Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Filmtabletta. Arbartan 25 mg filmtabletta: Fehér, ovális, kissé domború, egyik oldalán a bemetszés mellett mélynyomású "2" és mélynyomású "5" jelöléssel, a másik oldalán bemetszéssel ellátott filmtabletta. A tablettán lévő bemetszés csak a széttörés elősegítésére, és a lenyelés megkönnyítésére szolgál, nem arra, hogy a készítményt egyenlő adagokra ossza. Arbartan 50 mg filmtabletta: Fehér, ovális, kissé domború filmtabletta, egyik oldalán mélynyomású "50" jelöléssel, másik oldalán bemetszéssel. A filmtabletta egyenlő adagokra osztható. Arbartan 100 mg filmtabletta: Fehér, ovális, kissé domború filmtabletta, egyik oldalán mélynyomású "100" jelöléssel, másik oldalán bemetszéssel. A filmtabletta egyenlő adagokra osztható. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóTEVA Gyógyszergyár Zrt. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Arbartan 25 mg filmtabletta: 25 mg lozartán (káliumsó formájában) filmtablettánként. Arbartan 50 mg filmtabletta: 50 mg lozartán (káliumsó formájában) filmtablettánként. Arbartan 100 mg filmtabletta: 100 mg lozartán (káliumsó formájában) filmtablettánként. Ismert hatású segédanyag: 4,50 mg laktóz-monohidrát 25 mg-os filmtablettánként. 9 mg laktóz-monohidrát 50 mg-os filmtablettánként. 18 mg laktóz-monohidrát 100 mg-os filmtablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Tablettamag: laktóz-monohidrát, mikrokristályos cellulóz, hidegen duzzadó keményítő, magnézium-sztearát. Bevonat: poli(vinil-alkohol), titán-dioxid (E 171), makrogol, talkum. Javallat4.1 Terápiás javallatok - Esszenciális hypertonia kezelésére felnőtteknél és 6-18 év közötti gyermekeknél és serdülőknél. - Hypertonia elleni kezelés részeként, hypertoniában és proteinuriával járó (? 0,5 g/nap), 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő felnőtt betegek vesebetegségének kezelése (lásd 4.3, 4.4, 4.5 és 5.1 pont). - Krónikus szívelégtelenség kezelésé felnőtt betegek esetén, ahol az angiotenzin-konvertáló-enzim (ACE)-gátlókkal történő kezelés intolerancia, főként köhögés vagy ellenjavallat miatt nem alkalmazható. Azokat a szívelégtelenségben szenvedő betegeket, akiknek az állapotát egy ACE-gátlóval stabilizáltak, nem szabad átállítani lozartánra. A betegek legalább 40%-os balkamrai ejekciós frakcióval rendelkezzenek, klinikailag stabil állapotban kell lenniük és a krónikus szívelégtelenségre beállított kezelésben kell részesülniük - A stroke kockázatának csökkentése EKG-val igazolt balkamra-hypertrophiában szenvedő hypertoniás felnőtt betegeknél (lásd 5.1 pont, LIFE-vizsgálat, Rassz). Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás Hypertonia A betegek többségénél a szokásos kezdő és fenntartó adag naponta egyszer 50 mg. A maximális vérnyomáscsökkentő hatás a kezelés megkezdése után 3-6 héttel érhető el. Egyes betegeknél a hatás tovább fokozható az adag naponta egyszer 100 mg-ra történő emelésével (reggeli bevétel). A lozartán-kálium egyéb vérnyomáscsökkentő szerekkel, főként vízhajtókkal (pl. hidroklorotiaziddal) együtt adható (lásd 4.3, 4.4, 4.5 és 5.1 pont). Napi ? 0,5 g mértékű proteinuriában szenvedő, 2-es típusú diabeteses és hypertoniás betegek A szokásos kezdő dózis naponta egyszer 50 mg. Az adag a vérnyomás alakulásának megfelelően naponta egyszer 100 mg-ra emelhető a terápia bevezetését követő első hónap után. A lozartán-kálium együtt adható egyéb vérnyomáscsökkentő készítményekkel (pl. diuretikumokkal, kalciumcsatorna-gátlókkal, alfa-, illetve béta-blokkolókkal és centrálisan ható szerekkel) (lásd 4.3, 4.4, 4.5 és 5.1 pont), valamint inzulinnal és más, általánosan használt orális antidiabetikumokkal (pl. szulfonilureákkal, glitazonokkal, és glukozidáz-gátlókkal). Szívelégtelenség Szívelégtelenségben a lozartán szoksásos kezdő dózisa naponta egyszer 12,5 mg. A dózist általában egyhetes időközönként kell emelni (azaz napi 12,5 mg, napi 25 mg, napi 50 mg, napi 100 mg, legfeljebb napi egyszer 150 mg maximális adagig), a beteg toleranciájának megfelelően. A stroke kockázatának csökkentése EKG-val igazolt balkamra-hypertrophiában szenvedő hypertoniás betegeknél A szokásos kezdő adag naponta egyszer 50 mg lozartán-kálium. A vérnyomáscsökkentésre adott válasz függvényében alacsony dózisban hidroklorotiazidot is kell adni, és/vagy a lozartán-kálium adagját napi egyszeri 100 mg-ra kell emelni. Speciális betegcsoportok Alkalmazása intravascularis volumenhiányban szenvedő betegeknél Intravascularis volumenhiányban szenvedő (pl. magas dózisú vízhajtókkal kezelt) betegeknél a napi egyszer 25 mg-os kezdő dózis alkalmazását kell fontolóra venni (lásd 4.4 pont). Alkalmazás vesekárosodott és hemodializált betegeknél Vesekárosodott és hemodializált betegeknél nem szükséges a kezdő adag módosítása. Alkalmazás májkárosodott betegeknél Mérlegelendő kisebb adag alkalmazása olyan betegeknél, akiknek kórtörténetében májkárosodás szerepel. Súlyos májkárosodásban szenvedő betegekre vonatkozóan nem áll rendelkezésre kezelési tapasztalat. A lozartán ennélfogva ellenjavallt súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 4.3 és 4.4 pont). Gyermekpopuláció 6 hónapos - <6 éves kor A biztonságosságot és hatásosságot 6 hónapos - <6 éves gyermekek esetében nem értékelték. A jelenleg rendelkezésre álló adatok az 5.1 és 5.2 pontban találhatók, de az adagolásra nem tehető javaslat. 6-18 éves kor Azon 20 kg-nál nehezebb, de 50 kg-nál könnyebb betegek esetén, akik le tudják nyelni a tablettákat, a javasolt adag naponta egyszer 25 mg. (Kivételes esetekben az adag maximum naponta egyszer 50 mg-ra emelhető.) Az adagolást a vérnyomáscsökkentésre adott válasz függvényében kell módosítani. 50 kg-nál nehezebb betegeknél a szokásos adag naponta egyszer 50 mg. Kivételes esetekben az adag módosítható maximum naponta egyszer 100 mg-ra. Az 1,4 mg/kg (illetve 100 mg) feletti napi adagokat gyermekgyógyászati betegeken nem vizsgálták. A lozartán 6 évesnél fiatalabb gyermekeknek nem javasolt, mivel e betegcsoportra vonatkozóan korlátozott adat áll rendelkezésre. A 30 ml/perc/1,73 m2 alatti glomeruláris filtrációs rátájú gyermekeknek a lozartán nem javasolt, mivel nem áll rendelkezésre erre vonatkozó adat (lásd még 4.4 pont). A lozartán májkárosodásban szenvedő gyermekeknek nem javasolt (lásd még 4.4 pont). Alkalmazás időseknél Noha 75 éves kor felett meg kell fontolni a 25 mg-os kezdő adag alkalmazását, a dózismódosítás időskorú betegeknél általában nem szükséges. Az alkalmazás módja Az Arbartan filmtablettát egy pohár vízzel kell lenyelni. A lozartán bevehető étkezéssel vagy étkezéstől függetlenül. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy a 4.4 és 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. A terhesség második és harmadik trimesztere (lásd 4.4 és 4.6 pont). Súlyos májkárosodás. Az Arbartan filmtabletta egyidejű alkalmazása aliszkiren tartalmú készítményekkel ellenjavallt diabetes mellitusban szenvedő vagy károsodott veseműködésű betegeknél (GFR < 60 ml/perc/1,73 m2) (lásd 4.5 és 5.1 pont). Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Túlérzékenység Angioedema. Azokat a betegeket, akiknek a kórtörténetében angioedema (az arc, ajkak, torok és/vagy nyelv duzzanata) szerepel, szigorú megfigyelés alatt kell tartani (lásd 4.8 pont). Hypotonia és az elektrolit-/folyadékháztartás zavara Tünetekkel járó hypotonia fordulhat elő azon betegeknél, akik nagy dózisú diuretikum-kezelés, sószegény étrend, hasmenés vagy hányás miatt volumen- és/vagy nátriumhiányban szenvednek, főként az első adag vagy dózisemelés után. A lozartán adagolásának megkezdése előtt ezeket az állapotokat rendezni kell, vagy alacsonyabb kezdő adagot kell alkalmazni (lásd 4.2 pont). Ez 6-18 éves gyermekekre is vonatkozik. Az elektrolit-háztartás zavara Az elektrolit-háztartás zavara - a diabetes meglététől függetlenül - vesekárosodás esetén gyakori, és kezelendő. Egy nephropathiás, 2-es típusú diabeteses betegek bevonásával végzett klinikai vizsgálatban a lozartánnal kezelt betegeknél a hyperkalaemia előfordulási gyakorisága nagyobb volt a placebót kapó csoporthoz képest (lásd 4.8 pont). Ennek megfelelően a kálium plazmakoncentrációit és a kreatinin-clearance értékeket szigorúan monitorozni kell, főként azon betegeknél, akik szívelégtelenségben szenvednek, és kreatinin-clearance-ük 30-50 ml/perc között van. Lozartán és káliumspóroló diuretikumok, káliumpótlók, káliumtartalmú sópótlók vagy olyan más gyógyszerek, melyek növelhetik a szérum káliumszintet (például a trimetoprim tartalmú készítmények) együttes alkalmazása nem javasolt (lásd 4.5 pont). Májkárosodás Farmakokinetikai adatok szerint a cirrhosisos betegek esetén a lozartán plazmakoncentrációi szignifikánsan emelkedettek, ezért mérlegelendő kisebb adag alkalmazása, ha a beteg kórtörténetében májkárosodás szerepel. Nincsenek terápiás tapasztalatok súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél, ezért a lozartán nem alkalmazható ilyen esetekben (lásd 4.2, 4.3 és 5.2 pont). A lozartán alkalmazása májkárosodásban szenvedő gyermekeknél sem javasolt (lásd 4.2 pont). Vesekárosodás A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer gátlásának következményeként beszámoltak a vesefunkció változásairól, beleértve a veseelégtelenséget is (különösen olyan betegeknél, akiknek veseműködése a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszertől függ, mint pl. súlyos szívelégtelenségben vagy eleve fennálló veseműködési zavarban szenvedő betegek). A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszerre ható egyéb gyógyszerekhez hasonlóan, a lozartán alkalmazása esetén is beszámoltak a vér karbamid-szintjének és a szérum kreatinin-szintjének emelkedéséről kétoldali veseartéria-szűkületben vagy egyetlen működő vese artériájának szűkületében szenvedő betegeknél. A vesefunkció ezen változásai a kezelés abbahagyása után reverzibilisek lehetnek. A lozartán óvatosan alkalmazandó kétoldali veseartéria-szűkületben vagy egyetlen működő vese artériájának szűkületében szenvedő betegeknél. Alkalmazása vesekárosodott gyermekeknél A < 30 ml/perc/1,73 m2 glomeruláris filtrációs rátájú gyermekek számára a lozartán nem javasolt, mivel nem áll rendelkezésre erre vonatkozó adat (lásd 4.2 pont). Lozartán-kezelés mellett a vesefunkciót rendszeresen monitorozni kell, mivel az romlásnak indulhat. Ez főként olyan esetekben fordul elő, amikor a lozartánt a vesefunkció romlását várhatóan előidéző egyéb körülmények (láz, kiszáradás) fennállásával egyidejűleg alkalmazzák. Lozartán és ACE-gátlók együttes alkalmazása a vesefunkció romlását idézte elő. Ezért az együttes alkalmazás nem javasolt (lásd 4.5 pont). Veseátültetés Nincs tapasztalat a veseátültetésen frissen átesett betegeknél történő alkalmazásról. Primer hyperaldosteronismus Primer hyperaldosteronismusban szenvedő betegek általában nem reagálnak a renin-angiotenzin rendszer gátlása útján ható vérnyomáscsökkentő szerekre. Ezért a lozartán alkalmazása nem ajánlott. Szívkoszorúér-betegség és cerebrovascularis betegség Más antihipertenzív szerekhez hasonlóan, a nagymértékű vérnyomás-csökkenés ischaemiás cardiovascularis és cerebrovascularis betegségben szenvedő betegeknél myocardialis infarctushoz vagy stroke-hoz vezethet. Szívelégtelenség A renin-angiotenzin rendszeren keresztül ható egyéb gyógyszerekhez hasonlóan, vesekárosodással együtt járó vagy vesekárosodás nélküli szívelégtelenségben szenvedő betegeknél fennáll a súlyos artériás hypotonia és a (gyakran akut) vesekárosodás kockázata. Nem áll rendelkezésre kielégítő terápiás tapasztalat lozartán alkalmazásával kapcsolatban egyidejűleg szívelégtelenségben és súlyos vesekárosodásban, súlyos szívelégtelenségben (NYHA IV. stádium), valamint szívelégtelenségben és tünetekkel járó, életveszélyes cardialis arrhythmiában szenvedő betegeknél. A lozartán ezen betegcsoportokban tehát óvatosan alkalmazandó. A lozartán béta-blokkolóval kombinációban óvatosan alkalmazandó (lásd 5.1 pont). Aortabillentyű és mitrális billentyű szűkülete, obstruktív hypertrophiás cardiomyopathia Az egyéb vazodilatátorokhoz hasonlóan a lozartán alkalmazása során is fokozott óvatosság szükséges az aorta- vagy a mitralis billentyű szűkületében vagy obstruktív hypertrophiás cardiomyopathiában szenvedő betegeknél. Segédanyagok Ez a gyógyszer laktózt tartalmaz. A ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető. Terhesség A lozartán-kezelést terhesség alatt nem szabad elkezdeni. Hacsak a lozartánnal történő folyamatos kezelés nem elengedhetetlen, a terhességet tervező betegeket más, olyan antihipertenzív kezelésre kell átállítani, melynek biztonságossága terhességben alátámasztott. A lozartán szedését azonnal abba kell hagyni, amennyiben terhességet állapítottak meg. Szükség esetén más, megfelelő kezelést kell elkezdeni (lásd 4.3 és 4.6 pont). A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer kettős blokádja (RAAS) Bizonyíték van rá, hogy az ACE-gátlók, angiotenzin II receptor blokkolók vagy aliszkiren egyidejű alkalmazása fokozza a hypotonia, hyperkalaemia és csökkent veseműködés (beleértve az akut veseelégtelenség) kockázatát. A RAAS ACE-gátlók, angiotenzin II receptor blokkolók vagy aliszkiren kombinált alkalmazásával történő kettős blokádja ezért nem javasolt (lásd 4.5 és 5.1 pont). Ha a kettős-blokád kezelést abszolút szükségesnek ítélik, ez csak szakorvos felügyeletével, a vesefunkció, elektrolit szintek és a vérnyomás gyakori és szoros ellenőrzése mellett történhet. Az ACE-gátlók és angiotenzin II receptor blokkolók nem alkalmazhatók egyidejűleg diabeteses nephropathiában szenvedő betegeknél. Egyéb figyelmeztetések és óvintézkedések Amint azt az angiotenzin konvertáló enzim inhibitoroknál megfigyelték, úgy tűnik, a lozartán és más angiotenzin antagonisták a vérnyomás csökkentését illetően feketebőrű embereknél kevésbé hatékonyak, mint nem feketebőrű embereknél, lehetséges, hogy azért, mert a feketebőrű, magas vérnyomásban szenvedő populációban gyakrabban fordul elő alacsony renin-szint. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A készítménynek a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. Gépjárművezetés vagy gépek kezelése közben azonban szem előtt kell tartani, hogy vérnyomáscsökkentő kezelés során alkalmanként előfordulhat szédülés vagy álmosság, különösen a kezelés kezdetén, vagy ha dózisemelés történik. 4.9 Túladagolás A túladagolás tünetei Korlátozott adat áll rendelkezésre az embernél történő túladagolással kapcsolatban. A túladagolás legvalószínűbb következményei a hypotonia és a tachycardia lehetnek. Bradycardia előfordulhat a paraszimpatikus (vagus) ingerlés következtében. A túladagolás kezelése Ha tünetekkel járó hypotonia lép fel, támogató kezelést kell elkezdeni. A szükséges intézkedések a gyógyszer bevételét követően eltelt időtől, illetve a tünetek jellegétől és súlyosságától függenek. A szív-érrendszer stabilizálása a legfontosabb teendő. Orális alkalmazás után elegendő mennyiségű orvosi szén adása javasolt. Ezt követően a vitális tüneteket szigorúan monitorozni kell. Szükség szerint a vitális tüneteket korrigálni kell. Sem a lozartán, sem aktív metabolitja nem távolítható el hemodialízissel. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Más vérnyomáscsökkentő szerek fokozhatják a lozartán vérnyomáscsökkentő hatását. A hypotonia kockázatát növelheti egyéb olyan anyagok egyidejű alkalmazása, amelyek mellékhatásként hypotoniát válthatnak ki (mint a triciklusos antidepresszánsok, antipszichotikumok, baklofén, amifosztin). A lozartánt elsősorban a citokróm P450 (CYP) 2C9 metabolizálja, aktív karbonsav metabolittá. Egy klinikai vizsgálat szerint a flukonazol (a CYP2C9 gátlószere) kb. 50%-kal csökkenti az aktív metabolittal szembeni expozíciót. Kimutatták, hogy a lozartán és a rifampicin (metabolizmus-enzimek induktora) egyidejű alkalmazása 40%-kal csökkentette az aktív metabolit plazmakoncentrációját. Ezen hatás klinikai jelentősége nem ismert. Egyidejű fluvasztatin-kezelés (a CYP2C9 gyenge gátlószere) mellett nem tapasztaltak különbséget az expozícióra nézve. Az angiotenzin-II-t vagy annak hatásait blokkoló egyéb gyógyszerekhez hasonlóan, a kálium-visszatartó gyógyszerek (pl. kálium-spóroló diuretikumok: amilorid, triamteren, spironolakton), a káliumszintet esetlegesen megemelő készítmények (pl. heparin, trimetoprim tartalmú készítmények), káliumpótlók vagy kálium-tartalmú sópótlók együttes alkalmazása a szérum kálium szintjének emelkedéséhez vezethet. Az együttes alkalmazás nem tanácsolt. Lítium és ACE-gátlók együttes alkalmazása során a szérum lítium-szintek és toxicitás reverzibilis emelkedéséről számoltak be. Angiotenzin-II-receptor-antagonisták esetében nagyon ritkán hasonló eseteket jelentettek. Lítiumot és lozartánt óvatosan kell együtt alkalmazni. Ha ez a kombináció elkerülhetetlenül szükséges, az együttes alkalmazás során a szérum lítium-szint monitorozása ajánlott. Angiotenzin-II-antagonisták és nem-szteroid gyulladáscsökkentő gyógyszerek (NSAID-ok, azaz szelektív COX-2-gátlók, gyulladáscsökkentő dózisban adott acetilszalicilsav vagy nem szelektív NSAID-ok) együttes alkalmazásakor az antihipertenzív hatás csökkenése következhet be. Angiotenzin-II-antagonisták vagy diuretikumok és NSAID-ok együttes alkalmazása a vesefunkció romlásának megnövekedett kockázatához, ezen belül lehetséges akut veseelégtelenséghez és a szérum kálium-szint növekedéséhez vezethet, főként már fennálló elégtelen vesefunkcióval bíró betegek esetében. A kombináció óvatosan alkalmazandó, főként időskorú betegeknél. A betegeknek megfelelően hidratált állapotban kell lenniük, és az együttes terápia bevezetésekor, illetve ezt követően rendszeres időközönként figyelmet kell fordítani a vesefunkció monitorozására. A klinikai vizsgálati adatok azt mutatták, hogy a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszernek (RAAS) ACE-gátlók, angiotenzin II receptor blokkolók vagy aliszkiren kombinációjával történő kettős blokádja nagyobb gyakorisággal okoz mellékhatásokat, például hypotoniát, hyperkalaemiát vagy beszűkült veseműködést (többek között akut veseelégtelenséget), mint csak egyféle RAAS-ra ható szer alkalmazása (lásd 4.3, 4.4 és 5.1 pont). 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A lozartánt a következő klinikai vizsgálatokban értékelték: * Esszenciális hypertonia kontrollált klinikai vizsgálatában több mint 3000, 18 éves vagy idősebb, felnőtt beteg részvételével. * 177, hypertoniában szenvedő, 6-16 éves gyermek beteggel végzett kontrollált klinikai vizsgálatban. * Több mint 9000, 55 és 80 év közötti, hypertoniában és balkamra hypertrophiában szenvedő beteggel végzett, kontrollált klinikai vizsgálatban (lásd LIFE vizsgálat, 5.1 pont). * Több mint 7700, krónikus szívelégtelenségben szenvedő felnőtt beteg részvételével végzett, kontrollált klinikai vizsgálatban (lásd ELITE I., ELITE II és HEAAL vizsgálat, 5.1 pont). * Több mint 1500, 31 éves vagy idősebb, proteinuriával járó 2-es típusú diabetesben szenvedő beteg részvételével végzett, kontrollált klinikai vizsgálatban (lásd RENAAL vizsgálat, 5.1 pont). Ezen klinikai vizsgálatok során a leggyakoribb nemkívánatos esemény a szédülés volt. Az alábbiakban felsorolt mellékhatások gyakoriságát az alábbi egyezmény alkalmazásával definiáljuk: nagyon gyakori (? 1/10); gyakori (? 1/100 - < 1/10); nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100); ritka (? 1/10 000 - < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). 1. táblázat: Placebo-kontrollos klinikai vizsgálatokból és a forgalomba hozatalt követően szerzett tapasztalatokból azonosított mellékhatások gyakorisága Mellékhatás Mellékhatások gyakorisága indikáció szerint Egyéb Hypertonia Bal kamrai hypertrophiában szenvedő hypertoniás betegek Krónikus szívelégtelenség Hypertonia és 2. típusú diabetes vesebetegséggel Forgalomba hozatalt követő tapasztalatok Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek anaemia gyakori A gyakoriság nem ismert. thrombocytopenia A gyakoriság nem ismert. Immunrendszeri betegségek és tünetek túlérzékenységi reakciók, anafilaxiás reakciók, angiooedema*, és vasculitis** Ritka Pszichiátriai kórképek depresszió A gyakoriság nem ismert. Idegrendszeri betegségek és tünetek szédülés Gyakori Gyakori Gyakori Gyakori aluszékonyság Nem gyakori fejfájás Nem gyakori Nem gyakori alvászavarok Nem gyakori paraesthesia Ritka migrén A gyakoriság nem ismert. ízérzés-zavar A gyakoriság nem ismert. A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei vertigo Gyakori Gyakori fülcsengés A gyakoriság nem ismert. Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek palpitatio Nem gyakori angina pectoris Nem gyakori syncope Ritka pitvarfibrilláció Ritka cerebrovascularis esemény Ritka Érbetegségek és tünetek (orthostaticus) hypotonia (beleértve a dózisfüggő orthostaticus hatásokat) ¦ Nem gyakori Gyakori Gyakori Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek nehézlégzés Nem gyakori köhögés Nem gyakori A gyakoriság nem ismert. Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Hasi fájdalom Nem gyakori székrekedés Nem gyakori hasmenés Nem gyakori A gyakoriság nem ismert. hányinger Nem gyakori hányás Nem gyakori Máj- és epebetegségek, illetve tünetek pancreatitis A gyakoriság nem ismert. hepatitis ritka májműködési zavarok A gyakoriság nem ismert. A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei csalánkiütés Nem gyakori A gyakoriság nem ismert. viszketés Nem gyakori A gyakoriság nem ismert. bőrkiütés Nem gyakori Nem gyakori A gyakoriság nem ismert. fényérzékenység A gyakoriság nem ismert. A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei izomfájdalom A gyakoriság nem ismert. ízületi fájdalom A gyakoriság nem ismert. rhabdomyolysis A gyakoriság nem ismert. Vese- és húgyúti betegségek és tünetek vesekárosodás Gyakori veseelégtelenség Gyakori A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Erekciós funkciózavar / impotencia A gyakoriság nem ismert. Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók gyengeség Nem gyakori Gyakori Nem gyakori Gyakori fáradtság Nem gyakori Gyakori Nem gyakori Gyakori ödéma Nem gyakori rossz közérzet A gyakoriság nem ismert. Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei hyperkalaemia Gyakori Nem gyakori† Gyakori‡ emelkedett alanin-aminotranszferáz (ALAT) § Ritka a vér karbamid, a szérum kreatinin és a szérum kálium szintek emelkedése Gyakori hyponatraemia A gyakoriság nem ismert. hypoglykaemia Gyakori * Beleértve a gége, a hangrés, az arc, az ajkak, a garat és/vagy a nyelv bedagadását (amely légúti elzáródást okoz); ezen betegek egy részénél korábban más gyógyszerek, köztük ACE-gátlók alkalmazásával összefüggésben angioedemáról számoltak be. ?? Beleértve a Henoch-Schönlein purpurát. ¦ Különösen intravascularis volumenhiányban szenvedő betegeknél, pl. súlyos szívelégtelenségben szenvedőknél vagy vízhajtók nagy adagjaival kezelt betegeknél. † Gyakran észlelhető olyan betegeknél, akik 150 mg lozartánt kaptak 50 mg helyett. ‡ Egy 2-es típusú diabetes mellett nephropathiában is szenvedő betegeknél végzett klinikai vizsgálatban a lozartán tablettával kezelt betegek 9,9%-ánál, míg a placebót kapó betegek 3,4%-ánál alakult ki 5,5 mmol/l feletti hyperkalaemia. § A gyógyszer elhagyása után általában megszűnt. A következő további mellékhatások gyakrabban fordultak elő a lozartánt szedő betegeknél, mint a placebót szedőknél (a gyakoriság nem ismert): hátfájás, húgyúti fertőzés, és influenzaszerű tünetek. Vese- és húgyúti betegségek és tünetek A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer gátlásának következményeként a kockázatnak kitett betegeknél beszámoltak a vesefunkció változásairól, beleértve a veseelégtelenséget is; a veseműködés ezen változásai a terápia abbahagyása uán reverzibilisek lehetnek (lásd 4.4 pont). Gyermekek Gyermekgyógyászati betegek esetén a mellékhatás-profil hasonlónak tűnik a felnőtt betegek között megfigyelthez. A gyermekgyógyászati populációban korlátozott adat áll rendelkezésre. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Angiotenzin-II receptor antagonisták, ATC kód: C09C A01 Hatásmechanizmus A lozartán egy szintetikus, orálisan alkalmazott angiotenzin-II receptor (AT1 típus) antagonista. Az angiotenzin-II, egy erős hatású érszűkítő anyag, a renin-angiotenzin rendszer fő aktív hormonja, és a hypertonia kórélettanának egyik fontos meghatározó tényezője. Az angiotenzin-II a számos szövetben (pl. az erek simaizomzatában, a mellékvesében, a vesében és a szívben) megtalálható AT1 receptorhoz kötődik, és több fontos biológiai hatást vált ki, beleértve az érszűkületet és az aldoszteron felszabadítását. Az angiotenzin-II ezen kívül a simaizom sejtszaporodását is stimulálja. A lozartán szelektíven blokkolja az AT1 receptort. In vitro és in vivo mind a lozartán, mind annak farmakológiailag aktív karbonsav-metabolitja (E-3174) blokkolja az angiotenzin-II összes élettanilag releváns hatását, függetlenül annak forrásától vagy szintézisének útvonalától. A lozartánnak nincs agonista hatása, és nem blokkol a szív-érrendszeri szabályozásban fontos szerepet betöltő más hormon-receptorokat vagy ioncsatornákat. Ezen kívül a lozartán nem gátolja az ACE-t (kinináz-II), a bradikinint lebontó enzimet. Következésképpen a lozartán nem potencírozza a bradikinin-mediálta nemkívánatos hatásokat. A lozartán alkalmazása során, az angiotenzin-II renin termelésre kifejtett negatív visszacsatolásának kiiktatásával, a plazma renin-aktivitásának (PRA) fokozódásához vezet. A PRA növekedése az angiotenzin-II plazmaszintjeinek emelkedését eredményezi. Ezen növekedések ellenére a vérnyomáscsökkentő hatás és a plazma aldoszteron-koncentráció visszaszorítása fennmarad, ami hatékony angiotenzin-II receptor-blokkolást tükröz. A lozartán elhagyása után a PRA és az angiotenzin-II értékek három napon belül visszatértek a kiindulási értékekre. Mind a lozartán, mind fő aktív metabolitja sokkal nagyobb affinitással bírnak az AT1 receptor iránt, mint az AT2 receptor iránt. Az aktív metabolit 10-40-szer hatékonyabb, mint a lozartán, tömeg/tömeg alapon. Klinikai hatásosság és biztonságosság Hypertoniában végzett vizsgálatok Kontrollált klinikai vizsgálatokban a lozartán napi egyszeri alkalmazása enyhe-mérsékelt fokú esszenciális hypertoniában szenvedő betegeknél statisztikailag szignifikáns mértékben csökkentette a szisztolés és a diasztolés vérnyomást. Az alkalmazást követően 24 órával mért vérnyomás - az alkalmazás után 5-6 órával mért értékhez viszonyítva - azt mutatta, hogy a vérnyomáscsökkenés 24 órán át fennáll; a természetes napi (diurnális) ritmus fennmaradt. Az adagolási intervallum végén mért vérnyomáscsökkenés kb. 70-80%-a volt az adag bevételét követően 5-6 órával mért csökkenésnek. A lozartán abbahagyása hypertoniás betegeknél nem okozott hirtelen vérnyomás-emelkedést ("visszacsapás", rebound). A kifejezett vérnyomáscsökkentés ellenére a lozartán nem fejtett ki klinikailag szignifikáns hatást a szívfrekvenciára. A lozartán egyaránt hatékony férfiaknál és nőknél, illetve fiatalabb (65 év alatti) és idősebb hypertoniás betegeknél. LIFE vizsgálat A "Losartan Intervention For Endpoint Reduction in Hypertension" (LIFE) elnevezésű vizsgálat egy randomizált, hármas vak, aktív kontrollos vizsgálat volt 9193 hypertoniás beteg részvételével (életkor: 55-80 év), akiknél EKG-vel dokumentált bal kamrai hypertrophia állt fenn. A betegek, véletlenszerű csoportba sorolást követően, napi egyszeri 50 mg lozartán- vagy 50 mg atenolol-kezelést kaptak. Ha a kitűzött vérnyomásértéket (< 140/90 Hgmm) nem sikerült elérni, akkor először hidroklorotiazidot (12,5 mg) alkalmaztak kiegészítő szerként, majd - ha szükséges volt - a lozartán vagy az atenolol adagját naponta egyszer 100 mg-ra emelték. A kitűzött vérnyomásérték elérése érdekében szükség szerint egyéb vérnyomáscsökkentőket is adtak, kivéve ACE-gátlókat, angiotenzin-II antagonistákat vagy béta-blokkolókat. A követés átlagos időtartama 4,8 év volt. Az elsődleges végpont a szív-érrendszeri morbiditás és mortalitás összetett paramétere volt, amelyet a szív-érrendszeri halálozás, agyi érkatasztrófa és szívizominfarktus együttes előfordulási gyakoriságának csökkenésével mértek. A két csoportban a vérnyomás szignifikánsan csökkent, hasonló szintekre. A lozartán-kezelés az atenololhoz viszonyítva 13,0%-os kockázatcsökkenést (p=0,021; 95% konfidencia-intervallum 0,77-0,98) eredményezett az elsődleges összetett végpontot elérő betegeknél. Ez elsősorban az agyi érkatasztrófa előfordulási gyakorisága csökkenésének volt tulajdonítható. A lozartán-kezelés az atenololhoz viszonyítva 25%-kal csökkentette az agyi érkatasztrófa kockázatát (p=0,001 95% konfidencia-intervallum 0,63-0,89). A szív-érrendszeri halálozás és a szívizominfarktus arányát tekintve nem volt szignifikáns különbség a kezelési csoportok között. Rassz A LIFE vizsgálatban a lozartánnal kezelt fekete bőrű betegeknél nagyobb volt az elsődleges összetett végpont, azaz szív-érrendszeri esemény (pl. szívizominfarktus, szív-érrendszeri halálozás) és különösen agyi érkatasztrófa előfordulásának kockázata, mint az atenolollal kezelt fekete bőrű betegeknél. Ezért a LIFE vizsgálatban a lozartán alkalmazása mellett megfigyelt eredmények az atenololhoz viszonyítva, a szív-érrendszeri morbiditás / mortalitás tekintetében nem érvényesek a bal kamrai hypertrophiában szenvedő hypertoniás fekete bőrű betegekre. RENAAL vizsgálat A "Reduction of Endpoints in NIDDM with the Angiotensin II Receptor Antagonist Losartan" (RENAAL) elnevezésű kontrollált klinikai vizsgálat során, világszerte 1513 II. típusú diabetesben szenvedő, proteinuriás beteget vizsgáltak, akiknek egy része hypertoniás volt. 751 beteget kezeltek lozartánnal. A vizsgálat célja az volt, hogy demonstrálják a lozartán-kálium vesevédő hatását a vérnyomáscsökkentő hatás előnyén túlmenően. A proteinuriás betegeket, akiknek szérum kreatinin értéke 1,3-3,0 mg/dl volt, randomizálták, az egyik csoport naponta egyszer 50 mg lozartánt kapott, és szükség esetén a dózist a kívánt vérnyomásértéknek megfelelően változtatták. A másik csoport a szokásos vérnyomáscsökkentő gyógyszerelésen kívül placebót kapott, kizárva az ACE-gátlókat és angiotenzin II antagonistákat. A vizsgálóknak előírták, hogy szükség szerint 100 mg-ig titrálják a vizsgálati gyógyszer napi adagját; a vizsgálati idő nagy részében a betegek 72%-a szedte a napi 100 mg-os adagot. Mindkét csoportban az igények szerint megengedett volt kiegészítő kezelésként egyéb vérnyomáscsökkentők (vízhajtók, kalcium-antagonisták, alfa- és béta-receptor blokkolók, és centrálisan ható vérnyomáscsökkentők is) alkalmazása. A betegeket legfeljebb 4,6 évig követték (átlagosan 3,4 évig). A vizsgálat elsődleges végpontja az alábbi események bármelyikének bekövetkezte volt: a szérum kreatininszint megduplázódása, végstádiumú veseelégtelenség (dialízis vagy transzplantáció szükségessége) vagy halálozás. Az eredmények azt mutatták, hogy a lozartán-kezelés (327 esemény) a placebóhoz viszonyítva (359 esemény) 16,1%-os kockázatcsökkenést eredményezett (p=0,022) az elsődleges összetett végpontot elérő betegek esetében. Az elsődleges végpont következő egyedi és összetett komponenseit tekintve az eredmények szintén szignifikáns rizikó csökkenést mutattak a lozartánnal kezelt csoportban: a szérum kreatinin szintjének megkettőződésében 25,3%-os rizikó csökkenés (p=0,006); a végstádiumú veseelégtelenség esetén 28,6%-os rizikó csökkenés (p=0,002); a végstádiumú veseelégtelenség vagy halál rizikója 19,9%-kal csökkent (p=0,009); a szérum kreatinin szint megduplázódása vagy végstádiumú veseelégtelenség rizikója 21,0%-kal csökkent (p=0,01). A bármilyen okból bekövetkező halálozás mértéke nem különbözött szignifikánsan a kétféle kezelésben részesülő csoportban. Ebben a vizsgálatban a lozartánt a betegek általában jól tolerálták, amit az is mutat, hogy a nemkívánatos események miatti terápia-megszakítási arány hasonló volt a placebo-csoportban megfigyelthez. HEAAL vizsgálat A (Heart Failure Endpoint Evaluation of Angiotensin II Antagonist Losartan, a lozartán angiotenzin II antagonista alkalmazása során a szívelégtelenséggel kapcsolatos végpontokat értékelő) HEAAL vizsgálat egy kontrollált klinikai vizsgálat volt, melyet világszerte 3834, 18 98 év közötti, (NYHA II IV. osztályú) szívelégtelenségben szenvedő beteg részvételével folytattak, akik nem tolerálták az ACE gátlóval történő kezelést. A betegeket úgy randomizálták, hogy 50 mg vagy 150 mg lozartánt tartalmazó hagyományos alapkezelést kapjanak, amely mellett nem szedhettek ACE gátlókat. A betegeket 4 évig (4,7 év középérték) követték nyomon. A vizsgálat elsődleges végpontja a bármilyen okból létrejövő, szívelégtelenség miatt bekövetkezett elhalálozást vagy kórházi kezelést magában foglaló összetett végpont volt. Az eredmények azt mutatták, hogy a 150 mg lozartánnal történő kezelés (828 eset) az 50 mg lozartánnal (889 eset) összehasonlítva 10,1%-os kockázatcsökkenést (p=0,027 95% konfidencia intervallum 0,82-0,99) eredményezett az elsődleges összetett végpontot elérő betegek számát illetően. Ez főként a szívelégtelenség miatt bekövetkező kórházi kezelés előfordulási gyakorisága terén mutatkozó csökkenésnek volt tulajdonítható. A 150 mg lozartánnal történő kezelés az 50 mg lozartánnal összehasonlítva 13,5-kal csökkentette a szívelégtelenség miatt bekövetkező kórházi kezelés kockázatát (p=0,025 95% konfidencia-intervallum 0,76-0,98). A bármilyen oknál fogva bekövetkező elhalálozás aránya a két csoportban nem volt szignifikánsan különböző. A vesekárosodás, hypotonia és hyperkalaemia az 50 mg ot szedő csoporttal összehasonlítva gyakrabban fordult elő a 150 mg-ot szedő csoportban, de ezek a mellékhatások a 150 mg-ot szedő csoportban nem vezettek szignifikánsan több esetben a kezelés abbahagyásához. ELITE I és ELITE II vizsgálat A 48 hetes ELITE vizsgálatban, amit 722 (NYHA II-IV. osztályú) szívelégtelenségben szenvedő betegen végeztek, az elsődleges végpontban (tartós változás a vesefunkcióban) nem volt különbség a lozartánnal, illetve a kaptoprillal kezelt betegek között. Az ELITE I vizsgálatban megfigyelték, hogy a lozartán kaptoprillal összehasonlítva csökkentette a mortalitás kockázatát, de ezt a megfigyelést az azt követő, alább ismertetett ELITE II vizsgálat nem erősítette meg. Az ELITE II vizsgálatban a napi egyszer 50 mg dózisú lozartán-kezelést (kezdő adag naponta egyszer 12,5 mg, 25 mg-ra, majd 50 mg-ra titrálva) hasonlították össze a napi háromszor 50 mg-os dózissal végzett kaptopril-kezeléssel (kezdő adag naponta háromszor 12,5 mg, 25 mg-ra, majd 50 mg-ra titrálva). Ennek a prospektív vizsgálatnak az elsődleges végpontja a bármely okból bekövetkező mortalitás volt. Ebben a vizsgálatban 3152 szívelégtelenségben szenvedő betegnél (NYHA II.-IV. osztály) majdnem két évig (medián: 1,5 év) alkalmaztak követést annak érdekében, hogy meghatározzák, hogy a lozartán felülmúlja-e a kaptoprilt a bármely okból bekövetkező mortalitás csökkentése szempontjából. Az elsődleges végpont nem jelzett statisztikailag szignifikáns különbséget a lozartán és a kaptopril között a bármely okból bekövetkező mortalitás csökkentése szempontjából. A szívelégtelenségben szenvedő betegeken végzett mindkét komparátor-kontrollos (nem placebo-kontrollos) klinikai vizsgálatban a lozartán tolerálhatósága felülmúlta a kaptoprilét az alapján, hogy mellékhatások miatt szignifikánsan alacsonyabb számban fordult elő a kezelés felfüggesztése, és szignifikánsan ritkább volt a köhögés előfordulása. Az ELITE II vizsgálatban növekedett mortalitást figyeltek meg egy kis alcsoportban (az összes szívelégtelenségben szenvedő beteg 22%-a), akik a vizsgálat kezdetén béta-blokkolókat szedtek. A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer (RAAS) kettős blokádja Két nagy, randomizált, kontrollos vizsgálatban [ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) és VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)] vizsgálták az ACE-gátló és angiotenzin II receptor blokkoló kombinált alkalmazását. Az ONTARGET vizsgálatot olyan betegeken végezték, akiknek a kórtörténetében cardiovascularis vagy cerebrovascularis betegség, vagy szervkárosodással járó II típusú diabetes mellitus szerepelt. A VA NEPHRON-D vizsgálatot II típusú diabetesben és diabeteses nephropathiában szenvedő betegeken végezték. Ezek a vizsgálatok nem mutattak ki szignifikánsan előnyös hatásokat a renális és/vagy cardiovascularis kimenetel és a mortalitás vonatkozásában, miközben a monoterápia esetén megfigyelthez képest nőtt a hyperkalaemia, akut veseelégtelenség és/vagy hypotonia kockázata. A hasonló farmakodinámiás tulajdonságok alapján ezek az eredmények más ACE-gátlók és angiotenzin II receptor blokkolók esetében is relevánsak. Ezért az ACE-gátlók és angiotenzin II receptor blokkolók nem adhatók együtt diabeteses nephropathiában szenvedő betegeknek. Az ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) vizsgálat célja az volt, hogy megállapítsák, előnyös-e a standard ACE-gátló vagy angiotenzin II receptor blokkoló kezelés kiegészítése aliszkirennel II típusú diabetesben és krónikus vesebetegségben, illetve cardiovascularis betegségben vagy mindkettőben szenvedő betegeknél. A vizsgálatot idő előtt leállították, mert nőtt a mellékhatások kockázata. A cardiovascularis eredetű halál és a stroke szám szerint gyakoribb volt az aliszkiren csoportban, mint a placebo csoportban, és a jelentős mellékhatások illetve súlyos mellékhatások (hyperkalaemia, hypotonia és veseműködési zavar) is gyakoribbak voltak az aliszkiren csoportban, mint a placebo csoportban. Gyermekek Gyermekkori hypertonia A lozartán-kálium antihypertoniás hatását egy olyan klinikai vizsgálat során állapították meg, amelyben 177, 6 és 16 év közötti, hypertoniában szenvedő gyermekgyógyászati beteg vett részt, akiknek testtömege >2 kg és glomeruláris filtrációs rátája >30 ml/perc/1,73 m2 volt. A 20 kg és 50 kg közé eső testtömegű betegek napi 2,5 mg, 25 mg vagy 50 mg lozartánt kaptak, az 50 kg feletti testtömegű betegek pedig napi 5 mg, 50 mg vagy 100 mg lozartánt kaptak. A harmadik hét végére a naponta egyszer adagolt lozartán dózisfüggő módon csökkentette a vérnyomást a maradékhatás időpontjában. Összességében véve, megfigyelhető volt a dózis-válasz. A dózis-hatás összefüggés az alacsony és közepes dózist szedő csoportok összehasonlításakor igen egyértelmű volt (I. periódus: -6,2 Hgmm vs. -11,65 Hgmm), de a közepes és magas dózist szedő csoport összehasonlításakor a dózis-hatás összefüggés gyengébbnek bizonyult (I. periódus: -11,65 Hgmm vs. -12,21 Hgmm). A legalacsonyabb vizsgált dózisok a 2,5 mg és az 5 mg, amelyek 0,07 mg/ttkg átlagos napi dózisnak felelnek meg, nem biztosítottak következetes vérnyomáscsökkentő hatásosságot. Ezeket az eredményeket megerősítette a vizsgálat II. periódusa, ahol három hét után a betegek randomizációt követően folytatták a lozartán-kezelést, vagy placebót kaptak. A vérnyomás-emelkedésben jelentkező különbség a placebóhoz képest a közepes dóziscsoportban volt a legnagyobb (6,70 Hgmm közepes dózis esetén vs. 5,38 Hgmm magas dózis esetén). A maradékhatás időpontjában mért diasztolés vérnyomás emelkedése a placebót kapó és a legalacsonyabb dózisú lozartán-kezelést folytató betegek minden csoportjában azonos volt, mely ismét azt jelzi, hogy az egyes csoportokban a legalacsonyabb dózisnak nem volt szignifikáns vérnyomáscsökkentő hatása. A lozartán hosszú távú hatásait a növekedésre, a pubertáskorra és az általános fejlődésre nem vizsgálták. A lozartánnal végzett vérnyomáscsökkentő kezelés hosszú távú gyermekkori hatásosságát a cardiovascularis morbiditás és mortalitás csökkentésére szintén nem állapították meg. A lozartán proteinuriára kifejtett hatását egy hypertoniás (N=60), illetve proteinuriában szenvedő normotoniás (N=246) gyermekeken végzett 12 hetes, placebó és aktív (amlodipin) kontrollos klinikai vizsgálatban értékelték. A proteinuria meghatározása a ?0,3 vizelet protein/kreatinin arány volt. A (6 - 18 éves) hypertoniás betegek a randomizációt követően vagy lozartánt (n=30) vagy amlodipint (n=30) kaptak. A (1 - 18 éves) normotoniás betegek a randomizációt követően vagy lozartánt (n=122) vagy placebót (n=124) kaptak. A lozartán alkalmazott adagja 0,7 mg/kg-tól 1,4 mg/kg-ig (legfeljebb napi maximum 100 mg) terjedt. Az amlodipin alkalmazott adagja 0,05 mg/kg-tól 0,2 mg/kg-ig (legfeljebb napi maximum 5 mg) terjedt. Összességében véve a 12 hetes kezelést követően a lozartánt szedő betegek körében a vizsgálat elején fennálló proteinuria mértékét tekintve statisztikailag szignifikáns, 36%-os csökkenés mutatkozott a placebo/amlodipin csoportban mért 1%-os növekedéssel szemben. A lozartánt szedő hypertoniás betegeknél a vizsgálat elején fennálló proteinuria mértékét tekintve 41,5%-os (95% CI -29,9;-51,1) csökkenés mutatkozott az amlodipin csoportban mért +2,4%-kal (95% CI -22,2;-14,1) szemben. Mind a szisztolés, mind a diasztolés vérnyomás csökkenése nagyobb mértékű volt a lozartán csoportban (5,5/-3,8 Hgmm), mint az amlodipin csoportban (0,1/+0,8 Hgmm). Normotoniás gyermekeknél a lozartán csoportban a placebóval összehasonlítva kismértékű vérnyomáscsökkenés (-3,7/-3,4 Hgmm) volt megfigyelhető. A proteinuria és a vérnyomás csökkenése között nem mutatkozott szignifikáns korreláció, azonban lehetséges, hogy a lozartánnal kezelt csoportban megfigyelt vérnyomáscsökkenés részben hozzájárult a proteinuria csökkenéséhez. A lozartán hosszútávú hatásait proteinuriában szenvedő gyermekeknél legfeljebb 3 évig vizsgálták ugyanezen vizsgálat nyílt címkés, biztonságossági, kiterjesztett szakaszában, melybe a 12 hetes alapvizsgálatot befejező összes beteget bevonták. Összesen 268 beteget vontak be a nyílt címkés vizsgálat kiterjesztett szakaszába, ahol a betegeket ismét randomizálták lozartánra (N=134) vagy enalaprilra (N=134), 109 beteget pedig 3 évig vagy ennél hosszabb ideig követték (a kiterjesztett szakasz 3 éves követési idejét teljesített több, mint 100 beteg vizsgálatból történő kilépésének időpontja előre meghatározott volt). A vizsgáló orvos megítélése szerint adagolt lozartán és enalapril dózistartományai külön-külön napi 0,30 4,42 mg/kg és napi 0,02 1,13 mg/kg voltak. Az 50 kg-nál alacsonyabb testsúlyra számolt maximális napi 50 mg-os adagot és az 50 kg-nál magasabb testsúlyra számolt maximális napi 100 mg-os adagot a legtöbb beteg nem lépte túl a vizsgálat kiterjesztett szakaszában. Összességében véve a kiterjesztett biztonságossági szakasz eredményei azt mutatják, hogy a lozartán jól tolerálható volt és 3 éven át a proteinuria tartós csökkenéséhez vezetett, a glomeruláris filtrációs ráta (GFR) számottevő változása nélkül. A normotensiv betegeknél (n = 205) az enalaprilnak a lozartánnal összehasonlítva számszerűen nagyobb hatása volt a proteinuriára (-33,0% (95% CI -47,2; 15,0) szemben a -16,6% (95% CI -34,9; 6,8) értékkel) és a GFR-re ( 9,4 (95% CI 0,4; 18,4) szemben a -4,0 (95% CI -13,1; 5,0) ml/perc/1,73 m2) értékkel). A hypertoniás betegeknél (n = 49) a lozartánnak volt számszerűen nagyobb hatása a proteinuriára ( 44,5% (95% CI -64,8; -12,4) szemben a -39,5% (95% CI -62,5; -2,2) értékkel) és a GFR-re (18,9 (95% CI 5,2; 32,5) szemben a -13,4 (95% CI -27,3; 0,6)) ml/perc/1,73 m2 értékkel). Egy nyílt címkés, dóziskereső klinikai vizsgálatot végeztek a lozartán biztonságosságának és hatásosságának tanulmányozására 6 hónap és 6 év közötti hypertoniás gyermek betegek esetében. Összesen 101 beteget randomizáltak a nyílt címkés lozartán háromféle kezdő adagjának egyikére: kis dózisra (0,1 mg/ttkg/nap, N=33), közepes dózisra (0,3 mg/ttkg/nap, N=34) vagy nagy dózisra (0,7 mg/ttkg/nap, N=34). Közülük 27 csecsemő (definíció szerint 6 23 hónapos gyermek) volt. Azoknál a betegeknél, akik vérnyomása nem érte el a célértéket és még nem a lozartán maximális adagot kapták (1,4 mg/ttkg/nap, maximum 100 mg/nap), a 3. 6. és 9. héten a vizsgálati szert a következő, magasabb dózisszintre titrálták. A 99 vizsgálati gyógyszerrel kezelt beteg közül 90 beteg (90,9%) folytatta a kiterjesztett vizsgálatot háromhavonta kontrolvizsgálattal. A kezelés átlagos időtartama 264 nap volt. Összességében véve a vérnyomáscsökkenés átlagértéke a kiindulási értékhez képest hasonló volt az összes kezelési csoportban (a 3. héten a systolés vérnyomás változása a kiindulási értékhez képest a kis, közepes és nagy dózisú csoportban egyenként 7,3; 7,6 és 6,7 Hgmm volt; a 3. héten a dyastolés vérnyomás változása a kiindulási értékhez képest a kis, közepes és nagy dózisú csoportban 8,2; 5,1 és 6,7 Hgmm volt); azonban nem volt statisztikailag szignifikáns dózisfüggő válasz a systolés és dyastolés vérnyomás esetében. A kezelés 12 hetét követően a 6 hónap és 6 év közötti hypertoniás gyermekek általában jól tolerálták a lozartán akár olyan nagy dózisát is, mint 1,4 mg/ttkg. Az általános biztonságossági profil hasonló volt az egyes kezelési csoportokban. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás Orális alkalmazást követően a lozartán felszívódása jó, és first-pass metabolizmuson megy át, amelynek során egy aktív karbonsav metabolit és egyéb inaktív metabolitok képződnek. A lozartán tabletta szisztémás biohasznosulása kb. 33%. A lozartán, ill. aktív metabolitjának plazma-csúcskoncentrációi 1 óra, ill. 3-4 óra múlva alakulnak ki. Eloszlás Mind a lozartán, mind aktív metabolitja ?99%-ban kötődnek plazmafehérjékhez, elsősorban albuminhoz. A lozartán megoszlási térfogata 34 liter. Biotranszformáció A lozartán intravénásan vagy orálisan alkalmazott adagjának kb. 14%-a alakul át aktív metabolittá. Radioaktív 14C-izotóppal jelzett lozartán orális és intravénás alkalmazása után a plazmában keringő radioaktivitás elsősorban a lozartánnak és aktív metabolitjának tulajdonítható. A vizsgált betegeknek kb. 1%-ánál a lozartán csak kismértékben alakult át az aktív metabolittá. Az aktív metaboliton kívül inaktív metabolitok is képződtek. Elimináció A lozartán plazma-clearance-e hozzávetőleg 600 ml/perc, aktív metabolitjáé pedig hozzávetőleg 50 ml/perc. A lozartán, ill. aktív metabolitjának renalis clearance-e külön-külön hozzávetőleg 74 ml/perc, ill. 26 ml/perc. Ha a lozartánt per os alkalmazzák, a dózis mintegy 4%-a ürül változatlan formában a vizelettel, és mintegy 6%-a ürül a vizelettel aktív metabolitként. Legfeljebb 200 mg-os per os lozartán-kálium adagig a lozartán és aktív metabolitjának farmakokinetikája lineáris. Per os adagolást követően a lozartán és aktív metabolitjának plazmakoncentrációja poliexponenciálisan csökken, a lozartán terminális felezési ideje kb. 2 óra, míg aktív metabolitjáé kb. 6-9 óra. Napi egyszer 100 mg-os adag esetén sem a lozartán, sem aktív metabolitja nem mutat szignifikáns akkumulációt a plazmában. Mind az epe-, mind a húgyúti kiválasztódás hozzájárul a lozartán és metabolitjainak kiürüléséhez. Embereknél egy 14C izotóppal jelzett lozartán per os dózisának beadását/intravénás alkalmazását követően a radioaktivitás kb. 35%/43%-a nyerhető vissza a vizeletből és 58%/50%-a a székletből. Különleges betegcsoportok Az időskorú hypertoniás betegeknél a lozartán és aktív metabolitjának plazmakoncentrációi alapvetően nem térnek el a fiatal hypertoniás betegeknél tapasztaltaktól. Hypertoniás nőbetegeknél a lozartán plazmaszintjei legfeljebb kétszer olyan magasak voltak, mint a hypertoniás férfibetegeknél, míg az aktív metabolit plazmaszintjei nem tértek el férfiak és nők esetén. Enyhe és középsúlyos alkoholos májcirrózisban per os adagolást követően a lozartán plazmakoncentrációja a fiatal önként jelentkező férfiak plazmakoncentráció-értékeinek 5-szöröse, aktív metabolitjának plazmakoncentrációja pedig 1,7-szerese volt (lásd 4.2 és 4.4 pont). A lozartán plazmakoncentrációi nem változnak meg azoknál a betegeknél, akiknek kreatinin-clearance értéke 10 ml/perc felett van. Összehasonlítva a normál vesefunkcióval rendelkező betegekkel, a lozartán AUC-értéke kb. kétszer magasabb hemodializált betegek esetén. Az aktív metabolit plazmakoncentrációja nem változik vesekárosodott vagy hemodializált betegek esetén. Hemodialízissel sem a lozartán, sem aktív metabolitja nem távolítható el. Gyermekek A lozartán farmakokinetikáját 50, egy hónaposnál idősebb, de 16 évesnél fiatalabb hypertoniás gyermekgyógyászati betegnél vizsgálták, hozzávetőleg 0,54-0,77 mg/kg (átlagos dózis) lozartán naponta egyszer történő per os alkalmazását követően. Az eredmények azt mutatták, hogy a lozartánból minden korcsoportban aktív metabolit képződik. Az eredmények szerint a per os alkalmazást követően a lozartán farmakokinetikai paraméterei nagyjából hasonlóak voltak a csecsemők és kisgyermekek, iskoláskor előtti gyermekek, iskoláskorú gyermekek és serdülők között. A metabolit farmakokinetikai paraméterei nagyobb különbséget mutattak a korcsoportok között. Ezek a különbségek az iskoláskor előtti gyermekeket serdülőkkel összehasonlítva statisztikailag szignifikánsak voltak. Az expozíció viszonylag magas volt csecsemőknél/ kisgyermekeknél. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A hagyományos - általános farmakológiai, genotoxicitási és karcinogenitási potenciálra vonatkozó - vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Az ismételt dózistoxicitási vizsgálatokban a lozartán alkalmazása a vörösvérsejtek paramétereinek (erythrocyták, haemoglobin, haematocrit) csökkenését, a szérum karbamid-N növekedését, a szérum kreatinin alkalmankénti megemelkedését, a szív tömegének csökkenését (hisztológiai korreláció nélkül) és gasztrointesztinális változásokat (nyálkahártya-laesiók, fekélyek, eróziók, vérzések) okozott. Más, a renin-angiotenzin rendszerre közvetlenül ható szerekhez hasonlóan a lozartánról is kimutatták, hogy nemkívánatos hatásai vannak a késői magzati fejlődésre, magzati halált és malformációkat okozva. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 25 mg: Fehér, átlátszatlan PVC/PVdC/Al buborékcsomagolás vagy Fehér, átlátszatlan PVC/PE/PVdC/Al buborékcsomagolás vagy OPA/Alu/PVC/Al buborékcsomagolás Kiszerelések: 1, 14, 20, 28, 30, 56, 60, 90, 98 és 100 db filmtabletta buborékcsomagolásban vagy 50 db (50 x 1 db) filmtablettát tartalmazó kórházi csomagok. HDPE tartály garanciazáras vagy garanciazáras/könnyen nyitható csavaros polipropilén kupakkal, nedvességmegkötő betéttel: 30, 100 és 250 db filmtabletta tartályban. 50 mg: Fehér, átlátszatlan PVC/PVdC/Al buborékcsomagolás vagy Fehér, átlátszatlan PVC/PE/PVdC/Al buborékcsomagolás vagy OPA/Al/PVC/Al buborékcsomagolás Kiszerelések: 1, 14, 20, 28, 30, 56, 60, 90, 98, 100; 105 és 120 db filmtabletta buborékcsomagolásban vagy 50 db (50 x 1 db) és 280 db (10 x 28 db) filmtablettát tartalmazó kórházi csomagok. HDPE tartály garanciazáras vagy garanciazáras/könnyen nyitható csavaros polipropilén kupakkal, nedvességmegkötő betéttel: 14, 30, 56, 90, 100 és 250 filmtabletta. 100 mg: Fehér, átlátszatlan PVC/PVdC/Al buborékcsomagolás vagy Fehér, átlátszatlan PVC/PE/PVdC/Al buborékcsomagolás vagy OPA/Al/PVC/Al buborékcsomagolás Kiszerelések: 1, 14, 20, 28, 30, 56, 60, 90, 98, 100; 105 és 120 db filmtabletta buborékcsomagolásban vagy 50 db (50 x 1 db) és 280 db (10 x 28 db) filmtablettát tartalmazó kórházi csomagok. HDPE tartály garanciazáras vagy garanciazáras/könnyen nyitható csavaros polipropilén kupakkal, nedvességmegkötő betéttel: 30, 56, 90, 100 és 250 filmtabletta. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés: ( (egy keresztes) Osztályozás: II. csoport, Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V). 6.4 Különleges tárolási előírások Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 3 év. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Teva Gyógyszergyár Zrt. 4042 Debrecen, Pallagi út 13. 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) OGYI-T-20536/01 (PVC/PVdC/AL buborékcsomagolásban Arbartan 25 mg filmtabletta 30x) OGYI-T-20536/02 (PVC/PE/PVdC/AL buborékcsomagolásban Arbartan 25 mg filmtabletta 30x) OGYI-T-20536/03 (OPA/AL/PVC/AL buborékcsomagolásban Arbartan 25 mg filmtabletta 30x) OGYI-T-20536/04 (PVC/PVdC/AL buborékcsomagolásban Arbartan 50 mg filmtabletta 30x) OGYI-T-20536/05 (PVC/PE/PVdC/AL buborékcsomagolásban Arbartan 50 mg filmtabletta 30x) OGYI-T-20536/06 (OPA/AL/PVC/AL buborékcsomagolásban Arbartan 50 mg filmtabletta 30x) OGYI-T-20536/07 (PVC/PVdC/AL buborékcsomagolásban Arbartan 100 mg filmtabletta 30x) OGYI-T-20536/08 (PVC/PE/PVdC/AL buborékcsomagolásban Arbartan 100 mg filmtabletta 30x) OGYI-T-20536/09 (OPA/AL/PVC/AL buborékcsomagolásban Arbartan 100 mg filmtabletta 30x) 9. AZ FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK / MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2008. április 10. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2012. július 25. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2021. július 20. 19 OGYÉI/28055/2021 OGYÉI/28061/2021 OGYÉI/28065/2021 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség A lozartán alkalmazása a terhesség első trimeszterében nem javasolt (lásd 4.4 pont). A lozartán alkalmazása ellenjavallt a terhesség 2. és 3. trimeszterében (lásd 4.3 és 4.4 pont). Az ACE-gátlók első trimeszterben történő szedését követő teratogén kockázatra vonatkozó epidemiológiai adatok nem egyértelműek, a kockázat kismértékű növekedése azonban nem zárható ki. Bár az angiotenzin-II receptor antagonisták (AIIRA-k) teratogén kockázatára vonatkozóan nem állnak rendelkezésre kontrollált epidemiológiai adatok, feltételezhető, hogy a kockázat erre a gyógyszercsoportra vonatkozóan is hasonló. Hacsak az AIIRA-val történő folyamatos kezelés nem elengedhetetlen, a terhességet tervező betegeket más, olyan antihipertenzív kezelésre kell átállítani, melynek biztonságossága terhességben alátámasztott. A lozartán-kezelést azonnal abba kell hagyni, amennyiben terhességet állapítottak meg. Szükség esetén más, megfelelő kezelést kell elkezdeni. Ismert, hogy az AIIRA-k második és harmadik trimeszterben történő szedése embernél magzatkárosodást (csökkent veseműködés, oligohydramnion, a koponya csontosodásának visszamaradása) és neonatális toxicitást (veseelégtelenség, hypotonia, hyperkalaemia) okoz (lásd 5.3 pont). Amennyiben a lozartán szedése a terhesség második illetve harmadik trimeszterében történt, a veseműködés és a koponya ultrahangos ellenőrzése javasolt. Lozartánt szedő anyák csecsemőit fokozottan meg kell figyelni hypotonia kialakulása szempontjából (lásd 4.3 és 4.4 pont). Szoptatás Mivel nem áll rendelkezésre adat a lozartán szoptatáskor történő alkalmazására vonatkozóan, a lozartán adása nem javasolt. Szoptatás alatt - különösen újszülött vagy koraszülött szoptatása esetén - olyan készítményt kell előnyben részesíteni, amelynek szoptatásra vonatkozó biztonságossági profilja jobban alátámasztott. | 
