Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Koncentrátum oldatos infúzióhoz. A Normosang sötét színű koncentrátum oldatos infúzióhoz. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóRecordati Rare Diseases, Inc. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Humán hemin 25 mg/ml 250 mg humán hemin 10 ml-es ampullánként. Egy 10 ml-es ampulla 100 ml 0,9%-os NaCl-oldatban történő hígítása után a hígított oldat 2273 mikrogramm humán hemint tartalmaz milliliterenként. Ismert hatású segédanyag: 96%-os etanol (1 g/10 ml) (lásd a 4.4 pont). A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1. Segédanyagok felsorolása arginin, 96%-os etanol, propilénglikol, injekcióhoz való víz. Javallat4.1. Terápiás javallatok Hepatikus porfíria (akut intermittáló porfíria, porphyria variegata, hereditaer coproporphyria) akut rohamainak kezelésére. Adagolás4.2. Adagolás és alkalmazás Adagolás Az ajánlott napi adag 3 mg/ttkg négy napon át naponta egyszer, 100 ml 0,9%-os NaCl oldatot tartalmazó üvegtartályban felhígítva, és intravénásan egy nagy antebrachialis vagy centrális vénába infundálva legalább 30 percen át, szűrővel ellátott infúziós szerelék alkalmazásával. A napi adag nem haladhatja meg a 250 mg-ot (1 ampulla). Kivételes esetben a kezelés szigorú biokémiai felügyelet mellett megismételhető, ha az első kúra után nem megfelelő a válasz. Idősek A dózis módosítása nem indokolt. Gyermekek és serdülők Porfíriás rohamok ritkán fordulnak elő gyermekeknél, de a tyrosinaemiában szerzett korlátozott tapasztalatok azt mutatják, hogy napi 3 mg/ttkg alatti dózis alkalmazása négy napon át - ugyanolyan óvintézkedések mellett alkalmazva, mint felnőtteknél - biztonságos. Az alkalmazás módja Az infúziót egy nagy antebrachialis vagy centrális vénába kell beadni legalább 30 percen át. Az infúzió után a vénát 100 ml 0,9%-os NaCl oldattal át kell mosni. Javasolt először 3-4 bólusban adott 10 ml-es 0,9%-os NaCl oldattal átöblíteni a vénát, ezután a maradék sóoldat 10-15 perc alatt infundálható. Az oldat elkészítésével kapcsolatos útmutatásokat lásd a 6.6 pontban. Ellenjavallat4.3. Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Figyelmeztetés4.4. Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések * A kezelés elkezdése előtt a hepatikus porfíriás roham diagnózisát bizonyos klinikai és biológiai kritériumok alapján kell megerősíteni: * jellemző családi vagy személyes anamnézis, * jellemző klinikai tünetek, * a vizelet delta-aminolevulinsav és porfobilinogén tartalmának kvantitatív meghatározása (előnyben részesítendő a klasszikus WATSON-SCHWARZ- vagy HOESCH-teszttel szemben, amelyeket kevésbé megbízhatónak tartanak). * Minél korábban elkezdődik a Normosang-kezelés a roham kezdete után, annál hatásosabb lesz. * A Normosang infúziók következtében az alhasi fájdalom és egyéb gasztrointesztinális tünetek általában 2-4 napon belül megszűnnek. A neurológiai szövődményeket (paralízis és pszichés rendellenességek) a kezelés kevésbé befolyásolja. * Mivel a porfíriás rohamok gyakran társulnak különféle kardiovaszkuláris és neurológiai manifesztációkkal, a megfelelő monitorozást biztosítani kell. * Fontos továbbá figyelmeztetni a betegeket arra a kockázatra, hogy a rohamokat súlyosbíthatja vagy kiválthatja az éhezés vagy bizonyos gyógyszerek szedése (főképpen ösztrogének, barbiturátok és szteroidok), mivel a máj hem-igényét növelve, képesek közvetett módon indukálni a delta-aminolevulinsav-szintetáz aktivitását. * Mivel a hígított oldat hipertóniás, csak nagyon lassú intravénás infúzióban adható. A vénairritáció elkerülésére az infúziót az alkar egy nagy vénájába vagy egy centrális vénába kell beadni, legalább 30 percen át. * A Normosang alkalmazása után vénás trombózis alakulhat ki a vénában, amelybe az infúziót beadták. Néhány esetben trombózisról számoltak be a vena cava-kban, illetve azok nagyobb ágaiban (a vena iliaca-kban és subclavia-kban). A vena cava-kban kialakuló trombózis kockázata nem zárható ki. * Ismételt infúziók után perifériás vénás elváltozásokról számoltak be, amelyek megakadályozhatják az érintett vénák további infúziókhoz való alkalmazását, és centrális véna használatát teszik szükségessé. Ezért az infúzió után ajánlatos átöblíteni a vénát 100 ml 0,9%-os NaCl oldattal. * Ha az intravénás kanül hosszú ideig behelyezve marad, a mechanikai irritáció és az injekciós oldat által okozott irritáció következtében érkárosodás léphet fel, ami extravazációt okozhat. * A kanült a Normosang infúzió beadása előtt meg kell vizsgálni, és az infúzió alatt is rendszeresen ellenőrizni kell. * Extravazáctió esetén bőrelszíneződés léphet fel. * Ismételt infúziók után emelkedett szérum-ferritinkoncentrációról számoltak be. Javasolt emiatt a szérum ferritin szintjének rendszeres időközönként történő mérése a szervezet vasraktárainak ellenőrzése céljából. Szükség esetén egyéb vizsgálati módszereket és terápiás eljárásokat kell alkalmazni. * A Normosang sötét színe szokatlan színezetet adhat a plazmának. * A humán vérből vagy plazmából előállított gyógyszerkészítmények alkalmazásából származó fertőzések megelőzésére tett lépések közé tartoznak a donorok megfelelő kiválasztása, az egyes vérkészítmények ellenőrzése a fertőzések specifikus markerei szempontjából, és a vírusok inaktiválását/eltávolítását célzó hatékony gyártási lépések beiktatása. Mindezek ellenére a humán vérből vagy plazmából előállított gyógyszerkészítmények alkalmazásakor nem lehet teljességgel kizárni a fertőző ágensek átvitelének kockázatát. Ez érvényes az eddig ismeretlen és újonnan felmerülő vírusokra, valamint más patogénekre is. * Ezen eljárások hatásosak a burokkal rendelkező vírusok ellen, mint a HIV, HBV és a HCV. * Kifejezetten ajánlott, hogy minden alkalommal, amikor egy beteg Normosang-ot kap, a termék nevét és tételszámát feljegyezzék abból a célból, hogy társítani lehessen a beteghez a termék tételét. * A Normosang 1 g etanolt (96%) tartalmaz 10 ml-es ampullánként. Ez káros lehet azon betegek számára, akik májbetegségben, alkoholizmusban, epilepsziában, agykárosodásban vagy agyi betegségben szenvednek, valamint terhes nők, és gyermekek számára is. A Normosang etanol-tartalma megváltoztathatja vagy fokozhatja más gyógyszerek hatását. * A Normosang nem alkalmazható megelőző kezelésként, mert a rendelkezésre álló adatok korlátozottak és a rendszeres infúziók hosszú távú alkalmazása magában hordozza a vastúlterhelés kockázatát (lásd 4.8 pont: Nemkívánatos hatások, mellékhatások). * A Normosang-gal történő kezelésen és más szükséges intézkedéseken kívül, mint például a kiváltó tényezők kiküszöbölése, javasolt a megfelelő szénhidrátellátás biztosítása. 4.9. Túladagolás Normosang-gal végzett állatkísérletekben a nagy dózisok alkalmazása után fellépő akut toxikus hatások a májat érintették. A javasolt humán dózisnál tízszer nagyobb dózis patkányoknál vérnyomáscsökkenést is okozott. Nagy dózisok alvadási zavart okozhatnak. A Normosang 4000 mg propilénglikolt tartalmaz 10 ml-es ampullánként. A propilénglikol nagy dózisa központi idegrendszeri mellékhatásokat, laktátacidózist, vese- és májtoxicitást, megnövekedett plazma ozmolaritást és hemolitikus reakciókat okozhat. Néhány esetben Normosang-túladagolás eseteit jelentették. Például, egy páciens esetében enyhe hányás, és a kar fájdalma és gyengesége jelentkezett (az infúzió helyén) és eredménytelen felépüléshez vezetett. Egy másik, egyszeri infúzióban 10 ampulla Normosang-ot (2500 mg humán hemint) kapó páciensnél heves májelégtelenség jelentekezett, míg egy másik, krónikus májelégtelenségben szenvedő és 4 ampulla Normosang-ot (1000 mg humán hemint) kapó páciensnél akut, májtranszplantációt szükségessé tévő májelégtelenség jelentkezett. Egy másik páciens 2 napon keresztül kapott 12 ampulla Normosang-ot (3000 mg humán hemint), ami hiperbilirubinémiához, anémiához és általános haemorrhagiás diathesishez vezetett. A hatások az alkalmazást követő több napig tartottak, de azt követően a páciensek további következmények nélkül felépültek. Beszámoltak arról is, hogy nagy dózisú hematin (1000 mg), amely a hem egy másik formája, átmeneti veseelégtelenséget okozott egy betegben. Gondosan monitorozni kell a véralvadási paramétereket, a máj, a vese és a hasnyálmirigy működését, amíg azok nem normalizálódnak. Kardiovaszkuláris monitorizálás is szükséges (arritmiák léphetnek fel). Terápiás intézkedések * Albumin infúziókat kell alkalmazni a szabadon keringő és potenciálisan reaktív hemin megkötésére. * Aktív szén alkalmazásával megszakítható a hem enterohepatikus körforgása. * Hemodialízis szükséges a propilénglikol eliminálására. Kölcsönhatás4.5. Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók A Normosang kezelés alatt a P450 enzimek aktivitása növekszik. A Normosang alkalmazása alatt fokozódhat azoknak az együttadott gyógyszereknek a metabolizmusa, amelyek a citokróm P450 enzimek révén metabolizálódnak (például ösztrogének, barbiturátok és szteroidok), ami kisebb szisztémás hatáshoz vezet. 6.2. Inkompatibilitások Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető. Mellékhatás4.8 pont: Nemkívánatos hatások, mellékhatások). * A Normosang-gal történő kezelésen és más szükséges intézkedéseken kívül, mint például a kiváltó tényezők kiküszöbölése, javasolt a megfelelő szénhidrátellátás biztosítása. 4.5. Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók A Normosang kezelés alatt a P450 enzimek aktivitása növekszik. A Normosang alkalmazása alatt fokozódhat azoknak az együttadott gyógyszereknek a metabolizmusa, amelyek a citokróm P450 enzimek révén metabolizálódnak (például ösztrogének, barbiturátok és szteroidok), ami kisebb szisztémás hatáshoz vezet. 4.6. Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség Konkrét kísérleti és klinikai adatok hiányában a terhesség alatti kockázat nem került meghatározásra, ez idáig azonban nem figyeltek meg utóhatásokat azokon az újszülött csecsemőknél, akik anyját a terhesség alatt Normosang-gal kezelték. Szoptatás A Normosang alkalmazását a szoptatás időszakában nem vizsgálták. Azonban számos anyag kiválasztódik az anyatejbe, így szoptatás alatt a Normosang csak elővigyázatossággal alkalmazható. Mivel csak korlátozott adatok állnak rendelkezésre, a Normosang nem ajánlható terhesség és szoptatás alatt, hacsak alkalmazása nem egyértelműen szükséges. 4.7. A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre Nem bizonyított, hogy a Normosang károsan befolyásolná a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. 4.8. Nemkívánatos hatások, mellékhatások A leggyakrabban előforduló nemkívánatos gyógyszerhatások az infúzió beadási helyén fellépő reakciók, amelyek különösen akkor jelennek meg, ha az infúziót túl kicsi vénába adják (lásd 4.4 pont: Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések). A jelentett mellékhatások szervrendszer és gyakoriság szerinti felsorolása alább olvasható. A gyakoriság meghatározása a következő: nagyon gyakori (? 1/10), gyakori (? 1/100 - < 1/10), nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100), ritka(? 1/10 000 - < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Immunrendszeri betegségek és tünetek Ritka: anafilaxiás reakció, túlérzékenység (például gyógyszer okozta dermatitis és nyelvödéma). Idegrendszeri betegségek Nem ismert: fejfájás Érbetegségek és tünetek Nagyon gyakori: rossz vénák Nem ismert: az injekció beadási helyén kialakuló trombózis, vénás trombózis Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Gyakori: az infúzió beadási helyén kialakuló vénagyulladás, az infúzió beadási helyén kialakuló fájdalom, duzzanat Ritka: láz Nem ismert: az infúzió beadási helyén kialakuló bőrpír, az infúzió beadási helyén kialakuló viszketés, extravazáció, az infúzió beadási helyén kialakuló nekrózis Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Nem gyakori: a szérum emelkedett ferritin szintje Nem ismert: a vér kreatinin szintjének emelkedése Emelkedett szérum-ferritinkoncentrációról számoltak be az ismételt infúziókkal történő többévi kezelés után, ami vastúlterhelésre utalhat (lásd 4.4 pont: Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések). A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Nem ismert: bőrelszíneződés Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1. Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Egyéb hematológiai készítmények, ATC kód: B06A B A hemarginát hepatikus porfíriában (intermittáló akut porfíria, porphyria variegata és hereditaer coproporphyria) javallt. Ezekre a porfíriákra a hem bioszintézisében létrejött enzimblokád jellemző, amely az alábbiakat eredményezi: 1.) a különböző hemoproteinek szintéziséhez szükséges hem hiánya, 2.) a szervezetre közvetlenül vagy közvetve mérgező hem-prekurzorok felszaporodása, főként a metabolikus blokk előtt. A hemin alkalmazása a hem-deficit csökkentésével, visszacsatolással gátolja a delta-aminolevulinsav-szintetázt (a porfirinszintézis kulcsenzime), és ezzel csökkenti a porfirin és a hem toxikus prekurzorainak termelődését. Ezért a hemoproteinek és a légzési folyamatban szerepet játszó festékanyagok normál szintjének helyreállításával a hem korrigálja a porfíriában szenvedő betegeknél fellépő biológiai rendellenességeket. Mivel a hemarginát biohasznosulása a methemalbuminéhoz hasonló, mely a transzportált hem természetes formája, így a remisszió és az akut roham alatt is hatásos. A hemin infúziók mindkét esetben, de különösen akut roham alatt nagy valószínűséggel korrigálják a két fő prekurzor, a delta-aminolevulinsav és porfobilinogén vizeletbe történő kiválasztódását, melyek felhalmozódása jellemző a betegségre. Ez vonatkozik mind az akut intermittáló porfíriára, mind pedig a porphyria variegatára. A régebbi galenusi készítményektől eltérően a hemarginát infúziók, egészséges önkéntesekben nem okoznak jelentős változást az alvadásban és a fibrinolitikus paraméterekben. E paraméterek mindegyike változatlan maradt a IX-es és X-es faktorszintek kivételével, melyek átmenetileg 10-15%-kal csökkentek. 5.2. Farmakokinetikai tulajdonságok Hemin (3 mg/kg) intravénás infúziója után az egészséges önkéntesekben és porfíriás betegekben megfigyelt farmakokinetikai paraméterek (átlag ? szórás) a következők: * C(o) 60,0±17 µg/ml * Eliminációs felezési idő 10,8±1,6 óra * Teljes plazmaclearance 3,7±1,2 ml/perc * Megoszlási térfogat 3,4±0,9 l Ismételt infúziók után a hem féléletideje a szervezetben növekszik; a negyedik infúzió után 18,1 órára emelkedik. 5.3. A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Farmakológiai biztonságossági, egyszeri dózisú, ismételt dózisú toxicitási, mutagenitási és immunogenitási vizsgálatokon alapuló, nem-klinikai adatok nem mutattak ki speciális hatásokat emberre. A Normosang humán eredete miatt nem érdemes hosszú távú kezeléssel kapcsolatos nem-klinikai vizsgálatokat végezni, ezért a karcinogén potenciált és a reproduktív toxicitást nem vizsgálták. Csomagolás6.5. Csomagolás típusa és kiszerelése 10 ml oldat fehér törőgyűrűvel ellátott tiszta, színtelen üvegampullában (I-es típusú). 4 db ampulla dobozban. 6.6. A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések Az oldat elkészítése Az ampullákban lévő Normosang-ot közvetlenül az alkalmazás előtt, 100 ml 0,9%-os NaCl oldatban, üvegtartályban kell felhígítani; a beteg testtömege alapján kiszámított szükséges mennyiséget az ampullából kell az üvegtartálybaba juttatni. A hígított oldatot azért kell üvegtartályban elkészíteni, mert a hemin PVC műanyagtartályban valamivel gyorsabban bomlik le. Ne készítsen el napi egy ampullánál többet. Az oldatot a hígítást követő egy órán belül fel kell használni. Mivel a Normosang oldat még hígítás után is sötét színű, a szuszpenzióban nehéz vizuálisan ellenőrizni a részecskék hiányát. Javasolt ezért szűrővel ellátott infúziós szereléket használni. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés: ? (egy kereszt) Osztályozás: II./3. csoport Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, az egészségügyről szóló 1997. évi CLIV. Törvény 3. §-ának ga) pontja szerinti rendelőintézeti járóbeteg-szakellátást vagy fekvőbeteg-szakellátást nyújtó szolgáltatók által biztosított körülmények között alkalmazható gyógyszer (I). 6.4. Különleges tárolási előírások Hűtőszekrényben (2?C - 8?C) tárolandó. Az ampullát a külső csomagolásban kell tartani a fénytől való védelem érdekében. A gyógyszer hígítás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban. 6.3. Felhasználhatósági időtartam 3 év. Az oldatot a hígítást követő 1 órán belül fel kell használni. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Recordati Rare Diseases Immeuble "Le Wilson" 70, avenue du Général de Gaulle F-92800 Puteaux Franciaország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA OGYI-T-20408/01 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK / MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2007. augusztus 30. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2015. december 21. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2023. november 21. 7 OGYEI/29557/2023 Várandósság,szopt.4.6. Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség Konkrét kísérleti és klinikai adatok hiányában a terhesség alatti kockázat nem került meghatározásra, ez idáig azonban nem figyeltek meg utóhatásokat azokon az újszülött csecsemőknél, akik anyját a terhesség alatt Normosang-gal kezelték. Szoptatás A Normosang alkalmazását a szoptatás időszakában nem vizsgálták. Azonban számos anyag kiválasztódik az anyatejbe, így szoptatás alatt a Normosang csak elővigyázatossággal alkalmazható. Mivel csak korlátozott adatok állnak rendelkezésre, a Normosang nem ajánlható terhesség és szoptatás alatt, hacsak alkalmazása nem egyértelműen szükséges. | 
