Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Filmtabletta. Mindkét oldalán domború, világos narancsszínű, kerek filmtabletta. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 35 mg rizedronát-nátrium (ami 32,5 mg rizedronsavnak felel meg) filmtablettánként. Ismert hatású segédanyag: laktóz-monohidrát. 133,58 mg laktóz-monohidrát filmtablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Tablettamag: laktóz-monohidrát, mikrokristályos cellulóz, kroszpovidon, magnézium-sztearát. Filmbevonat: sárga vas-oxid (E172), vörös vas-oxid (E172), hipromellóz, hidroxipropil-cellulóz, vízmentes kolloid szilícium-dioxid, titán-dioxid (E171), makrogol 400 makrogol 8000. Javallat4.1 Terápiás javallatok Menopausa utáni osteoporosis kezelése a csigolyatörések kockázatának csökkentése céljából. Igazolt, menopausa utáni osteoporosis kezelése a csípőtörések kockázatának csökkentése céljából (lásd 5.1 pont). Osteoporosis kezelésére a csonttörések magas kockázatának kitett férfiaknál. (lásd 5.1 pont). Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás Ajánlott adag felnőtteknek: hetente egyszer egy Norifaz 35 mg filmtabletta per os. A filmtablettát mindig a hétnek ugyanazon a napján kell bevenni. Az alkalmazás módja A rizedronát-nátrium felszívódását befolyásolja az étkezés, ezért a megfelelő felszívódás biztosításához a Norifaz 35 mg filmtablettát a betegnek: * reggeli előtt, kell bevennie, legalább 30 perccel a napi első étel, vagy ital (a tiszta víz kivételével), ill. egyéb gyógyszer bevétele előtt. A betegeket tájékoztatni kell arról, hogy ha kimarad egy adag, vegyék be azon a napon, amikor észreveszik a tabletta kimaradását, majd folytassák a tabletta heti egyszeri bevételét a szokásos napon. Ugyanazon a napon nem szabad két tablettát bevenni. A filmtablettákat egészben kell lenyelni, nem szabad elszopogatni vagy szétrágni. A filmtabletta gyomorba jutásának elősegítéséhez a gyógyszert függőleges testhelyzetben, egy pohár tiszta vízzel (?120 ml) kell bevenni. A filmtabletta bevételét követően a beteg 30 percig nem fekhet le (lásd 4.4 pont). Kiegészítő kalcium és D-vitamin alkalmazása megfontolandó, ha a táplálékkal történő bevitel nem elégséges. Az osteoporosisban alkalmazott biszfoszfonát-kezelés optimális időtartamát még nem állapították meg. A folyamatos kezelés szükségességét az egyes betegeknél a rizedronát előnyei és potenciális kockázatai alapján, rendszeres időközönként újra kell értékelni, különösen 5 éve vagy hosszabb ideje tartó alkalmazás után. Különleges betegpopulációk Idősek Az adagolás módosítása nem szükséges, mivel a készítmény biohasznosulása, eloszlása és eliminációja idős (60 éven felüli) egyéneknél hasonló volt mint a fiataloknál. Ezt a postmenopausa állapotában lévő, nagyon idős, 75 éves és idősebb egyének populációjában is kimutatták. Vesekárosodás Enyhe, illetve közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem szükséges az adagolás módosítása. A rizedronát-nátrium alkalmazása ellenjavallt súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance <30 ml/perc) (lásd 4.3 és 5.2 pont). Gyermekek A rizedronát-nátrium alkalmazása nem javasolt 18 éven aluli gyermekeknél, mivel a biztonságosságára és hatásosságára vonatkozóan nem áll rendelkezésre elegendő adat (lásd 5.1 pont). Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok * A készítmény hatóanyagával, vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. * Hypocalcaemia (lásd 4.4 pont). * Terhesség és szoptatás. * Súlyos vesekárosodás (kreatinin-clearance <30 ml/perc). Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Ételek, italok (a tiszta víz kivételével) és a polivalens kationokat (úgymint a kalcium, magnézium, vas és alumínium) tartalmazó gyógyszerek befolyásolják a biszfoszfonátok felszívódását, így ezeket nem szabad a Norifaz 35 mg filmtablettával együtt bevenni (lásd 4.5 pont). A kívánt hatás elérése érdekében a javasolt adagolási előírások szigorú betartása szükséges (lásd 4.2 pont). A biszfoszfonátok hatásossága az osteoporosis kezelésében összefüggést mutat az alacsony csontdenzitással és/vagy a korábban bekövetkezett csonttöréssel. Az idős kor vagy a törés magas klinikai kockázata önmagában nem elegendő ok az osteoporosis bifoszfonáttal történő kezelésére. Igen idős (80 évesnél idősebb) betegekre vonatkozóan csupán korlátozott mértékben állnak rendelkezésre adatok a biszfoszfonátok, ezen belül a rizedronát hatásosságát illetően (lásd 5.1 pont). A biszfoszfonátok oesophagitist, gastritist, oesophageális és gastroduodenalis fekélyt okozhatnak, ezért kellő körültekintés javasolt: * azoknál a betegeknél, akiknek a kórelőzményében olyan nyelőcső megbetegedés fordul elő, amely lassítja a táplálék nyelőcsövön történő áthaladását vagy a nyelőcső kiürülését, pl. strictura vagy achalasia * azoknál a betegeknél, akik nem képesek legalább 30 percig függőleges testhelyzetben maradni a filmtabletta bevételét követően * ha a rizedronátot olyan betegek kezelésére alkalmazzák, akiknek aktuálisan aktív nyelőcső-, illetve felső emésztőrendszeri betegségük van vagy a közelmúltban estek át ilyen betegségen (beleértve a diagnosztizált Barrett oesophagust is). Az ilyen betegek irányában a gyógyszert rendelő orvosnak külön ki kell hangsúlyoznia az adagolási utasítások betartásának fontosságát, valamint, hogy a betegek fokozottan figyeljenek az esetleges oesophageális reakciók jeleire és tüneteire. A betegeket figyelmeztetni kell arra, hogy időben forduljanak orvoshoz, amennyiben oesophageális irritáció tüneteit észlelik, mint a dysphagia, nyeléskor jelentkező fájdalom, retrosternalis fájdalom, vagy új/kiújuló gyomorégés. A hypocalcaemiát a Norifaz 35 mg terápia megkezdése előtt, az egyéb csont- és ásványianyagcsere zavarokat (pl. mellékpajzsmirigy rendellenesség, D-hypovitaminosis) pedig a Norifaz 35 mg terápia megindításával egyidejűleg kell kezelni. Olyan daganatos betegeknél, akik elsősorban intravénásan alkalmazott biszfoszfonátot is tartalmazó kezelésben részesültek, állkapocs osteonecrosis eseteit jelentették, rendszerint foghúzással és/vagy helyi gyulladással (beleértve az osteomyelitist) összefüggésben. Sok beteg közülük kemoterápiás és kortikoszteroid kezelést is kapott. Állkapocs osteonecrosisról per os biszfoszfonátokkal kezelt, osteoporosisban szenvedő betegeknél is beszámoltak. Azoknál a betegeknél, akiknél bizonyos rizikófaktorok (mint pl. rákbetegség, kemoterápia, sugárkezelés, kortikoszteroidok, illetve rossz szájhigiénia) állnak fenn, a biszfoszfonát-terápia előtt megfontolandó a fogászati kivizsgálás és megfelelő megelőző fogászati kezelés alkalmazása.. Amennyiben lehetséges, a kezelés ideje alatt ezek a betegek kerüljék az invazív fogászati beavatkozásokat. A szájsebészeti műtétek tovább súlyosbíthatják azon betegek állapotát, akiknél a biszfoszfonát-kezelés alatt az állkapocs osteonecrosisa alakul ki. Nem áll rendelkezésre adat, arra vonatkozóan, hogy a biszfoszfonát-kezelés felfüggesztése csökkenti-e az állkapocs osteonecrosis veszélyét a fogászati beavatkozásra szoruló betegeknél. A kezelőorvosnak az előny-kockázat profil egyéni érkelésével kell meghatároznia az ilyen betegek kezelésének további menetét. A femur atípusos törései A femur atípusos subtrochanter és diaphysis töréseiről számoltak be a biszfoszfonát-terápiával kapcsolatosan, elsősorban olyan betegeknél, akik osteoporosis miatt hosszantartó biszfoszfonát-kezelést kaptak. Ezek a harántirányú vagy rövid ferde törések a femur bármely részén előfordulhatnak, közvetlenül a kistrochantertől lefelé, egészen a supracondylus kiöblösödés feletti részig. Az ilyen törések minimális trauma után vagy trauma nélkül következnek be, számos esetben olyan, comb- vagy lágyéktáji fájdalmat panaszoló betegeknél, akiknél a képalkotó eljárások stressztörést mutatnak ki hetekkel vagy hónapokkal a komplett combcsonttörés bekövetkezte előtt. A törések gyakran bilaterálisak, ezért azoknál a biszfoszfonáttal kezelt betegeknél, akiknek igazolt femur diaphysis törésük van, az ellenoldali combcsontot is meg kell vizsgálni. Ezeknél a töréseknél rossz gyógyulási hajlamról is beszámoltak. Azoknál a betegeknél, akiknél felmerül az atípusos femurtörés gyanúja, az egyéni előny/kockázat arány értékelése alapján, a beteg folyamatban lévő vizsgálatainak idejére mérlegelni kell a biszfoszfonát-kezelés felfüggesztését. A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy a biszfoszfonát-kezelés ideje alatt számoljanak be bármilyen comb-, csípő- vagy lágyéktáji fájdalomról, és bármely, ilyen tünettel jelentkező beteget ki kell vizsgálni az inkomplett femurtörés tekintetében. Biszfoszfonátok alkalmazásakor a külső hallójárat oszteonekrózisát jelentették, főként hosszan tartó kezeléssel összefüggésben. A külső hallójárat oszteonekrózisának lehetséges kockázati tényezői közé a szteroidhasználat és a kemoterápia, és/vagy olyan helyi kockázati tényezők tartoznak, mint például a fertőzés vagy a trauma. A külső hallójárat oszteonekrózisának lehetőségét figyelembe kell venni azoknál a biszfoszfonátokat szedő betegeknél, akiknél fültünetek, például krónikus fülfertőzés jelentkezik. Ez a gyógyszer laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető. A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz filmtablettánként, azaz gyakorlatilag "nátriummentes". 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A Norifaz 35 mg nem befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. 4.9 Túladagolás Nincs specifikus információ a rizedronát-nátrium túladagolás kezelésére vonatkozóan. Jelentős túladagolást követően a szérum kalciumszint csökkenése várható. Néhány betegnél a hypocalcaemia jelei és tünetei szintén előfordulhatnak. Magnéziumot, kalciumot vagy alumíniumot tartalmazó antacidumot, vagy tejet kell adni a rizedronát-nátrium megkötésére és felszívódásának csökkentésére. Jelentős túladagolás esetén gyomormosás végezhető, a fel nem szívódott rizedronát-nátrium eltávolítására. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Formális interakciós vizsgálatok nem történtek, de a klinikai vizsgálatok során nem észleltek klinikai szempontból jelentős gyógyszerkölcsönhatást. A napi adagolású rizedronát-nátriummal végzett fázis III osteoporosis vizsgálatokban, a betegek 33%-ánál számoltak be egyidejű acetilszalicilsav, illetve 45%-ánál nem szteroid gyulladásgátló alkalmazásáról. A heti egyszeri adagolást alkalmazó, fázis III vizsgálatban, apostmenopausas nőbetegek sorrendben 57%-a, ill. 40%-a szedett acetilszalicilsavat vagy nem szteroid gyulladásgátlót. A rendszeresen (hetente 3 vagy több napon) acetilszalicilsavat vagy nem szteroid gyulladásgátlót szedők között az emésztőrendszer felső szakaszában kialakuló mellékhatások előfordulási gyakorisága hasonló volt a rizedronát-nátriummal kezelt, ill. a kontroll csoportban. Szükség esetén a rizedronát-nátrium kezeléssel egyidejűleg ösztrogénpótlás is alkalmazható (kizárólag nőbetegek esetén). Polivalens kationokat (pl. kalcium, magnézium, vas és alumínium) tartalmazó gyógyszerek egyidejű szedése befolyásolhatja a Norifaz 35 mg felszívódását (lásd 4.4 pont). A rizedronát-nátrium szisztémásan nem metabolizálódik, nem fokozza a citokróm P 450 enzimrendszer aktivitását, és kismértékben kötődik a plazmafehérjékhez. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A rizedronát-nátriumot több mint 15 000 beteg bevonásával végzett, fázis III vizsgálatokban értékelték. A klinikai vizsgálatok során megfigyelt nemkívánatos hatások többsége enyhe, vagy közepesen súlyos volt, és rendszerint nem igényelte a terápia felfüggesztését. A fázis III klinikai vizsgálatok során maximum 36 hónapig 5 mg/nap dózisban rizedronát-nátriummal (n=5020) vagy placebóval (n=5048) kezelt postmenopausalis osteoporosisban szenvedő nőknél észlelt mellékhatások, amelyek vélhetően vagy valószínűleg összefüggésbe hozhatóak a rizedronát-nátriummal, a következő gyakorisági rend szerint kerülnek felsorolásra: nagyon gyakori (?1/10) gyakori (?1/100-?1/10), nem gyakori (?1/1000-?1/100), ritka (?1/10 000-?1/1000) nagyon ritka (?1/10 000) (Zárójelben a placebóhoz viszonyított előfordulási gyakoriság látható.)Idegrendszeri betegségek és tünetek Gyakori: fejfájás (1,8% vs. 1,4%) Szembetegségek és szemészeti tünetek Nem gyakori: iritis* Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Gyakori: székrekedés (5,0% vs. 4,8%), emésztési zavar (4,5% vs. 4,1%), émelygés (4,3% vs. 4,0%), hasi fájdalom (3,5% vs. 3,3 %), hasmenés (3,0% vs. 2,7%). Nem gyakori: gastritis (0,9% vs. 0,7%), oesophagitis (0,9%, vs. 0,9%), dysphagia (0,4% vs. 0,2%), duodenitis (0,2% vs. 0,1%), nyelőcsőfekély (0,2% vs. 0,2%) Ritka: glossitis (<0,1% vs. 0,1%), nyelőcső szűkület (<0,1% vs. 0,0%) A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei: Gyakori: csont- és izomfájdalom (2,1% vs. 1,9%) Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Ritka: kóros májfunkciós értékek* *Az előfordulási gyakoriságra vonatkozóan nincsenek releváns adatok a fázis III osteoporosis vizsgálatokat illetően. A gyakorisági adatok a mellékhatásokkal/laboratóriumi eredményekkel/újraadással kapcsolatos korábbi klinikai vizsgálatokon alapulnak. Egy egyéves, kettősvak, multicenteres vizsgálatban, a postmenopausalis osteoporosisben szenvedő nőknek adott naponta egyszer 5 mg rizedronát-nátrium (n=480) és a hetente egyszer alkalmazott 35 mg rizedronát-nátrium (n=485) összehasonlítása során az összesített biztonságossági és tolerabilitási jellemzők hasonlónak bizonyultak. A vélhetően vagy valószínűleg a gyógyszerrel összefüggésbe hozható, további mellékhatásokról számoltak be (amelyek előfordulási gyakoriság nagyobb volt a 35 mg rizedronáttal kezelt betegeknél, mint az 5 mg rizedronát-nátriumot kapó csoportban), melyek a következők voltak: emésztőrendszeri betegségek (1,6% vs. 1,0%) és fájdalom (1,2% vs. 0,8%). Egy kétéves, osteoporosisban szenvedő férfiakkal végzett vizsgálatban az összesített biztonságossági és tolerabilitási profil hasonló volt a kezelt és a placebo csoportokban. Az észlelt mellékhatások megfeleltek a korábban nőkkel végzett klinikai vizsgálatokban tapasztalt mellékhatásoknak. Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei: Néhány betegnél korai, átmeneti, tünetmentes és enyhe szérum kalcium- és foszfátszint csökkenést észleltek. A következő, további mellékhatásokat jelentették a forgalomba hozatalt követően (gyakoriság nem ismert): Szembetegségek és szemészeti tünetek: iritis, uveitis. A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei: állkapocs-osteonecrosis. A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei: túlérzékenységi és bőrreakciók, többek között angioödéma, generalizált bőrkiütés és bullózus bőrelváltozás, melyek esetenként súlyosak voltak, beleértve a Stevens-Johnson szindróma és toxikus epidermalis necrolysis egyedi eseteit is, hajhullás. Immunrendszeri betegségek és tünetek: anafilaktikus reakció. Máj-és epebetegségek illetve tünetek: súlyos májbetegségek. A jelentett esetek legtöbbjénél a betegeket egyéb, ismerten májbetegséget okozó gyógyszerekkel is kezelték. Nagyon ritka: a külső hallójárat oszteonekrózisa (biszfoszfonátok csoportjára jellemző mellékhatás). A forgalomba hozatalt követően az alábbi reakciókról számoltak be (gyakoriság: ritka): a femur atípusos subtrochanter és diaphysis törései (a biszfoszfonát gyógyszerosztályra jellemző mellékhatás). Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: biszfoszfonátok, ATC kód: M05BA07 Hatásmechanizmus A rizedronát-nátrium egy olyan piridinil-biszfoszfonát, amely a csontban lévő hidroxiapatithoz kötődve gátolja az osteoclast által közvetített csont reszorpciót. Ezáltal a csont-turnover (átépülés) csökken, míg az osteoblast aktivitás és csont mineralizáció változatlan marad. Farmakodinámiás hatások A preklinikai vizsgálatokban a rizedronát-nátrium erős antiosteoclast és antireszorpciós aktivitást mutatott, továbbá dózisfüggően növelte a csontállomány mennyiségét, valamint a vázrendszer biomechanikai erejét. A farmakodinámiás és klinikai vizsgálatok során a rizedronát-nátrium aktivitását a csont-turnover biokémiai markereinek mérésével igazolták. Menopausa utáni korú nőkkel végzett vizsgálatokban a biokémiai markerek csökkenését a kezelés kezdetét követő 1 hónapon belül, a csökkenés maximumát pedig 3-6 hónapon belül észlelték. 12 hónapos kezelés után a csont-turnover biokémiai markereinek csökkenése hasonló volt a 35 mg, ill. a napi 5 mg dózist alkalmazó csoportban. Egy, osteoporosisban szenvedő férfiakkal végzett vizsgálatban a csont-turnover biokémiai markereinek csökkenését leghamarabb 3 hónap elteltével észlelték, és ez a csökkenés 24 hónapon keresztül fennmaradt. Klinikai hatásosság és biztonságosság Postmenopausalis osteoporosis kezelése: A postmenopausalis osteoporosissal számos kockázati tényező hozható összefüggésbe, többek között az alacsony csonttömeg, az alacsony csont-ásványianyag-denzitás, a korai menopausa, dohányzás a kórelőzményben, valamint a családban előforduló osteoporosis. Az osteoporosis klinikai következményei a csonttörések. A csonttörések kockázata a kockázati tényezők számával együtt emelkedik. Az ágyéki gerincben mért csont-ásványianyag-denzitás (BMD) átlagos változására kifejtett hatás alapján egy egyéves, kettős-vak, multicenteres, postmenopausalis életkorban lévő, osteoporosisban szenvedő nőkkel végzett vizsgálatban a hetente egyszer alkalmazott Norifaz 35 mg (n=485) és a naponta alkalmazott Norifaz 5 mg (n=480) egyenértékűnek mutatkozott. A klinikai program a napi egyszeri rizedronát-nátrium csípő- és csigolyatörésekre kifejtett hatását vizsgálta. A vizsgálat korai és késői postmenopausalis életkorban lévő, csonttörést szenvedett, illetve csonttörést nem szenvedett nőbetegek részvételével zajlott, akiknél 2,5 mg-os, ill. 5 mg-os napi adagokat alkalmaztak, és minden csoport - beleértve a kontroll csoportot is - kapott kalciumot és D-vitamint (ha a kiindulási értékek alacsonyak voltak). Az új csigolya- és csípőtörések abszolút és relatív kockázatát az első eseményig eltelt idő vizsgálatával becsülték meg. • Két, placebo-kontrollos vizsgálatba (n = 3661) olyan, 85 év alatti, postmenopausalis nőket választottak be, akiknél korábban már előfordult csigolyatörés. A 3 évig, napi 5 mg adagban alkalmazott rizedronát-nátrium, a kontroll csoporthoz képest csökkentette az új csigolyatörések előfordulásának kockázatát. Azoknál a nőbetegeknél, akiknél korábban legalább 2, ill. legalább 1 csigolyatörés fordult elő, a relatív kockázatcsökkenés sorrendben 49%, ill. 41% volt. (Az új csigolyatörések előfordulása sorrendben 18,1%, ill. 11,3% volt a rizedronát-nátriummal kezelt, és 29,0%, ill. 16,3% a placebo csoportban). A kezelés hatása már az első kezelési év végén észlelhető volt. A kezelés a többszöri törést szenvedett nőbetegeknél is bizonyítottan előnyös volt. A napi 5 mg rizedronát-nátrium a kontroll csoporttal összehasonlítva csökkentette az évenkénti testmagasságvesztést is. • Két további placebo-kontrollos vizsgálatban menopausa után lévő, 70 év feletti nőbetegek vettek részt, anamnézisükben régebbi csigolyatöréssel vagy anélkül. 70-79 éves kor között olyan betegek kerülhettek a vizsgálatba, akiknél a combnyakban mért BMD T-értéke < -3 SD volt (ez a gyártó által megadott tartomány, ami a NHANES III szerint -2,5 SD-nek felel meg), és jelen volt legalább még egy kockázati tényező. 80 év felett olyan nőbetegek is bekerülhettek a vizsgálatba, akiknél volt legalább egy, a csontrendszerhez nem kapcsolódó csípőtörési kockázati tényező, vagy akiknél alacsony volt a combnyaknál mért csontdenzitás. A rizedronát-nátrium hatásossága a placebóhoz viszonyítva csak akkor volt statisztikailag szignifikáns, ha a 2,5 mg, ill. 5 mg adaggal kezelt csoportok adatait összesítve értékelték. Az alábbi eredmények kizárólag az alcsoportoknak a klinikai gyakorlat alapján végzett a - posteriori analízisén és az osteoporosis jelenlegi meghatározásán alapszanak: - Abban az alcsoportban, ahol a combnyakban mért BMD T-érték -2,5 SD volt (NHANES III), és korábban legalább egy csigolyatörése már volt a betegnek, a 3 éven át alkalmazott rizedronát-nátrium 46%-kal csökkentette a csípőtörés kockázatát a kontroll csoporthoz viszonyítva (a csípőtörések előfordulása a 2,5 mg, ill. 5 mg rizedronát-nátriummal kezelt betegeknél összesítve 3,8% volt, a placebo csoportban pedig 7,4%); - Az adatok alapján valószínű, hogy az igen idős (80 évesnél idősebb) nőbetegeknél ennél kisebb mértékű a kockázatcsökkentő hatás. Ennek oka az lehet, hogy az életkorral növekszik a nem csontrendszerhez kapcsolódó csípőtörési kockázati tényezők jelentősége. Ezekben a vizsgálatokban, a másodlagos végpontként értékelt adatok szerint csökkent az új csigolyatörések kockázata azon betegeknél, akiknél alacsony volt a combnyaki BMD és nem volt korábban csigolyatörésük, ill. azoknál a betegeknél, akiknél alacsony volt a combnyaki BMD, korábbi csigolyatöréssel vagy a nélkül. • A 3 évig, napi 5 mg rizedronát-nátrium adaggal végzett kezelés a kontrollcsoporthoz viszonyítva növelte a csontdenzitást (BMD) az ágyéki gerincben, a combnyakban, a tomporban és a csuklóban, és megelőzte a csontvesztést az orsócsont szárának közepén. • Egy 3 évig tartó, napi 5 mg rizedronát-nátriummal végzett kezelés után az egy éves kezelésmentes utánkövetéses időszakban a rizedronát-nátrium csont-átépülésre gyakorolt szuppresszív hatása gyorsan reverzíbilissé vált. • Napi 5 mg rizedronát-nátriummal 2-3 évig kezelt postmenopausaban lévő betegek csontbiopszia mintái a vártnak megfelelő, mérsékelt csont-turnover csökkenést mutattak. A rizedronát-nátrium-kezelés során képződött csontállomány normális lamellaris szerkezetű és normális mineralizációjú volt. Ezek az adatok, valamint az osteoporosissal összefüggő csigolyatörések előfordulásának csökkenése az osteoporosisban szenvedő nőbetegeknél azt jelzik, hogy a kezelésnek nincs csontminőséget károsító hatása. A számos, közepesen súlyos, illetve súlyos gastrointestinalis panasszal jelentkező, rizedronát-nátriummal kezelt és kontroll betegtől származó endoszkópos lelet alapján nem bizonyított a kezelés gyomor-, vékonybél-, vagy nyelőcsőfekélyt okozó hatása bármelyik csoportban, ugyanakkor nem gyakran, a rizedronát-nátrium csoportban duodenitist észleltek. Férfiak osteoporosisának kezelése A heti egyszeri 35 mg rizedronát-nátrium hatásosságát bizonyította egy, 284, osteoporosisban szenvedő férfi beteggel (életkor 36-84 év) végzett, kétéves, kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálat (rizedronát-nátrium 35 mg n=191). Minden beteg kiegészítő kalcium és D-vitamin-kezelésben részesült. A csont ásványianyag-denzitásának (BMD) növekedését már a rizedronát-nátrium kezelés megkezdése után 6 hónappal észlelték. Két éves kezelés után a hetente egyszer adott 35 mg rizedronát-nátrium a placebóhoz viszonyítva a BMD átlagértékeinek növekedését eredményezte az ágyéki gerincben, combnyakban, tomporban és a teljes csípőben. Törést megelőző hatékonyságot nem mutattak ki ebben a vizsgálatban. A rizedronát-nátrium csontra gyakorolt hatása (a BMD növekedése és a csont-turnover marker [BTM] csökkenése) férfiaknál és nőknél hasonló volt. Gyermekek: A rizedronát-nátrium biztonságosságát és hatásosságát egy 3 éves vizsgálat (1 évig tartó randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos, multicenteres, paralel-csoportos vizsgálat, majd az ezt követő 2 éves nyílt végű kezelési periódus) során értékelték, 4 éves és 16 évet még be nem töltött kor közötti, enyhe, illetve közepesen súlyos osteogenesis imperfectában szenvedő gyermekgyógyászati betegek bevonásával. Ebben a vizsgálatban a 10-30 kg testtömegű betegek naponta 2,5 mg rizedronátot, míg a 30 kg-ot meghaladó testtömegű betegek naponta 5 mg rizedronátot kaptak. Az egyéves, randomizált, kettős vak, placebo-kontrollos fázis befejeztével a lumbalis gerincszakasz csont-ásványianyag-denzitásának (BMD) statisztikailag szignifikáns mértékű növekedését mutatták ki a rizedronát csoportban, a placebo csoporttal összevetve. Ugyanakkor azonban a placebo csoport betegeihez képest fokozott számú, legalább 1, új (röntgennel igazolt) morfometriás csigolyatörést figyeltek meg a rizedronát-nátrium csoport betegeinél. Az egyéves, kettős-vak periódus alatt azon betegek százalékos aránya, akiknél klinikailag igazolt fracturákat jelentettek, 30,9% volt a rizedronát, és 49,0% a placebo csoportban. A nyílt vizsgálati szakaszban, melyben minden beteg kapott rizedronátot (12-36 hónapon keresztül) az eredetileg placebo csoportba randomizált betegek közül 65,3%-nál, míg az eredetileg rizedronátra randomizált betegeknél 52,9%-nál számoltak be klinikailag igazolt törésekről. Összefoglalva, az eredmények nem elégségesek ahhoz, hogy alátámasszák a rizedronát-nátrium alkalmazását az enyhe, illetve közepesen súlyos osteogenesis imperfectában szenvedő gyermekgyógyászati betegeknél. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás Szájon át alkalmazva a felszívódás viszonylag gyors (tmax. ~ 1 óra) és a vizsgált tartományon belül (egyszeri dózis 2,5-30 mg; többszöri dózis 2,5-5 mg naponta, vagy 50 mg-ig hetente) független az adagtól. A rizedronát-nátrium átlagos orális biohasznosulása 0,63% és étellel történő egyidejű bevételkor csökken. A biohasznosulás férfiaknál és nőknél hasonló volt. Eloszlás Az átlagos dinamikus egyensúlyi állapotú (steady state) eloszlási térfogat embernél 6,3 l/ttkg. A plazmafehérjékhez való kötődés kb. 24%. Biotranszformáció Nincs bizonyíték a rizedronát-nátrium szisztémás metabolizmusára. Elimináció A felszívódott adag kb. fele 24 órán belül kiválasztódik a vesével, míg az intravénás dózis 85%-a mutatható ki a vizeletben 28 nap után. A renalis clearance középértéke 105 ml/perc, a teljes clearance átlagosan 122 ml/perc. A különbség valószínűleg a csont adszorpciós clearance-ének tulajdonítható. A vese clearance független a koncentrációtól és lineáris összefüggésben van a kreatinin clearance-szel. A fel nem szívódott rizedronát-nátrium változatlan formában ürül ki a széklettel. Szájon át történő alkalmazás után a koncentráció-idő görbe három eliminációs szakaszt mutat, a terminális felezési idő 480 óra. Különleges betegcsoportok: Idősek Nincs szükség az adag módosítására Acetilszalicilsavat/nem szteroid gyulladásgátlót használók: A rendszeresen (hetente 3 vagy több napon) acetilszalicilsavat vagy nem szteroid gyulladásgátlót szedők között a gyomor-bélcsatorna felső szakaszában jelentkező mellékhatások előfordulásának gyakorisága hasonló volt a rizedronát-nátriummal kezelt, ill. a kontroll csoportban. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Patkányokon és kutyákon végzett toxikológiai vizsgálatok során a rizedronát-nátrium dózisfüggő májtoxikus hatásait észlelték, elsősorban enzimszint-emelkedések formájában, patkányokban szövettani elváltozásokkal kísérve. Ezen megfigyelések klinikai jelentősége nem ismert. Patkányoknál és kutyáknál, az emberi terápiás adagot meghaladó dózis mellett testicularis toxicitás fordult elő. Felső légúti irritáció dózisfüggő előfordulását gyakran jegyezték fel rágcsálóknál. Más biszfoszfonátoknál is megfigyeltek hasonló hatásokat. Alsó légúti hatásokat szintén észleltek rágcsálókkal végzett hosszú távú vizsgálatok során, bár ezek klinikai jelentősége nem tisztázott. A klinikai adagokhoz közel eső dózisok alkalmazásakor a reprodukciós toxicitási vizsgálatokban csontosodási elváltozásokat tapasztaltak a kezelt patkányok foetusainak szegycsontján és/vagy koponyacsontján, ezen kívül hypokalcaemiát és mortalitást is észleltek az utódokat megszülő nősténypatkányoknál. Nem találtak teratogenesisre utaló bizonyítékot patkányoknál 3,2 mg/ttkg/nap, ill. nyulaknál 10 mg/ttkg/nap dózisokkal végzett vizsgálatokban, bár a nyulakon végzett vizsgálat csak kisszámú állaton történt. Az anyai szervezetre kifejtett toxikus hatás nem tette lehetővé a vizsgálat elvégzését magasabb dózisokkal. A genotoxicitási és karcinogenitási vizsgálatok nem mutatnak semmilyen különleges humán kockázatot. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése Fehér, laminált PVC/PVDC és alumínium buborékcsomagolás kartondobozban. A buborékcsomagolás 2, 4 vagy 12 db filmtablettát tartalmaz. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés: ? (egy keresztes) Osztályozás: II./1 csoport Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi kórházi diagnózist követő járóbeteg-ellátásban alkalmazható gyógyszer (J). 6.4 Különleges tárolási előírások Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 3 év. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Zentiva, k.s. U kabelovny 130, Dolní Měcholupy, 102 37, Prága 10, Csehország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) OGYI-T-20757/01 (4x) OGYI-T-20757/02 (12x) 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2009. február 18. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: - 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2021. szeptember 2. 10 OGYÉI/55022/2021 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség Nincsenek megfelelő adatok a rizedronát-nátrium terhes nőknél történő alkalmazására vonatkozóan. Az állatkísérletek reprodukciós toxicitást mutattak (lásd 5.3 pont). A potenciális humán kockázat nem ismert. Szoptatás Állatkísérletek arra utalnak, hogy a rizedronát-nátrium kis mennyiségben bejut az anyatejbe. A Norifaz 35 mg nem alkalmazható terhes vagy szoptató nőknél. | 
