő oxigenizációt és hidratáltsági állapotot, a kardiovaszkuláris szupportív terápiát és a convulsiók kezelését. Az expozíció útjától függően dekontaminációs intézkedések szükségességét is fontolóra kell venni.
A Cyanokit nem helyettesíti az oxigén-terápiát és nem késleltetheti a fenti intézkedések végrehajtását.
Kezdetben gyakran nem ismert, hogy cianidmérgezésről van-e szó és a mérgezés milyen mértékű. Nem áll rendelkezésre széles körben elérhető, megerősítő gyorsteszt a cianid vérből történő kimutatására. A kezelésre vonatkozó döntéseket a klinikai kórtörténet és/vagy a cianid-intoxikáció jelei és tünetei alapján kell meghozni.
Cianidmérgezéshez zárt térben keletkezett tűz füstjével történt expozíció, a méreg belélegzése, lenyelése vagy bőrrel történő érintkezése vezethet. A cianidmérgezés forrása lehet: hidrogén-cianid és sói, cianogének - beleértve a cianogén növényeket -, alifás nitrilek vagy hosszú ideig tartó nitroprusszid-nátrium-expozíció.
A cianidmérgezés jelei és tünetei
A cianidmérgezés gyakori tünetei közé az alábbiak tartoznak: hányinger, hányás, fejfájás, megváltozott tudatállapot (pl. zavartság, dezorientáció), mellkasi szorítás, dyspnoe, tachypnoe vagy hyperpnoe (korai tünet), bradypnoe vagy apnoe (késői tünet), hypertensio (korai tünet) vagy hypotensio (késői tünet), keringés-összeomlás, convulsiók vagy kóma, mydriasis és 8 mmol/l-t meghaladó laktátkoncentráció a plazmában.
Több áldozattal járó esetekben, mint például terrorcselekmény vagy kémiai katasztrófa esetén, a pániktünetek, beleértve a tachypnoe-t és a hányást, a cianidmérgezés korai tüneteinek látszatát kelthetik. A megváltozott tudatállapot (zavartság és dezorientáció) és/vagy a mydriasis valóban cianidmérgezésre utal.
Füstbelégzés
A füstbelégzés áldozatai közül nem feltétlenül alakul ki mindenkiben cianidmérgezés, azonban az égési sérülések, a trauma és egyéb mérgező anyagokkal történt expozíció súlyosbíthatják a klinikai képet. A Cyanokit alkalmazása előtt ajánlott ellenőrizni az érintett személynél az alábbiak jelenlétét:
• zárt helyen keletkezett tűz füstjével történt expozíció
• korom a száj, az orr és/vagy az oropharynx körül
• megváltozott tudatállapot
Ilyen körülmények között a hypotensio és/vagy a 10 mmol/l-t elérő vagy meghaladó laktátkoncentráció a plazmában (a cianidmérgezés tüneteinél említett értéknél magasabb, mivel a szén-monoxid is hozzájárul a laktát-acidózishoz) erősen valószínűsíti a cianidmérgezést. A fenti jelek fennállása esetén a Cyanokit-kezelés megkezdésével nem szabad a plazma laktátkoncentráció eredményének megérkezéséig várni.
Túlérzékenységi reakciók
Az előnykockázat mérlegelésekor figyelembe kell venni a hidroxokobalaminnal vagy a B12-vitaminnal szembeni ismert túlérzékenységet a Cyanokit beadása előtt, mivel a hidroxokobalamin-kezelésben részesülő betegeknél túlérzékenységi reakciók léphetnek fel (lásd 4.8 pont).
Vesebetegségek
Hidroxobalaminnal kezelt egészséges önkéntesek vizeletében oxalát kristályokat figyeltek meg. Ismert vagy feltételezett cianid mérgezést követően hidroxobalaminnal kezelt betegeknél akut tubularis necrosissal járó akut veseelégtelenség, vesekárosodás eseteiről és a vizeletben kalcium-oxalát kristályok megjelenéséről számoltak be. Bizonyos helyzetekben az állapot rendeződésének eléréséhez hemodialízisre volt szükség (lásd 4.8 pont).
Ezért a Cyanokit beadása után elővigyázatosságból, a gyógyszer alkalmazásának megkezdése után
7 napig a veseműködés rendszeres ellenőrzése szükséges (a vér karbamid-nitrogén és a szérum kreatininszint meghatározását is beleértve).
Vérnyomás-emelkedés
A hidroxokobalamin-kezelésben részesülő betegeknél átmeneti, általában tünetmentes vérnyomásemelkedés léphet fel. A vérnyomás-emelkedés maximumát az infúzió beadásának vége felé figyelték meg (lásd 4.8 pont).
A vér-cianid kimutatására alkalmazott tesztekre gyakorolt hatás
A hidroxokobalamin csökkenti a cianid koncentrációját a vérben. Bár a vér cianidkoncentrációjának meghatározása nem követelmény és nem késleltetheti a hidroxokobalaminnal történő kezelést, a cianidmérgezés dokumentálása szempontjából hasznos lehet. Amennyiben a betegnél a cianidszint vérből történő meghatározását tervezik, a vérmintát a Cyanokittel történő kezelés megkezdése előtt javasolt levenni.
Az égési sérülések súlyosságának megállapítását zavaró hatás
Mélyvörös színe miatt a hidroxokobalamin a bőr vörös elszíneződését idézheti elő, és ezáltal zavarhatja az égési sérülések súlyosságának megítélését. A bőrsérülések, az ödéma és a fájdalom azonban erősen valószínűsíti az égést.
A laboratóriumi vizsgálatokat zavaró hatás
Mélyvörös színe miatt a hidroxokobalamin zavarhatja laboratóriumi paraméterek (pl. klinikai kémiai, hematológiai, koagulációs és vizelet paraméterek) meghatározását. In vitro vizsgálatok arra utalnak, hogy az interferencia mértéke és időtartama számos tényezőtől, mint például a hidroxokobalamin dózisától, az analizálandó anyagtól és annak koncentrációjától, a módszertől, a mérőműszertől, a kobalamin-(III) vegyületek (beleértve a cianokobalamint) koncentrációjától, és részben a mintavétel és a mérés között eltelt időtől függ.
Az alábbi táblázat a laboratóriumi vizsgálatokkal való interferenciát ismerteti. A táblázat in vitro vizsgálatok és egészséges önkénteseknek történt 5 g hidroxokobalamin beadása utáni farmakokinetikai adatok alapján készült. Tíz grammos dózis beadását követően az interferencia várhatóan újabb 24 órával tovább tart. A cianidmérgezésben szenvedő betegeknél az interferencia mértéke és időtartama az intoxikáció súlyosságától függően eltérő lehet. A különböző mérőműszerek jelentősen eltérő eredményeket adhatnak, ezért a laboreredmények leletezése és értelmezése során körültekintéssel kell eljárni.
A hidroxokobalamin és a laboratóriumi vizsgálatok között megfigyelt in vitro interferenciák
Laborparaméter
Interferencia nem figyelhető meg
Látszólagos emelkedés*
Látszólagos csökkenés*
Nem megjósolható***
Az
interferencia időtartama 5 g-os dózis után
Klinikai kémia
Kalcium
Nátrium
Kálium
Klorid
Urea
Gamma-glutamil-transzferáz
(GGT)
Kreatinin Össz- és konjugált bilirubin** Trigliceridek
Koleszterin
Összfehérje
Glükóz
Albumin Alkalikus foszfatáz
Alanin-aminotranszferáz
(ALT)
Amiláz
Foszfát
Húgysav
Aszpartát-aminotraszferáz
(AST)
Kreatin-kináz (CK) Kreatin-kináz MB izoenzim (CKMB)
Laktát-dehidrogenáz
(LDH)
24 óra a bilirubin kivételével
(ami
maximum
4 nap)
Hematológia
Vörösvértestszám
Hematokrit
Átlagos vörösvértest térfogat (MCV) Fehérvérsejtek
Lymphocyták
Monocyták
Eosinophilek
Neutrophilek
Thrombocyták
Haemoglobin
(Hb) Átlagos vörösvértest haemoglobin
(MCH)
Átlagos vörösvértest hemoglobin koncentráció
(MCHC)
12-16 óra
Alvadás
Aktivált parciális thromboplastin idő (aPTT)
Prothrombin idő (PT)
Quick vagy INR
24 óra
* Legalább egy mérőműszerrel megfigyelt ? 10%-os interferencia
** A diazo-módszer alkalmazásával látszólagos csökkenés figyelhető meg
*** Ellentmondó eredmények
Az alkalmazott mérőműszerek: ACL Futura (Instrumentation Laboratory), Axsym/Architect (Abbott),
BM Coasys 110 (Boehringer Mannheim), CellDyn 3700 (Abbott), Clinitek 500 (Bayer), Cobas
Integra 700, 400 (Roche), Gen-S Coultronics, Hitachi 917, STA? Compact, Vitros 950 (Ortho Diagnostics)
A hidroxokobalamin zavarhatja a vizelet kolorimetriás vizsgálatának valamennyi paraméterét. Az ezen vizsgálatokra kifejtett hatás 5 g-os adag alkalmazását követően általában 48 óráig tart, de ennél hosszabb ideig is fennmaradhat. A kolorimetriás vizeletvizsgálatok eredményeinek kiértékelése során fokozott körültekintéssel kell eljárni, amíg a chromaturia fennáll.
Interferencia a hemodialízissel
A hidroxokobalamin sötétvörös színe következtében a hemodializáló berendezések leállhatnak, mivel hibásan "vérszivárgást" érzékelnek. Erre gondolni kell, mielőtt hidroxokobalaminnal kezelt betegeknél hemodialízist kezdenek.
Együttes alkalmazás egyéb cianid antidotumokkal
Az egyéb cianid antidotumok és a Cyanokit együttes alkalmazásának biztonságosságát nem állapították meg (lásd 6.2 pont). Amennyiben más cianid antidotum és a Cyanokit együttes alkalmazására vonatkozó döntés született, a gyógyszereket tilos egyszerre, azonos intravénás kanülön keresztül beadni (lásd 6.2 pont).
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
Interakciós vizsgálatokat nem végeztek.
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Terhesség
Az állatokon végzett kísérletek napi expozíció után teratogén hatást mutattak a teljes organogenezis során (lásd 5.3 pont). Terhes nőkön történő alkalmazásra nincs megfelelő adat a hidroxokobalamin tekintetében és emberben a potenciális veszély nem ismert. Szem előtt tartva azonban,
- hogy nem szabad kettőnél több hidroxokobalamin injekciót alkalmazni,
- a potenciálisan életveszélyes állapotot,
- és azt, hogy nem áll rendelkezésre kezelési alternatíva, a hidroxokobalamin adható terhes nőknek.
A Cyanokit-kezelés alatt fennálló, ismert terhesség esetén, vagy ha a terhesség a Cyanokit-kezelés után válik ismertté, az egészségügyi szakembereknek haladéktalanul jelentenie kell a terhesség alatti expozíciót a forgalomba hozatali engedély jogosultjának és/vagy az egészségügyi hatóságoknak, és a terhességet, valamint annak kimenetelét gondosan figyelemmel kell követnie.
Szoptatás
Mivel a hidroxokobalamin potenciálisan életveszélyes helyzetekben kerül alkalmazásra, ezért a szoptatás nem jelent ellenjavallatot. Szoptatott csecsemőkre vonatkozóan nem állnak rendelkezésre adatok, ezért a Cyanokit alkalmazása után a szoptatás felfüggesztése javasolt.
Termékenység
Fertilitási vizsgálatokat nem végeztek (lásd 5.3 pont).
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
Nem értelmezhető.
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A biztonságossági profil összefoglalása
A klinikai vizsgálatok során összesen 347 vizsgálati alany részesült hidroxokobalamin-expozícióban. A 347 vizsgálati alany közül 245 betegnél állt fenn a cianid-expozíció gyanúja a hidroxokobalamin alkalmazásának ideje alatt. A többi 102 vizsgálati személy egészséges önkéntes volt, aki nem részesült cianid-expozícióban a hidroxokobalamin alkalmazásakor.
A mellékhatások felsorolása
A Cyanokit alkalmazásával kapcsolatban az alábbi mellékhatásokról számoltak be. Ezek becsült gyakorisága azonban a rendelkezésre álló adatok korlátozott száma miatt nem adható meg.
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek
A lymphocyták százalékos arányának csökkenése.
Immunrendszeri betegségek és tünetek
Allergiás reakciók, beleértve az angioneurotikus ödémát, bőrkiütést, urticariát és pruritust.
Pszichiátriai kórképek
Nyugtalanság.
Idegrendszeri betegségek és tünetek
Memóriazavar, szédülés.
Szembetegségek és szemészeti tünetek
Duzzanat, irritáció, vörösség.
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek
Ventricularis extrasystolék. Pulzusszám-emelkedést figyeltek meg cianiddal mérgezett betegeknél.
Érbetegségek és tünetek
Átmeneti, rendszerint néhány óra elteltével megszűnő vérnyomás-emelkedés, hőhullám. A cianiddal mérgezett betegeknél vérnyomás-csökkenést figyeltek meg.
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek
Pleurális folyadékgyülem, dyspnoe, torokszorítás, torokszárazság, mellkasi diszkomfort.
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek
Hasi diszkomfort, dyspepsia, diarrhoea, hányás, hányinger, dysphagia.
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei
A bőr és a nyálkahártyák reverzibilis vörös elszíneződése: a legtöbb beteg a Cyanokit beadása után legfeljebb 15 napig fogja tapasztalni.
Főként az arcot és a nyakat érintő pustulás bőrkiütés, amely több hétig eltarthat.
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek
• Akut veseelégtelenség akut tubularis necrosissal, vesekárosodással, a vizeletben jelenlévő kalcium-oxalát kristályokkal (lásd 4.4 pont).
• Chromaturia: minden betegnél tapasztalható a vizelet sötétvörös elszíneződése, ami a beadást követő első három napban meglehetősen kifejezett. A vizelet elszíneződése a Cyanokit beadását követően legfeljebb 35 napig tarthat (lásd 4.4 pont).
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók
Fejfájás, az infúzió beadásának helyén fellépő reakciók, perifériás ödéma.
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei
A Cyanokit a plazma vörös elszíneződését okozhatja, ami látszólagos emelkedést vagy csökkenést okozhat bizonyos laborparaméterek szintjében (lásd 4.4 pont).
Gyermekek
A hidroxokobalaminnal kezelt gyermekekkel (0-18 éves kor) kapcsolatos korlátozott mennyiségű adatok a hidroxokobalamin biztonságossági profilját illetően nem mutattak különbséget felnőttek és gyermekek között.
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
Akár 15 g-os dózis alkalmazása esetén sem számoltak be specifikus dózisfüggő mellékhatásokról. Túladagolás esetén tüneti kezelést kell alkalmazni. A haemodialysis ilyen körülmények között hatékony lehet, de csak jelentős hidroxokobalamin-intoxikáció esetén javasolt. Ugyanakkor sötétvörös színe miatt a hidroxokobalamin megzavarhatja a hemodializáló berendezések működését (lásd 4.4 pont).
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: Antidotumok, ATC-kód: V03AB33
Hatásmechanizmus
A hidroxokobalamin hatása cianidmérgezésben a vegyület cianid-ionokhoz való erős kötődésén alapul. Minden egyes hidroxokobalamin molekula egy cianid-iont képes megkötni a trivalens kobalt-ionhoz kapcsolódó hidroxo-ligand szubsztitúciójával, amelynek eredményeként cianokobalamin képződik. A cianokobalamin stabil, nem mérgező vegyület, ami a vizelettel ürül ki.
Hatásosság
Kontrollos hatásossági vizsgálatokat etikai megfontolásokból embereken nem végeztek.
? Állatkísérletekből származó farmakológiai adatok
A hidroxokobalamin hatásosságát cianiddal mérgezett felnőtt kutyákkal végzett kontrollos vizsgálatban mérték fel. A kutyákban kálium-cianid letális dózisának intravénás beadásával cianidmérgezést idéztek elő. Ezt követően a kutyák 9 mg/ml-es nátrium-klorid oldatot, illetve
75 mg/kg vagy 150 mg/kg hidroxokobalamint kaptak intravénásan, 7,5 percen keresztül. A 75 mg/kg-os és a 150 mg/kg-os dózis rendre körülbelül 5 g, illetve 10 g hidroxokobalamin dózisnak felel meg embernél, nemcsak a testtömeg alapján, de a hidroxokobalamin Cmax-értéke alapján is [összes kobalamin-(III), lásd 5.2 pont].
A 4. órában és a 14. napon megfigyelhető túlélés szignifikánsan magasabb volt a 75 mg/kg és a 150 mg/kg hidroxokobalaminnal kezelt csoportban, mint azoknál a kutyáknál, akik csak 9 mg/ml-es nátrium-klorid oldatot kaptak.
Cianiddal mérgezett kutyák túlélése
Paraméter
Kezelés
Nátrium-klorid
9 mg/ml
(N=17)
Hidroxokobalamin
75 mg/kg
(N=19)
150 mg/kg
(N=18)
Túlélés a 4. órában, N (%)
7 (41)
18 (95)*
18 (100)*
Túlélés a 14. napon, N (%)
3 (18)
15 (79)*
18 (100)*
* p< 0,025
A hisztopatológiai vizsgálat agyi elváltozásokat mutatott ki, ami a cianid által előidézett hypoxiával hozható összefüggésbe. Az agyi elváltozások előfordulásának gyakorisága lényegesen kisebb volt a 150 mg/kg hidroxokobalaminnal kezelt kutyáknál, mint azoknál, amelyek 75 mg/kg hidroxokobalamint vagy 9 mg/ml-es nátrium-klorid oldatot kaptak.
A hemodinamika, majd azt követően a vérgázok, a pH és a laktátszint cianidmérgezés utáni gyors és teljes normalizálódása valószínűleg hozzájárult a hidroxokobalaminnal kezelt állatoknál a kezelés jobb kimeneteléhez. A hidroxokobalamin a vér teljes cianidkoncentrációját kb. 120 nmol/ml-ről
30-40 nmol/ml-re csökkentette az infúzió végére, szemben a csak 9 mg/ml-es nátrium-kloriddal kezelt kutyákkal, amelyeknél a koncentráció csak 70 nmol/ml-re csökkent.
? Cianiddal mérgezett betegek
Összesen 245, gyanítható vagy ismert cianidmérgezésben szenvedő beteget vontak be a hidroxokobalamin antidotumként történő alkalmazásának hatásosságát értékelő klinikai vizsgálatokba. Aközött a 213 beteg között, akiknél a mérgezés kimenetele ismert volt, a túlélési arány 58% volt. A
89 elhalálozott beteg közül 63 betegnél kezdetben a szívműködés leállását állapítottak meg, ami arra utal, hogy e betegek közül sokan szinte biztosan visszafordíthatatlan agykárosodást szenvedtek a hidroxokobalamin alkalmazása előtt. Aközül a 144 beteg közül, akiknek nem volt kezdeti szívleállása, és a mérgezés kimenetele ismert volt, 118 fő (82%) élte túl a mérgezést. Továbbá 34 beteg közül, akiknél a cianidkoncentráció ismert volt, és meghaladta a letális dózis küszöbértékét (? 100 µmol/l), 21 (62%) élte túl a mérgezést a hidroxokobalamin-kezelést követően.
21-ből 17 olyan betegnél (81%), akinél a cianid-expozíciót követően alacsony vérnyomás (szisztolés vérnyomás > 0 és ? 90 Hgmm) alakult ki, a hidroxokobalamin alkalmazása általában együtt járt a vérnyomás normalizálódásával (szisztolés vérnyomás > 90 Hgmm). Ahol idővel lehetségessé vált a neurológiai felmérés (a hidroxokobalamin alkalmazását megelőzően neurológiai tüneteket mutató 171 beteg közül 96 esetében), 51 (53%) hidroxokobalaminnal kezelt beteg mutatott javulást vagy teljes gyógyulást.
? Idősek
A klinikai vizsgálatok során körülbelül 50, ismert vagy gyanítható cianidmérgezésben szenvedő, 65 éves vagy annál idősebb áldozat részesült hidroxokobalamin-kezelésben. A hidroxokobalamin hatásossága ezeknél a betegeknél általában hasonló volt a fiatalabb betegeknél tapasztalhatóhoz.
? Gyermekek
Hatásossági dokumentáció 54 gyermek esetén áll rendelkezésre. A gyermekek átlagéletkora körülbelül 6 év és a hidroxokobalamin átlagos dózisa körülbelül 120 mg/testtömeg kg volt. A 41%-os túlélési arány jelentős mértékben a klinikai helyzettől függött. Aközül a 20 gyermek közül, akiknek nem volt kezdeti szívleállása, 18 (90%) élte túl a mérgezést, közülük 4 szövődményekkel. A hidroxokobalamin hatásossága gyermekeknél általában hasonló volt a felnőtteknél tapasztalhatóhoz.
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
Intravénás alkalmazását követően a Cyanokit jelentős része plazmaproteinekhez és alacsony molekulasúlyú fiziológiás vegyületekhez kötődik, a hidroxo-ligand szubsztitúciójával különböző kobalamin-(III) komplexeket képezve. A képződő alacsony molekulasúlyú kobalamin-(III) vegyületeket, beleértve a hidroxokobalamint is, szabad kobalamin-(III)-nak, míg a szabad és a proteinhez kötött kobalamin vegyületeket együttesen össz-kobalamin-(III)-nak nevezik. Az összes származékkal való együttes expozíció kifejezésére a kobalamin-(III) vegyületek farmakokinetikai tulajdonságait vizsgálták a csak µg eq/ml koncentráció-egységben kifejezhető hidroxokobalamin helyett (azaz csak a kobalamin-(III) molekulát a specifikus ligand nélkül).
A dózissal arányos farmakokinetikát figyeltek meg 2,5-10 g egyszeri adag Cyanokit egészséges önkénteseknél történő intravénás alkalmazását követően. Az ajánlott, 5 g-os Cyanokit kezdőadag alkalmazását követően a Cmax-érték 113 µg eq/ml volt az átlagos szabad kobalamin-(III), illetve 579 µg eq/ml az össz-kobalamin-(III) esetében. Hasonlóképpen, 10 g Cyanokit dózis alkalmazását követően a Cmax-érték 197 µg eq/ml volt az átlagos szabad kobalamin-(III), illetve 995 µg eq/ml az össz-kobalamin-(III) esetében. A szabad és az össz-kobalamin-(III) átlagos felezési ideje túlnyomórészt kb. 26-31 óra volt az 5 és 10 g-os dózisszinten.
A 72 órán át gyűjtött vizeletbe kiválasztódott kobalamin-(III) teljes mennyiségének átlagértéke az 5 g-os dózisnak körülbelül 60%-a, míg a 10 g-os Cyanokit dózisnak körülbelül 50%-a volt. Összességében a vizelettel kiválasztódott teljes mennyiség számított értéke az alkalmazott dózisnak legalább 60-70%-a volt. A vegyület legnagyobb része az első 24 órában választódott ki a vizelettel, de a vizelet vörös elszíneződése az intravénás infúziót követően akár 35 napig is megfigyelhető volt.
A vizsgálati személyek nem mutattak jelentős nemi különbséget 5 g vagy 10 g Cyanokit alkalmazását követően a plazmában és a vizeletben mérhető, testtömegre normalizált szabad és össz-kobalamin-(III) farmakokinetikai paraméterei tekintetében.
A cianiddal mérgezett betegekben a hidroxokobalamin várhatóan cianokobalamin képződése közben cianidhoz kötődik, ami a vizelettel választódik ki. Ebben a populációban az össz-kobalamin-(III) farmakokinetikáját befolyásolhatja a szervezet cianidterhelése, mivel egészséges önkénteseknél arról számoltak be, hogy a cianokobalamin 2-3-szor alacsonyabb felezési időt mutat, mint az össz-kobalamin-(III).
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
Érzéstelenített nyulakban a hidroxokobalamin nitrogén-oxid gyökfogó tulajdonsága révén hemodinamikai hatásokat fejtett ki (emelkedett átlagos artériás vérnyomás és teljes perifériás ellenállás, csökkent perctérfogat).
A hagyományos, egyszeri és ismételt dózistoxicitási és genotoxicitási vizsgálatok alapján a készítmény emberen való alkalmazásakor különös veszély nem várható. A máj és a vese bizonyult a legjelentősebb célszervnek. A hatásokat azonban csak olyan expozíciós szinteknél észlelték, amelyek vélhetően meghaladják a maximális humán expozíciót, ami a klinikai alkalmazás során ennek korlátozott jelentőségére utal. Kutyákban főként májfibrózist figyeltek meg 300 mg/kg hidroxokobalamin 4 héten át történő alkalmazását követően. Valószínűtlen azonban, hogy ennek az megfigyelésnek emberi szempontból jelentősége lenne, mivel a hidroxokobalaminnal végzett rövidtávú vizsgálatok során nem számoltak be erről.
Patkányokban és nyulakban az organogenezis alatt naponta adott 150 mg/kg-os vagy ennél magasabb dózisszintnél fejlődési toxicitást, beleértve a teratogenitást, figyeltek meg. A 150 mg/kg-os dózis megközelítőleg a maximálisan ajánlott humán dózisnak felel meg.
Nem állnak rendelkezésre adatok a férfiak és nők fertilitására, valamint a peri- és postnatalis fejlődésre vonatkozóan. A hidroxokobalamin esetleges karcinogén hatását nem vizsgálták.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
Sósav (a pH beállításához).
6.2 Inkompatibilitások
Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető.
Fizikai inkompatibilitást (részecskeképződést) figyeltek meg az elkészített hidroxokobalamin-oldat és a következő gyógyszerek összekeverése esetén: diazepám, dobutamin, dopamin, fentanil, nitroglicerin, pentobarbitál, nátrium-fenitoin, propofol és tiopentál.
Kémiai inkompatibilitást figyeltek meg az elkészített hidroxokobalamin-oldat és a következő gyógyszerek összekeverése esetén: epinefrin, lidokain-hidroklorid, adenozin, atropin, midazolám, ketamin, szukcinilkolin-klorid, amiodaron-hidroklorid, nátrium-bikarbonát, nátrium-tioszulfát, nátrium-nitrit, valamint aszkorbinsav esetében is beszámoltak róla.
Ezért ezek és más gyógyszerek nem alkalmazhatók a hidroxokobalaminnal együtt, azonos intravénás kanülön keresztül.
Hidroxokobalamin és vérkészítmények (teljes vér, vörösvértest-koncentrátum,
thrombocyta-koncentrátum és friss fagyasztott plazma) azonos intravénás kanülön keresztül történő együttes alkalmazása nem javasolt.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
3 év.
Ambuláns alkalmazás esetén a Cyanokit rövid ideig kitehető a szokásos szállítással járó hőmérsékletváltozásoknak (15 napig 5°C és 40°C közötti hőmérsékleten), sivatagban történő szállításnak (4 napig 5°C és 60°C közötti hőmérsékleten) és fagyasztási/felolvasztási ciklusoknak (15 napig -20°C és 40°C közötti hőmérsékleten). Amennyiben ezeket az átmeneti tárolási feltételeket megszegik, a készítményt ki kell dobni.
A 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-kloriddal elkészített oldat fizikai és kémiai stabilitásának igazolt időtartama - 2°C - 40°C között tárolva - 6 óra.
Mikrobiológiai szempontból a gyógyszert azonnal fel kell használni. Amennyiben nem használják fel azonnal, akkor az alkalmazás előtti tárolás idejéért és annak körülményeiért a felhasználót terheli a felelősség, és 2°C - 8oC között normális esetben az nem lehet több, mint 6 óra.
6.4 Különleges tárolási előírások
Legfeljebb 25°C-on tárolandó.
A gyógyszer feloldás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
I-es típusú színtelen üvegből készült, 250 ml-es injekciós üveg, brómbutil gumidugóval, alumínium kupakkal és műanyag fedéllel.
Minden egyes kiszerelés egy kartondobozba csomagolt injekciós üveget, egy steril áttöltő eszközt, egy steril intravénás infúziós szereléket, valamint egy steril rövid branült tartalmaz, gyermekek esetén történő alkalmazáshoz.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk
A megsemmisítésre vonatkozóan nincsenek különleges előírások. A gyógyszerek megsemmisítésére vonatkozó általános szabályokat kell alkalmazni.
Minden egyes injekciós üveg tartalmát 200 ml oldószerrel kell feloldani, a mellékelt steril áttöltő eszköz használatával. Az ajánlott oldószer 9 mg/ml (0,9%-os) koncentrációjú nátrium-klorid oldatos injekció. Ringer-laktát oldat vagy 50 mg/ml-es (5%-os) glükóz oldatos injekció is alkalmazható, de csak abban az esetben, ha 9 mg/ml (0,9%-os) koncentrációjú nátrium-klorid oldatos injekció nem áll rendelkezésre.
Az oldat összekeveréséhez a Cyanokit injekciós üveget legalább 1 percig kell ide-oda mozgatni vagy forgatni. Felrázni nem szabad, mert az injekciós üveg rázása habképződést okozhat, ami megnehezíti a feloldódás ellenőrzését. Mivel az elkészített oldat sötétvörös színű, megtörténhet, hogy néhány oldhatatlan részecske nem látható. Ezután a készletben lévő intravénás infúziós szereléket kell használni, ami a megfelelő szűrőt tartalmazza, és ezt kell feltölteni az elkészített oldattal.
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
SERB S.A.
Avenue Louise 480
1050 Brussels
Belgium
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)
EU/1/07/420/002
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2007. november 23.
A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2012. július 20.
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
ÉÉÉÉ. hónap
A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu/) található.
