Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Kemény kapszula. A kemény kapszulák alsó és felső része átlátszatlan fehér színű, és fekete színű jelöléssel vannak ellátva. A felső részre „Temodal” felirat, az alsó részre „250 mg”, a Schering-Plough logó és két sáv van nyomtatva. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóMerck Sharp & Dohme BV Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 250 mg temozolomid kemény kapszulánként. Segédanyag: 154,3 mg vízmentes laktóz kemény kapszulánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Kapszula tartalom: vízmentes laktóz, kolloid szilícium-dioxid, karboximetil-keményítő-nátrium A típus, borkősav, sztearinsav. Kapszulahéj: zselatin, titán-dioxid (E 171), nátrium-lauril-szulfát Jelölés: sellakk, propilénglikol, tisztított víz, ammónium-hidroxid, kálium-hidroxid, fekete vas-oxid (E 172). Javallat4.1 Terápiás javallatok A Temodal kemény kapszula javallt: - újonnan diagnosztizált glioblastoma multiformében szenvedő felnőtt betegek kezelésére besugarazással (radioterápia – RT) egyidejűleg, és azt követően, monoterápiában történő kezelésére - olyan malignus gliomában, például glioblastoma multiformében vagy anaplasticus astrocytomában szenvedő 3 éves vagy annál idősebb gyermekek, valamint felnőttek kezelésére, akiknél a standard kezelést követően kiújulás vagy progresszió jelentkezik. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás A Temodal kemény kapszulát csak az agydaganatok kezelésében jártas onkológus szakorvos rendelheti. Hányáscsillapító kezelés alkalmazható . Adagolás Glioblastoma multiforméval újonnan diagnosztizált felnőtt betegek A Temodal kemény kapszulát fokális sugárkezeléssel kombinálva kell alkalmazni (kombinációs fázis), melyet legfeljebb 6 temozolomid (TMZ) monoterápiás kezelési ciklus követ (monoterápiás fázis). Kombinációs fázis A TMZ szájon át alkalmazandó, napi 75 mg/m2 dózisban, 42 napon át, fokális sugárkezeléssel kombinálva (60 Gy alkalmazása 30 részletben). A dózis csökkentése nem javasolt, azonban a következő TMZ-kezelés későbbre halasztásáról, illetve a terápia leállításáról hetenként, a hematológiai és nem hematológiai toxicitási kritériumok alapján kell dönteni. A TMZ adagolása a 42 napos kombinációs fázis teljes időtartama alatt folytatható (legfeljebb 49 napig), amennyiben a következő feltételek mindegyike teljesül: - abszolút neutrofilszám (absolute neutrophil count ANC) . 1,5 × 109/l - thrombocytaszám . 100 × 109/l - Általános Toxicitási Kritériumok (common toxicity criteria CTC) nem hematológiai toxicitás . 1- es súlyossági fok (kivéve alopecia, hányinger és hányás). A kezelés alatt heti rendszerességgel teljes vérkép ellenőrzés szükséges. A kombinációs fázis során a TMZ kezelést átmenetileg meg kell szakítani, illetve véglegesen le kell állítani amennyiben az 1. táblázatban foglalt hematológiai és nem hematológiai toxicitási kritériumok teljesülnek. 1. táblázat A TMZ adagolásának megszakítása, illetve leállítása sugárkezelés és TMZ kombinációs kezelés esetén Toxicitás TMZ megszakítása TMZ leállítás abszolút neutrofilszám . 0,5 és < 1,5 x 109/l < 0,5 x 109/l thrombocytaszám . 10 és < 100 × 109/l < 10 × 109/l CTC nem hematológiai toxicitás (kivéve alopecia, hányinger és hányás) CTC 2-es súlyossági fok CTC 3-as vagy 4-es súlyossági fok a: a TMZ-vel történő kombinációs kezelés folytatható, amennyiben a következő feltételek mindegyike teljesül: abszolút neutrofilszám: . 1,5 x 109/l, thrombocytaszám . 100 × 109/l; CTC nem hematológiai toxicitás . 1-es súlyossági fok (kivéve alopecia, hányinger és hányás). Monoterápiás fázis Négy héttel a TMZ + RT kombinációs fázis befejezése után a TMZ-t legfeljebb 6 monoterápiás kezelési ciklusban kell adagolni. Az első ciklus adagja (monoterápia) 150 mg/m2 naponta egyszer, 5 napon keresztül, melyet 23 nap terápiamentes időszak követ. A második ciklust 200 mg/m2-es emelt dózissal kell végezni, amennyiben az 1. ciklus alatt a CTC nem hematológiai toxicitás . 2-es súlyossági fokú (kivéve alopecia, hányinger és hányás), az abszolút neutrofilszám (ANC) . 1,5 × 109/l és a thrombocytaszám . 100 × 109/l volt. Amennyiben a 2. ciklusban dózisemelés nem történt, a további ciklusok során már nem szabad emelni az adagot. Ha azonban sor került dózisemelésre, a további ciklusok során az első 5 nap adagja napi 200 mg/m2 marad, kivéve, ha toxikus hatás jelentkezik. A monoterápiás fázis alatti dóziscsökkentést, illetve a terápia leállítását a 2. és 3. táblázatban foglaltak alapján kell végrehajtani. A kezelés során a 22. napon teljes vérkép ellenőrzés szükséges (az első TMZ dózis beadása utáni 21. napon). Az adagot a 3. táblázatban foglaltak alapján kell csökkenteni, avagy a kezelést leállítani. 2. táblázat A TMZ dózisszintek a monoterápiás kezelés során Dózisszint TMZ adag (mg/m2/nap) Megjegyzés - 1 100 Korábbi toxicitás miatti csökkentés 0 150 Az 1. ciklus dózisa 1 200 Toxicitás jelentkezésnek hiányában a 2-6. ciklus dózisa 3. táblázat A TMZ adagjának csökkentése, illetve a kezelés leállítása monoterápiás kezelés során Toxicitás Csökkentse a TMZ adagját 1 dózisszinttela Állítsa le a TMZ kezelést abszolút neutrofilszám < 1,0 × 109/l lásd lábjegyzet „b” thrombocytaszám < 50 × 109/l lásd lábjegyzet „b” CTC nem hematológiai toxicitás (kivéve alopecia, hányinger és hányás) CTC 3-as súlyossági fok CTC 4-esb súlyossági fok a: a TMZ dózisszintek felsorolása a 2. táblázatban található b: a TMZ kezelést le kell állítani amennyiben: • a –1-es dózisszint (100 mg/m2) is elfogadhatatlan mértékű toxicitást eredményez • a dóziscsökkentést követően ismét jelentkezik ugyanaz a 3-as súlyossági fokú nem hematológiai toxicitás (kivéve alopecia, hányinger és hányás). Recidiváló, illetve progrediáló malignus gliomában szenvedő felnőtt és 3 éves vagy annál idősebb gyermekgyógyászati betegek: A kezelési ciklus 28 napos. A korábban kemoterápiával nem kezelt betegeknek szájon át 200 mg/m2- es TMZ adagot kell adni naponta egyszer, az első 5 napon át, amit 23 napos kezelési szünet követ (összesen 28 nap). A korábban kemoterápiával kezelt betegeknél a kezdő adag 150 mg/m2 naponta egyszer, amit a második ciklusban napi egyszeri 200 mg/m2-re kell emelni, s ezt 5 napon keresztül kell adni, amennyiben nem jelentkezik hematológiai toxicitás (lásd a 4.4 pontban). Speciális populáció Gyermekgyógyászati betegek A 3 éves vagy annál idősebb betegek esetében a TMZ csak recidiváló, illetve progrediáló malignus gliomában alkalmazható. Három év alatti gyermekeknél a TMZ alkalmazásával kapcsolatosan nincs klinikai tapasztalat. Idősebb gyermekek esetében nagyon kevés tapasztalat áll rendelkezésre Károsodott máj- vagy veseműködésű betegek A TMZ farmakokinetikája normál, illetve enyhén vagy mérsékelten károsodott májműködésű betegeknél hasonló. A TMZ súlyos májelégtelenségben (Child-C stádium) vagy veseelégtelenségben való alkalmazásával kapcsolatban nem áll rendelkezésre adat. A TMZ farmakokinetikai tulajdonságai alapján azonban nem valószínű, hogy súlyos máj- vagy bármilyen fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél az adag csökkentésére lenne szükség. Azonban óvatosság szükséges, ha a TMZ-t ilyen esetekben alkalmazzák. Idős betegek A 19-78 éves betegek körében végzett populáció-farmakokinetikai vizsgálatok alapján a TMZ clearance-ét az életkor nem befolyásolja. Az idős betegek azonban (> 70 év) neutropenia és thrombocytopenia tekintetében fokozottan veszélyeztetettnek tűnnek (lásd 4.4 pontban). Az alkalmazás módja A Temodal kemény kapszulát éhgyomorra kell bevenni. A kapszulát egészben, egy pohár vízzel kell lenyelni, nem szabad felnyitni vagy szétrágni. Ha az adag bevételét követően a beteg hány, ugyanazon a napon második adag nem adható. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Dakarbazinnal (DTIC) szembeni túlérzékenység. Súlyos myeloszuppresszió Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Pneumocysitis carinii pneumonia Egy 42 napra meghosszabbított sémát alkalmazó tájékozódó jellegű vizsgálat során kimutatták, hogy a TMZ-t és RT-t egyidejűleg kapó betegek különösen veszélyeztetettekké váltak Pneumocysitis carinii pneumonia (PCP) kialakulására. Ezért a PCP elleni profilaxis alkalmazása szükséges minden olyan TMZ és RT kombinációjában részesülő betegnél, aki a 42 napos sémát kapja (maximum 49 nap), függetlenül a lymphocytaszám alakulásától. Amennyiben lymphocytopenia alakul ki, a profilaxist folytatni kell mindaddig, amíg a lymphocytopenia mértéke vissza nem tér . 1-re. A PCP előfordulása gyakoribb lehet, ha a TMZ-t hosszabb ideig tartó adagolási séma szerint alkalmazzák. Minden TMZ-kezelésben részesülő beteget azonban, különösen a szteroiddal kezelteket, PCP kialakulása szempontjából gondos megfigyelés alatt kell tartani, adagolási sémától függetlenül. Malignus folyamatok Nagyon ritkán myelodysplasiás szindrómát és másodlagos rosszindulatú folyamatokat, köztük myeloid leukaemiát is jelentettek (lásd 4.8 pont). Hányáscsillapító kezelés: TMZ alkalmazása kapcsán nagyon gyakran jelentkezik hányinger és hányás. A TMZ adása előtt vagy után hányáscsillapító kezelés alkalmazható. Újonnan diagnosztizált glioblastoma multiforméban szenvedő felnőtt betegek Antiemetikus profilaxis ajánlott a TMZ kombinációs kezelés kezdő adagja előtt, és kifejezetten ajánlott a monoterápiás fázis alatt. Recidiváló vagy progrediáló malignus gliomában szenvedő betegek Azoknál a betegeknél, akiknél a korábbi ciklusok során súlyos (3. vagy 4. fokú) hányás jelentkezett, hányáscsillapító kezelésre lehet szükség. Laboratóriumi paraméterek A kezelés megkezdése előtt a következő laboratóriumi értékeknek kell teljesülniük: ANC . 1,5 × 109/l és a thrombocytaszám . 100 × 109/l. A kezelés 22. napján (az első dózis beadása utáni 21. napon), avagy e naptól számított 48 órán belül, teljes vérkép vizsgálatot kell végezni, s ezt mindaddig hetente meg kell ismételni, ameddig az ANC > 1,5 × 109/l, a thrombocytaszám pedig > 100 × 109/l. Amennyiben az ANC az 1,0 × 109/l-es érték alá, vagy a thrombocytaszám az 50 × 109/l-es érték alá csökken a ciklusok bármelyike során, a következő ciklus alatt az adagot 1 dózisszinttel csökkenteni kell (lásd 4.2 pontban). A dózisszintek a következők: 100 mg/m2, 150 mg/m2 és 200 mg/m2. Az ajánlott legalacsonyabb dózis: 100 mg/m2. Gyermekgyógyászati alkalmazás A TMZ 3 év alatti gyermekeknél történő alkalmazásával nincs klinikai tapasztalat. Idősebb gyermekeknél és serdülőknél is csak nagyon korlátozott mértékű tapasztalat áll rendelkezésre (lásd 4.2 és 5.1 pontban). Idős betegek (70 év felett) Idős betegeknél a neutropenia és a thrombocytopenia kockázata nagyobb a fiatalabb betegekhez képest. Ezért különös óvatosság szükséges, ha a TMZ-t idős betegeknek adják. Férfi betegek A TMZ-vel kezelt férfiaknak javasolni kell, hogy az utolsó adag megkapása után legfeljebb 6 hónapig kerüljék a gyermeknemzést, és hogy a kezelés előtt kérjenek tanácsot a spermájuk fagyasztott tárolására vonatkozóan (lásd 4.6 pont). Laktóz Ez a gyógyszer laktózt tartalmaz. Ezért a ritka, örökletes galaktóz-intoleranciában, lapp laktázhiányban vagy glükóz-galaktóz felszívódási zavarban szenvedő betegek nem szedhetik. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre A készítménynek a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. A TMZ-vel kezelt betegek gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességei a fáradtság és aluszékonyság következtében csökkenhetnek. 4.9 Túladagolás Klinikailag az 500, 750, 1000 és 1250 mg/m2-es (az 5 napos ciklusra számított teljes adag) adagokat értékelték betegekben. A dózislimitáló toxicitás hematológiai eredetű volt, és bármely dózis esetében előfordult, de a magasabb dózisok esetén várhatóan súlyosabb. Egy beteg túladagolás során 10000 mg-ot (teljes adag egy 5 napig tartó ciklusban) vett be, mellékhatásként pancytopeniát, pyrexiát, több szervrendszert érintő működési elégtelenséget és halált jelentettek. Vannak beszámolók olyan betegekről, akik az előírt adagot több mint 5 napon keresztül (legfeljebb 64 napig) szedték, melynek során a nemkívánatos események között csontvelő-szuppressziót jelentettek fertőzéssel vagy a nélkül, mely esetenként súlyos és elhúzódó, netán fatális kimenetelű volt. Túladagolás esetén hematológiai ellenőrzés szükséges. Szükség esetén szupportív kezelést kell alkalmazni. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek. Egy különálló fázis-I vizsgálatban a TMZ ranitidinnel történő együttadása nem változtatta meg a temozolomid felszívódásának mértékét, illetve az aktív metabolit, a monometil-triazénoimidazolkarboxamid (MTIC) expozíciót. Amennyiben a TMZ-t étellel együtt vették be, a Cmax 33%-kal, míg a görbe alatti terület (AUC) 9%- kal csökkent. Mivel nem lehet kizárni, hogy a Cmax változása klinikailag jelentős, a Temodalt étkezéstől függetlenül kell bevenni. A fázis-II vizsgálatokban megfigyelt populáció-farmakokinetikai elemzések alapján a dexamethasonnal, prochlorperazinnal, phenytoinnal, carbamazepinnel, ondasetronnal, H2-receptor antagonistákkal vagy phenobarbitallal történő együttadás nem változtatta meg a TMZ clearance-ét. Valproátsavval történő együttadás esetén a TMZ clearance-e kissé, de statisztikailag szignifikáns mértékben csökkent. Nem végeztek vizsgálatokat annak meghatározására, hogy a TMZ hogyan hat más gyógyszerek metabolizmusára vagy eliminációjára. Mivel azonban a TMZ anyagcseréje nem a májon át történik, és a fehérjekötődése alacsony, nem valószínű, hogy befolyásolná más gyógyszerek farmakokinetikáját (lásd 5.2 pont). A TMZ más myeloszuppresszív szerrel történő kombinálása növeli a myeloszuppresszió valószínűségét. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások Klinikai vizsgálatok során szerzett tapasztalatok A TMZ alkalmazása során, akár RT-vel kombinálva - újonnan diagnosztizált glioblastoma multiforme esetén -, akár RT után monoterápiában – újonnan diagnosztizált glioblastoma multiforme esetén -, avagy monoterápiaként - recidiváló vagy progrediáló glioma esetén - a betegeknél hasonlóak voltak a jelentett, nagyon gyakori mellékhatások: hányinger, hányás, székrekedés, anorexia, fejfájás és kimerültség. Konvulziót nagyon gyakran jelentettek monoterápiában részesülő újonnan diagnosztizált glioblastoma multiforméban szenvedő betegek esetén, valamint kiütést nagyon gyakran jelentettek újonnan diagnosztizált glioblastoma multiforméban szenvedő betegek esetén, akik RT-vel egyidejűleg vagy monoterápiában kaptak TMZ-kezelést, és gyakran recidiváló gliomában szenvedő betegeknél. A mindkét táblázatban szereplő (4. és 5. táblázat) hematológiai mellékhatások legtöbbjét, amint az várható volt, gyakran, illetve nagyon gyakran jelentették, a 3. vagy 4. fokú laboratóriumi eltérések gyakorisága pedig e táblázatok után található. A táblázatokban a nemkívánatos hatások szervrendszerek és gyakoriság szerint vannak osztályozva. A gyakorisági csoportok egyezményes definíciói a következők: Nagyon gyakori (. 1/10), Gyakori (. 1/100 - < 1/10), Nem gyakori (. 1/1000 - < 1/100). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. Újonnan diagnosztizált glioblastoma multiforme A 4. táblázat az újonnan diagnosztizált glioblastoma multiforme kezelésének kombinációs, illetve monoterápiás fázisa alatt kialakult kezelést igénylő nemkívánatos események felsorolását tartalmazza. 4. táblázat Az újonnan diagnosztizált glioblastoma multiforme kezelésének kombinációs, illetve monoterápiás fázisa alatt kialakult, kezelést igénylő nemkívánatos események Szervrendszer kombinált TMZ + egyidejű RT n=288* TMZ monoterápia n=224 Fertőző betegségek és parazitafertőzések Gyakori: Fertőzés, herpes simplex, sebfertőzés, pharyngitis, szájüregi candidiasis Fertőzés, szájüregi candidiasis Nem gyakori: Herpes simplex, Herpes zoster, influenzaszerű tünetek Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Gyakori: Neutropenia, thrombocytopenia, lymphocytopenia, leukopenia Lázas neutropenia, thrombocytopenia, anaemia, leukopenia Nem gyakori: Lázas neutropenia, anaemia Lymphocytopenia, petechiák Endokrin betegségek és tünetek Nem gyakori: Cushingoid tünet Cushingoid tünet Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Nagyon gyakori: Anorexia Anorexia Gyakori: Hyperglykaemia, fogyás Fogyás Nem gyakori: Hypokalaemia, alkalikus foszfatázszint emelkedés, hízás Hyperglykaemia, hízás Pszichiátriai kórképek Gyakori: Szorongás, érzelmi labilitás, álmatlanság Izgatottság, depresszió, érzelmi labilitás, álmatlanság Nem gyakori: Nyugtalanság, apátia, viselkedési zavarok, depresszió, hallucináció Hallucináció, amnézia Idegrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori: Fejfájás Convulsio, fejfájás Gyakori: Convulsio, tudatszint-csökkenés, aluszékonyság, afázia, egyensúlyzavar, szédülés, zavartság, memóriazavar, koncentrációzavar, neuropathia, paraesthesia, beszédzavar, tremor Hemiparesis, afázia, egyensúlyzavar, aluszékonyság, zavartság, szédülés, memóriazavar, koncentrációzavar, diszfázia, neurológiai zavar (k.m.n.), neuropathia, perifériás neuropathia, paraesthesia, beszédzavar, tremor Nem gyakori: Status epilepticus, extrapiramidális zavar, hemiparesis, ataxia, kognitív zavar, diszfázia, járászavar, hyperaesthesia, hypaesthesia, neurológiai zavar (k.m.n.), perifériás neuropathia Hemiplegia, ataxia, koordinációzavar, járászavar, hyperaesthesia, érzészavar Szembetegségek és szemészeti tünetek Gyakori: Homályos látás Látótérkiesés, homályos látás, diplopia Nem gyakori: Hemianopia, csökkent látásélesség, látászavar, látótérkiesés, szemfájdalom Csökkent látásélesség, szemfájdalom, szemszárazság A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei Gyakori: Halláskárosodás Halláskárosodás, tinnitus Nem gyakori: Otitis media, tinnitus, hyperacusis, fülfájás Süketség, szédülés, fülfájás Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Nem gyakori: Palpitatio Érbetegségek és tünetek Gyakori: Haemorrhagia, ödéma, lábszárödéma Haemorrhagia, mélyvénás trombózis, lábszárödéma Nem gyakori: Agyvérzés, hypertonia Tüdőembólia, ödéma, perifériás ödéma Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Gyakori: Dyspnoe, köhögés Dyspnoe, köhögés Nem gyakori: Pneumonia, felsőlégúti fertőzés, orrdugulás Pneumonia, sinusitis, felsőlégúti fertőzés, bronchitis Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori: Székrekedés, hányinger, hányás Székrekedés, hányinger, hányás Gyakori: Stomatitis, hasmenés, hasi fájdalom, dyspepsia, dysphagia Stomatitis, hasmenés, dyspepsia, dysphagia, szájszárazság Nem gyakori: Hasi feszülés, székletinkontinencia, emésztőrendszeri zavar (k.m.n.), gastroenteritis, aranyér A bőr és a bőralatti szövet betegségei és tünetei Nagyon gyakori: Kiütés, alopecia Kiütés, alopecia Gyakori: Dermatitis, bőrszárazság, bőrpír, viszketés Bőrszárazság, viszketés Nem gyakori: Bőrhámlás, fényérzékenységi reakció, pigmentáció-zavar Bőrpír, pigmentáció-zavar, fokozott izzadás A csont-izomrendszer és a kötőszövet betegségei és tünetei Gyakori: Izomgyengeség, arthralgia Izomgyengeség, arthralgia, csont- és izomrendszeri fájdalom, izomfájdalom Nem gyakori: Myopathia, hátfájás, csont- és izomrendszeri fájdalom, izomfájdalom Myopathia, hátfájás Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Gyakori: Gyakori vizelés, vizeletvisszatartási képtelenség Vizelet-visszatartási képtelenség Nem gyakori: Vizeletürítési zavar A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Nem gyakori: Impotencia Hüvelyi vérzés, menorrhagia, amenorrhoea, vaginitis, emlőfájdalom Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Nagyon gyakori: Kimerültség Kimerültség Gyakori: Allergiás reakció, láz, sugárkárosodás, arcödéma, fájdalom, ízérzészavar Allergiás reakció, láz, sugárkárosodás, fájdalom, ízérzészavar Nem gyakori: Asthenia, kipirulás, hőhullámok, állapotromlás, hidegrázás, nyelvelszíneződés, szaglászavar, szomjúságérzés Asthenia, arcödéma, fájdalom, állapotromlás, hidegrázás, fogbetegség, ízérzészavar Laboratóriumi vizsgálatok eredményei Gyakori: Emelkedett ALT Emelkedett ALT Nem gyakori: Emelkedett májfunkciós értékek, emelkedett gamma-GT, emelkedett AST * Az egyik beteg, aki a randomizálás során a csak RT csoportba került, TMZ + RT kezelést kapott. Laboreredmények Myelosupressio (neutropenia és thrombocytopenia), mely a legtöbb citotoxikus szer, így a TMZ esetében is, az adagolás ismert korlátozó tényezője, előfordult. A kombinációs és a monoterápiás kezelési fázis során tapasztalt laboratóriumi eltéréseket és nemkívánatos eseményeket együtt értékelve, 3-as és 4-es súlyossági fokú neutrofilsejtszám-eltéréseket, beleértve a neutropeniás eseteket is, a betegek 8%-ánál figyeltek meg. 3-as és 4-es súlyossági fokú thrombocytaszám-eltéréseket, beleértve a thrombocytopeniás eseteket is, a TMZ-kezelésben részesülő betegek 14%-ánál észleltek. Recidiváló, vagy progrediáló malignus glioma A klinikai vizsgálatokban a kezeléssel összefüggő leggyakoribb mellékhatások gyomor-bélrendszeri rendellenességek, különösen a hányinger (43%) és a hányás (36%) voltak. Ezek a reakciók általában első- vagy másodfokúak voltak (0-5 hányás 24 óra alatt), és vagy maguktól megszűntek, vagy könnyen kezelhetők voltak a szokásos hányáscsillapítókkal. A súlyos hányinger és hányás gyakorisága 4% volt. Az 5. táblázat a recidiváló, illetve progrediáló malignus gliomásokon végzett klinikai vizsgálatok során, valamint a Temodal forgalomba hozatalát követően észlelt mellékhatásokat mutatja. 5. táblázat Mellékhatások recidiváló vagy progrediáló malignus gliomában szenvedő betegeknél Fertőző betegségek és parazitafertőzések Ritka: Opportunista fertőzések, köztük PCP Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori: Neutropenia vagy lymphopenia (3-4-es fokozatú), thrombocytopenia (3-4-es fokozatú) Nem gyakori: Pancytopenia, anaemia (3-4-es fokozatú), leukopenia Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Nagyon gyakori: Anorexia Gyakori: Fogyás Idegrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori: Fejfájás Gyakori: Aluszékonyság, szédülés, paraesthesia Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Gyakori: Dyspnoe Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori: Hányás, hányinger, székrekedés Gyakori: Hasmenés, hasi fájdalom, dyspepsia A bőr és a bőralatti szövet betegségei és tünetei Gyakori: Bőrkiütés, viszketés, alopecia Nagyon ritka: Erythema multiforme, erythroderma, csalánkiütés, exanthema Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Nagyon gyakori: Kimerültség Gyakori: Láz, gyengeség, hidegrázás, rossz közérzet, fájdalom, ízérzészavar Nagyon ritka: Allergiás reakciók, közöttük anafilaxia, angiooedema Laboratóriumi eredmények 3. vagy 4. fokú thrombocytopenia és neutropenia a malignus glioma miatt kezelt betegek sorrendben 19%, illetve 17%-ában jelentkezett. Ez kórházi felvételhez és/vagy a TMZ-kezelés leállításához 8%, illetve 4%-ban vezetett. A myeloszuppresszió előre megjósolható volt (rendszerint az első ciklus folyamán, ami a mélypontját a 21. és 28. nap között érte el), a gyógyulás gyors volt, és rendszerint 1- 2 héten belül bekövetkezett. Kumulatív myeloszuppresszióra utaló bizonyítékot nem észleltek. A thrombocytopenia jelenléte fokozhatja a vérzés veszélyét, neutropenia vagy leukopenia esetén pedig fokozott a fertőzés kialakulásának kockázata. Nem A klinikai vizsgálati tapasztalatok populáció-farmakokinetikai analízisénél 101 nő és 169 férfi beteg esetében állt rendelkezésre a legalacsonyabb neutrofilszám, valamint 110 nő és 174 férfi beteg esetében állt rendelkezésre a legalacsonyabb thrombocytaszám. A terápia első ciklusa során nagyobb arányban jelentkezett 4-es súlyossági fokú neutropenia (ANC < 0,5 × 109/l), a nők 12%-ánál, míg a férfiak 5%-ánál, és thrombocytopenia (< 20 × 109/l), a nők 9%-ánál, míg a férfiak 3%-ánál. Négyszáz recidiváló gliomás eset adatait áttekintve 4-es súlyossági fokú neutropenia a nők 8%-ánál lépett fel a férfiak 4%-ához képest, és 4-es súlyossági fokú thrombocytopenia a nők 8%-ánál jelentkezett a férfiak 3%-ához képest a terápia első ciklusa során. Kétszáznyolcvannyolc, újonnan diagnosztizált glioblastoma multiforméban szenvedő betegen végzett klinikai vizsgálat során 4-es súlyossági fokú neutropenia a nők 3%-ánál lépett fel a férfiak 0%-ához képest, és 4-es súlyossági fokú thrombocytopenia a nők 1%-ánál jelentkezett a férfiak 0%-ához képest a terápia első ciklusa során. Forgalomba hozatalt követő tapasztalat A daganatellenes szerek, különösen az alkiláló szerek alkalmazását összefüggésbe hozták a myelodysplasiás szindróma (MDS) és a másodlagos rosszindulatú folyamatok, köztük a leukaemia kialakulásának lehetséges veszélyével. Nagyon ritkán beszámoltak MDS-ről és másodlagos rosszindulatú folyamatokról, köztük myeloid leukaemiáról olyan betegek esetében, akik TMZ-t tartalmazó protokollal végzett kezelésben részesültek. Nagyon ritkán beszámoltak elhúzódó pancytopeniáról, mely aplasztikus anaemia kialakulásához vezethet. Toxikus epidermális necrolysis és Stevens-Johnson szindróma eseteket nagyon ritkán jelentettek. Nagyon ritkán interstitialis pneumonitises/pneumonitises eseteket jelentettek. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Daganatellenes szerek – Egyéb alkiláló szerek, ATC kód: L01A X03 A temozolomid egy triazén, amely fiziológiás pH-n gyors kémiai konverzión keresztül alakul át az aktív vegyületté, mely a monometil-triazénoimidazol-karboxamid (MTIC). A MTIC citotoxicitása a guanin O6 helyzetű alkilációjával, majd ezt követően N7 helyzetben bekövetkező, további alkilációjával függ össze. A kialakuló sejtkárosodásokhoz hozzájárul a metilezett melléktermék rendellenes reparációja is. Újonnan diagnosztizált glioblastoma multiforme 573 beteget randomizáltak TMZ + RT-ben részesülő (n=287), illetve kizárólag RT-ben részesülő (n=286) csoportba. A TMZ + RT csoport betegei az RT első napjától az utolsó napjáig, 42 napon át (maximum 49 napon keresztül), napi egyszeri TMZ (75 mg/m2) kezelésben is részesültek. Ezt 4 héttel az RT befejezése után TMZ monoterápia követte (150-200 mg/m2) az 1-től az 5. napig 28 napos ciklusonként, maximum 6 cikluson keresztül. A kontrolcsoport kizárólag RT-ben részesült. Mind az RT, mind a kombinált RT és TMZ-kezelés alatt követelmény volt a Pneumocysitis carinii pneumonia (PCP) profilaxis. Az utánkövetés időszaka alatt a kizárólag RT-ben részesülő csoport 282 betege közül 161-nél (57%) alkalmaztak utólagos TMZ-kezelést, míg a TMZ + RT kombinációjában részesülő 277 (22%) beteg közül 62-nél volt erre szükség. Az összesített túlélés tekintetében a kockázati arány (hazard ratio=HR) a TMZ-t kapott betegek javára 1,59 volt (HR = 1,33 – 1,91; CI 95%) (log-rang p < 0,0001). A 2 éves, illetve annál hosszabb túlélés becsült valószínűsége az RT + TMZ csoport esetében nagyobb (26% a 10%-hoz képest). Az újonnan diagnosztizált glioblastoma multiforméban szenvedő betegek esetében az RT mellett kísérőterápiaként, majd ezt követően monoterápiaként alkalmazott TMZ statisztikailag szignifikáns mértékben növelte a túlélést a kizárólag RT alkalmazása esetén tapasztalható túléléshez képest (1. ábra). 1. ábra Az összesített túlélésre vonatkozó Kaplan-Meier görbék (Beválasztás szerinti populáció) A vizsgálat eredményei nem voltak egységesek a rossz teljesítési státusszal (WHO PS=2, n=70) rendelkező betegekből képzett alcsoportra vonatkoztatva, amely esetén az összesített túlélés és a progresszióig eltelt idő mindkét karra vonatkozóan hasonló volt. E betegcsoport esetében azonban úgy tűnik, hogy elfogadhatatlan rizikó nem volt jelen. Recidiváló vagy progrediáló malignus glioma Azokra a glioblastoma multiforméban szenvedő betegekre (Karnofsky perfomance status [KPS] . 70) vonatkozó klinikai hatékonysági adatok, akiknél a műtét és RT után romlás vagy kiújulás jelentkezett, két, szájon át alkalmazott TMZ-vel végzett klinikai vizsgálaton alapulnak. Az egyik egy 138 betegen végzett, nem összehasonlító vizsgálata volt (29% kapott előzőleg kemoterápiát), a másikban 225 betegen végeztek randomizált, aktív kontrollos vizsgálatot TMZ-vel és procarbazinnal (előzetesen 67%-uk kapott nitrosourea alapú kemoterápiát). Az elsődleges végpont mindkét vizsgálatban a progressziómentes túlélés (PFS) volt, amit MRI vizsgálattal vagy a neurológiai státusz romlásával határoztak meg. A nem összehasonlító vizsgálatban a PFS 6 hónap után 19% volt, a progressziómentes túlélés középértéke 2,1 hónap, és a teljes túlélés középértéke 5,4 hónap volt. Az objektív válaszarány az MRI felvételek alapján 8% volt. A randomizált, aktív kontrollos vizsgálatban a PFS a 6. hónapban szignifikánsan nagyobb volt TMZvel, mint procarbazinnal (21% vs 8% - chi2 p = 0,008), ahol a PFS középértéke 2,89 illetve 1,88 hónap volt (log rang p = 0,0063). A túlélés középértéke 7,34, illetve 5,66 hónap volt a TMZ, illetve a procarbazin esetében (log rang p = 0,33). A 6. hónapban a túlélő betegek aránya szignifikánsan nagyobb volt a TMZ (60%), mint a procarbazin karon (44%) (chi2 p = 0,019). A korábban kemoterápiában részesült betegek közül azoknál volt hasznos a kezelés, akiknél a KPS . 80 volt. A neurológiai állapot romlásáig eltelt idő szempontjából a TMZ jobb volt a procarbazinnál, és ugyanez volt észlelhető az állapot-pontszám vonatkozásában is (csökkenés 70 Karnofsky pont alá, vagy legalább 30 pontos csökkenés). A progresszióig eltelt idő középértékei ezeken a végpontokon 0,7-2,1 hónappal hosszabbak voltak TMZ, mint procarbazine esetén (log-rang p = < 0,01 - 0,03). Recidiváló anaplasticus astrocytoma Egy multicentrikus, fázis-II prospektív vizsgálatban értékelték az orális TMZ biztonságosságát és hatékonyságát anaplasticus astrocytoma első relapszusában szenvedő betegeknél, a 6 hónapos PFS 46%-os volt. A PFS középértéke 5,4 hónap volt. A teljes túlélés középértéke 14,6 hónap volt. A válaszarány a központi értékelő rendszer alapján 35% volt (13 teljes válasz [complete response - CR] és 43 részleges válasz [partial response - PR]) a beválasztás szerinti (intent-to-treat, ITT) populációban n=162. 43 betegnél stabil betegséget figyeltek meg. A 6 hónapos eseménymentes túlélés az ITT populációban 44% volt, az eseménymentes túlélés középértéke 4,6 hónap volt, ami hasonló a progressziómentes túlélés esetében kapott eredményhez. A megfelelő szövettani populáció esetében a hatékonysági eredmények hasonlóak voltak. A radiológiailag objektív válasz vagy a progressziómentes állapot fenntartása jelentősen összefüggött az életminőség fennmaradásával vagy javulásával. Gyermekgyógyászati betegek A szájon át alkalmazott TMZ-t vizsgálták recidiváló agytörzsi gliomában vagy recidiváló, high grade astrocytomában szenvedő gyermekgyógyászati betegeken (3-18 éves kor között), a 28 naponként, 5 napon át, napi adagolást előíró sémát alkalmazva. A TMZ-re kialakuló tolerancia hasonló, mint a felnőttek esetében. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok A TMZ fiziológiás pH-értéken spontán hidrolizál 3-metil-(triazen-1-il)imidazol-4-karboxamiddá (MTIC), az aktív molekulává. A MTIC spontán hidrolizálódik 5-amino-imidazol-4-karboxamiddá (AIC), mely a purin- és nukleinsav-bioszintézis ismert köztiterméke, és metilhidrazinná, mely feltehetőleg az aktív alkilálószer. A MTIC citotoxicitása valószínűleg elsősorban a DNS, főképp a guanin O6 és N7-es pozíciójának alkilálásából adódik. A TMZ görbe alatti területéhez viszonyítva a MTIC-expozíció kb. 2,4%-ra, az AIC expozíció pedig 23%-ra tehető. In vivo a MTIC felezési ideje (t1/2), hasonlóan a TMZ felezési idejéhez, 1,8 óra. Felszívódás Felnőtt betegeknek orálisan adva a TMZ gyorsan felszívódik, a csúcskoncentráció a bevételt követően már 20 perccel kialakul (az átlagos időtartam 0,5 és 1,5 óra között van). 14C-vel jelölt TMZ orális adagolása után a széklettel kiválasztott 14C a beadást követően 7 nappal átlagosan 0,8% volt, ami teljes felszívódásra utal. Megoszlás A TMZ fehérjekötődése alacsony (10-20%), és így a magas fehérjekötődésű szerekkel kölcsönhatás nem várható. Az emberi PET vizsgálatok és a preklinikai adatok arra utalnak, hogy a TMZ gyorsan átjut a vér-agy gáton, és megjelenik a cerebrospinalis folyadékban. Ezt egy betegnél igazolták; a cerebrospinalis folyadék expozíció a TMZ AUC-je alapján körülbelül 30%-a a plazmáénak, ami megfelel az állatkísérletek adatainak. Kiválasztás A plazma felezési idő (t 1) körülbelül 1,8 óra. A 14C elimináció főként a veséken át történik. Orális adást követően az adag körülbelül 5-10%-a ürül változatlanul a vizelettel 24 óra után, a fennmaradó rész temozolomid-sav, 5-aminoimidazol-4-carboxamid (AIC) vagy azonosítatlan poláros metabolitok formájában választódik ki. A plazmakoncentráció dózisfüggő módon nő. A plazma clearance, a megoszlási térfogat és a felezési idő a dózistól függetlenek. Speciális populáció A TMZ populációalapú farmakokinetikai elemzése azt mutatta, hogy a plazma TMZ clearance-e független az életkortól, vesefunkciótól vagy dohányzástól. Egy másik, önálló farmakokinetikai vizsgálatban az enyhe vagy mérsékelt májelégtelenségben szenvedő betegek plazma farmakokinetikai profilja hasonló volt a normál májműködésű betegeknél megfigyelthez. Gyermekgyógyászati betegeknél nagyobb volt az AUC, mint felnőtteknél, azonban a maximális tolerálható dózis (MTD) 1000 mg/m2 volt ciklusonként gyermekeknél és felnőtteknél is. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Egy ciklusból (5 nap adagolás, 23 nap kezelési szünet), 3 és 6 ciklusból álló toxicitási vizsgálatokat végeztek patkányoknál és kutyáknál. A toxicitás elsődleges célpontja a csontvelő, a lymphoreticularis rendszer, a herék, a gyomor-bélrendszer, és nagyobb adagoknál, amelyek a vizsgált patkányok és kutyák 60-100%-ánál halálosak voltak, a retina degenerációja alakult ki. A legtöbb toxicitási reakció reverzibilis volt, kivéve a hím reproduktív szervekre kifejtett mellékhatásokat és a retina degenerációját. Mivel azonban a retina degenerációt okozó adagok a letális tartományba estek, és hasonló hatást a klinikai vizsgálatokban nem figyeltek meg, ennek az eredménynek valószínűleg nincs klinikai jelentősége. A TMZ embriotoxikus, teratogén és genotoxikus alkiláló szer. A TMZ sokkal toxikusabb patkányokra és kutyákra, mint emberre, és a klinikai adagok megközelítik a patkányok és kutyák minimális halálos adagját. Számos daganatot, közöttük emlődaganatot, a bőr keratocanthomáját és basalsejtes adenomát figyeltek meg a patkányokon végzett, 6 ciklusból álló vizsgálatokban, míg a kutya vizsgálatok során sem daganatos, sem precancerosus elváltozásokat nem észleltek. Úgy tűnik, hogy a patkányok különösen érzékenyek a TMZ onkogén hatása iránt, és az első daganatok az adagolás megkezdését követően 3 hónapon belül jelentkeznek. Ez a latenciaidő nagyon rövid, még egy alkiláló szer esetében is. Az Ames/szalmonella és Humán Perifériás Lymphocyta (HPBL) kromoszóma aberrációs vizsgálatok pozitív mutagenitási eredményt adtak. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése Üveges kiszerelés I-es típusú barna színű üvegpalack, polipropilén gyermekbiztonsági zárókupakkal, amely 5 vagy 20 kemény kapszulát tartalmaz. Dobozonként egy üveget tartalmaz. Tasakos kiszerelés A tasakok lineáris, kis sűrűségű polietilénből (legbelső réteg), alumíniumból és polietilén tereftalátból készülnek. Minden egyes tasak 1 db kemény kapszulát tartalmaz és karton dobozban kerül kiszerelésre. A karton doboz 5 illetve 20, egyenként tasakba zárt kapszulát tartalmaz. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk A kapszulát nem szabad felnyitni. Ha a kapszula megsérül, vigyázni kell, hogy a benne lévő por ne érjen bőrhöz vagy nyálkahártyához. A bőrre vagy nyálkahártyára került Temodalt haladéktalanul és alaposan le kell mosni szappanos vízzel. A betegek figyelmét fel kell hívni, hogy a kapszulákat gyermekektől elzárva kell tartani, lehetőleg zárt szekrényben. A szer véletlen bevétele gyermekeknél halálos lehet. Bármilyen fel nem használt készítmény, illetve hulladékanyag megsemmisítését a helyi előírások szerint kell végrehajtani. 6.4 Különleges tárolási előírások Üveges kiszerelés Legfeljebb 30 °C-on tárolandó. Az eredeti üvegben tárolandó a nedvességtől való védelem érdekében. A gyógyszer üvegét jól lezárva kell tartani. Tasakos kiszerelés Legfeljebb 30 °C-on tárolandó. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 3 év 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA SP Europe Rue de Stalle 73 B-1180 Bruxelles Belgium 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) EU/1/98/096/007 EU/1/98/096/008 EU/1/98/096/021 EU/1/98/096/022 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA Az engedély első kiadásának dátuma: 1999. január 26. Az utolsó megújítás dátuma: 2009. január 26. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség (EMEA) internetes honlapján (http://www.emea.europa.eu/) található. Várandósság,szopt.4.6 Terhesség és szoptatás Terhesség Terhes nőkre vonatkozóan nem állnak rendelkezésre adatok. Azokban a preklinikai vizsgálatokban, amelyekben patkányok és nyulak 150 mg/m2 TMZ dózist kaptak, teratogén és/vagy fötotoxikus hatást mutattak ki (lásd 5.3 pont). A Temodal kemény kapszula terhes nőknek nem adható. Ha terhesség alatti alkalmazása szükséges, a beteget tájékoztatni kell a magzatot érintő lehetséges veszélyekről. A fogamzóképes nőknek javasolni kell a hatékony fogamzásgátlás alkalmazását, hogy a TMZ-kezelés alatt elkerüljék a teherbe esést. Szoptatás Nem ismert, hogy a TMZ kiválasztódik-e az emberi anyatejbe, ezért a TMZ-kezelés ideje alatt a szoptatást fel kell függeszteni. Férfi fertilitás A TMZ-nek genotoxikus hatásai lehetnek. Ezért a TMZ-vel kezelt férfiaknak javasolni kell, hogy az utolsó adag megkapása után legfeljebb 6 hónapig ne vállaljanak gyermeknemzést, és hogy a kezelés előtt kérjenek tanácsot a spermájuk fagyasztott tárolására vonatkozóan, mert a TMZ-kezelés következtében fennáll az irreverzíbilis terméketlenség kialakulásának lehetősége. | 
