Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Szövetragasztó mátrix. A TachoSil csaknem fehér színű szövetragasztó mátrix. A mátrix fibrinogénnel és thrombinnal bevont, aktív oldala sárga színnel jelölt. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL A TachoSil cm2-enként: humán fibrinogént 5,5 mg humán thrombint 2,0 NE tartalmaz. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Ló kollagén Humán albumin Riboflavin (E101) Nátrium-klorid Trinátrium-citrát (E331) L-arginin-hidroklorid. Javallat4.1 Terápiás javallatok A TachoSil sebészeti beavatkozás során szupportív kezelésre javallott felnőtteknél és 1 hónaposnál idősebb gyermekeknél a haemostasis szöveti ragasztással való elősegítésére, és az érsebészetben varrat erősítésére, olyan esetekben, amikor a standard eljárások nem elegendőek. A TachoSil idegsebészeti műtétet követően a dura mater szupportív lezárására javallott felnőtteknél, a cerebrospinalis folyadék szivárgásának megelőzése érdekében (lásd 5.1 pont). Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás A TachoSilt csak megfelelő tapasztalattal rendelkező sebészek használhatják. Adagolás Az alkalmazandó TachoSil mennyiségének megállapításánál mindig figyelembe kell venni a beteg alapvető klinikai problémáját. Az alkalmazandó TachoSil mennyiségét a sebterület nagysága határozza meg. A TachoSil alkalmazását a műtétet végző sebésznek személyre szabottan kell meghatároznia. Klinikai vizsgálatokban az egyéni dózis jellemzően 1-3 egység (9,5 cm × 4,8 cm); egyszerre maximum 10 egység alkalmazásáról számoltak be. Kisebb sebek esetén pl.: minimálisan invazív beavatkozásnál a kisebb méretű mátrixok (4,8 cm × 4,8 cm vagy 3,0 cm × 2,5 cm) vagy az előre feltekert mátrix (4,8 cm × 4,8 cm-es mátrix alapján) alkalmazása ajánlott. Az alkalmazás módja Kizárólag sérült területen való használatra. Intravaszkulárisan nem alkalmazható. A részletesebb útmutatót lásd a 6.6 pontban. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A TachoSil nem alkalmazható intravaszkulárisan. A készítmény hatóanyagaival vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Nyomonkövethetőség A biológiai készítmények nyomonkövethetőségének érdekében, az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell feltüntetni. Kizárólag sérült területen való használatra. Intravaszkulárisan nem használható. Életveszélyes tromboembóliás szövődmények léphetnek fel, ha a készítményt intravaszkulárisan alkalmazzák. Nem állnak rendelkezésre specifikus adatok a termék alkalmazásáról gastrointestinalis anastomosis műtétek során. Nem ismert, hogy a sugárterápia befolyásolja-e a TachoSil hatásosságát, amikor dura mater zárására alkalmazzák. Más fehérjetartalmú készítményekhez hasonlóan allergiás típusú túlérzékenységi reakciók előfordulhatnak. A túlérzékenységi reakciók tünetei: csalánkiütés, generalizált urticaria, mellkasi szorító érzés, asztmás nehézlégzés, hypotonia és anaphylaxiás reakció. E tünetek megjelenése esetén a készítmény alkalmazását azonnal le kell állítani. A szövetek nemkívánt területeken történő összetapadásának megelőzése érdekében biztosítsa, hogy a kívánt alkalmazási területen kívüli szöveti területek megfelelően meg legyenek tisztítva a TachoSil alkalmazása előtt (lásd 6.6 pont). A bél közelében végzett hasi műtétek során a gasztrointesztinális szövetek bélelzáródáshoz vezető összetapadásainak eseteiről számoltak be. Sokk kialakulása esetén a sokk kezelésére érvényben lévő orvosi előírásoknak megfelelően kell eljárni. Az emberi vérből és plazmából előállított gyógyszerek használata által okozott fertőzések megelőzésére tett standard intézkedések: a donorok megválasztása, az egyéni véradók és plazma bankok szűrése a fertőzésre utaló specifikus markerek szempontjából, hatékony gyártási lépések beiktatása a vírusok inaktiválására/eltávolítására. Mindezek ellenére, emberi vérből vagy plazmából készült gyógyszerek adásakor a fertőző ágensek átkerülése soha nem zárható ki teljes mértékben. Ez vonatkozik az ismeretlen vagy újonnan felbukkanó vírusokra és egyéb patogénekre. Az elővigyázatossági intézkedések hatékonynak tekinthetőek a burokkal rendelkező vírusok, így a HIV, HBV és HCV valamint a burokkal nem rendelkező vírusok közül a HAV ellen. Ezen intézkedések korlátozott mértékben lehetnek hatásosak a burokkal nem rendelkező vírusok például a B19 parvovírus ellen. A B19 parvovírus fertőzés veszélyes következményekkel járhat a terhes nőkre (magzat fertőződése) és az immunhiányos állapotú vagy fokozott erythropoiesises (pl.: haemoliticus anaemiában szenvedő) egyénekre nézve. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre Nem releváns. 4.9 Túladagolás Túladagolásról nem számoltak be. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Kölcsönhatás vizsgálatokat nem végeztek. Az azonos csoportba tartozó termékekhez illetve a thrombin oldatokhoz hasonlóan a vérzéscsillapító készítmény alkoholt, jódot vagy nehézfémeket tartalmazó oldatokkal (pl.: fertőtlenítő oldatokkal) érintkezve denaturálódik. Az ilyen anyagokat a lehető legjobban el kell távolítani a vérzéscsillapító készítmény alkalmazását megelőzően. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások Ritkán túlérzékenységi vagy allergiás reakciók (többek között angioödéma, égő, szúró érzés az alkalmazás helyén, bronchospazmus, hidegázás, kivörösödés, generalizált, urticaria, fejfájás, hipotónia, letargia, hányinger, nyugtalanság, tachycardia, mellkasi nyomás, zsibbadás, hányás, zihálás) fordulhatnak elő a fibrin tartalmú vérzéscsillapító szivaccsal kezelt betegeknél. Elszigetelt esetekben ezek a reakciók súlyos anaphylaxiás shockig súlyosbodhatnak. Az ilyen fajta reakciók megjelenésének veszélye különösen fokozott a készítmény ismételt alkalmazása esetén, vagy ha olyan betegnek adják, aki a készítmény valamely összetevőjére ismerten túlérzékeny. Immunogenitás A fibrin tartalmú/vérzéscsillapító szivacsok összetevőivel szemben ritkán termelődnek antitestek. Azonban a TachoSillal májműtétek kapcsán végzett klinikai vizsgálatban, ahol a betegeknél vizsgálták az antitestképződést, a vizsgált és kezelt 96 beteg 26%-ánál keletkeztek antitestek ló kollagénnel szemben. A TachoSil alkalmazás után néhány betegben termelődött ló kollagén antitestek humán kollagénre nem reagáltak. Egy betegben keletkeztek humán fibrinogén elleni antitestek. Humán fibrinogén vagy ló kollagén antitestek képződésének tulajdonítható nemkívánatos események nem voltak. Az ismételt TachoSil expozícióra vonatkozó klinikai adatok nagyon korlátozottak. Egy klinikai vizsgálatban 2 beteg volt ismételt expozíciónak kitéve, és immunmediált nemkívánatos eseményeket nem jelentettek, azonban kollagénnel és fibrinogénnel szembeni antitest státuszuk ismeretlen. Tromboembóliás szövődmények fordulhatnak elő, ha a készítményt véletlenül intravaszkulárisan alkalmazzák. Néhány esetben beszámoltak olyan készítménymaradványról, ami granuloma formájában jelentkező idegentest-reakciót okozhatott. A virális biztonságosság tekintetében lásd a 4.4 pontot. A biztonságossági profil összefoglalása A Tachosil biztonságossági adatai általában azon sürgősségi ellátáshoz kapcsolódó poszt-operatív szövődmények típusát tükrözik, melyben a vizsgálatot végezték és mely betegség kapcsán a beteget ellátták. A forgalomba hozatali engedély jogosultja által vezetett nyolc klinikai vizsgálat adatait egy integrált adatbázisba összegyűjtötték. Az integrált analízis során 997 beteget kezeltek TachoSillal és 984 beteg részesült összehasonlító kezelésben. Gyakorlati okokból (a standard sebészeti beavatkozás a standard vérzéscsillapító kezeléssel való összehasonlítása miatt), a TachoSil vizsgálat nem lehetett vak vizsgálat. Ezért a vizsgálatok nyílt vizsgálatok voltak. A mellékhatások táblázatos felsorolása A következő mellékhatások a TachoSillal a forgalomba hozatalt követően nyert tapasztalatokból származnak. Az alább felsorolt minden esemény gyakorisága nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Szervrendszer Gyakoriság nem ismert Immunrendszeri betegségek és tünetek Anaphylaxiás shock, túlérzékenység Érbetegségek és tünetek Thrombosis Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Bélelzáródás (hasi műtétek során) Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Adhéziók Idegentest granuloma képződése Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Localis haemostaticumok, ATC kód: B02BC30 A TachoSil fibrinogént és thrombint tartalmaz a kollagén mátrix felületén kialakított szárított bevonat formájában. A fiziológiás folyadékokkal, így például a vérrel, nyirokkal vagy fiziológiás sóoldattal érintkezve a bevonat alkotórészei kioldódnak és részben a sebfelszínbe diffundálnak. Ezt követően alakul ki a fibrinogén-thrombin reakció, amely elindítja a fiziológiás véralvadás utolsó fázisát. A fibrinogén fibrin monomerekké alakul, amelyek spontán polimerizáció útján fibrin alvadékká alakulnak ezáltal rögzítve a mátrixot a seb felületén. A fibrinben ezután az endogén XIII-as véralvadási faktor hatására keresztkötések alakulnak ki, ezzel egy szilárd, mechanikai szempontból stabil hálózatot kialakítva, amely jó adhéziós tulajdonságokkal rendelkezik és ezért egyúttal megfelelő lezárást biztosít. A vérzéscsillapító hatást igazoló klinikai vizsgálatokat végeztek összesen 240 részleges májresectiós műtéten átesett betegen (119 TachoSil, 121 argonsugár), valamint 185 felületes vesetumor resectiós műtéten átesett betegen (92 TachoSil, 93 standard műtéti kezelés). Egy további, 119 betegen végzett kontrollos vizsgálat (62 TachoSil, 57 vérzéscsillapító kötszer) igazolta a szöveti ragasztás, vérzéscsillapítás és varrat-erősítő hatását kardiovaszkuláris műtéten átesett betegeknél. Két, kontrollos vizsgálatban szöveti ragasztást vizsgáltak tüdő műtétnél. Az első kontrollos klinikai vizsgálat során, melyben a szöveti ragasztást tüdő műtétnél vizsgálták, a levegőszivárgást mérve a termék nem bizonyult hatékonyabbnak a standard kezelési technikánál a túl nagy számú levegő szivárgás nélküli beteg bevonás (53%) miatt. A második, 299 betegen (149 TachoSil, 150 standard műtéti kezelés) szöveti ragasztás hatást megfigyelő vizsgálat azonban a levegő szivárgás hatás intraoperatív igazolásával a TachoSil jobb hatékonyságát mutatta ki a standard kezeléshez képest. A TachoSil hatásosságát randomizált, kontrollos vizsgálatban értékelték a dura mater záráshoz varrás kiegészítéseként koponyaalapi műtéten áteső 726 betegnél (362-t TachoSillal kezeltek és 364 kontroll volt), melyben a hatásossági végpontot a cerebrospinalis folyadék igazolt szivárgásával vagy bizonyított pseudomeningokelevel vagy a műtét alatti sikertelen kezeléssel poszt-operatívan mérték. Ebben a vizsgálatban a jelenlegi gyakorlathoz (köztük varrat, duraplasztika, fibrin és polimer ragasztók vagy ezek kombinációja) viszonyított szuperioritást dokumentálni nem tudtak. Azoknak a betegeknek a száma, akiknél hatásossági végpont eseményt tapasztaltak, 25 (6,9%), illetve 30 (8,2%) volt, sorrendben TachoSillal és a jelenlegi gyakorlat szerint kezelt betegeknél, mely 0,82-es esélyhányadost (95%-os CI: 0,47 - 1,43) eredményezett. Azonban az esélyhányados eredmények 95%-os megbízhatósági intervallumai azt jelezték, hogy a TachoSil hatásossága hasonló a jelenlegi gyakorlathoz. Ebben a vizsgálatban a TachoSil két alkalmazási technikáját értékelték, a TachoSil alkalmazását a dura felett, és a TachoSil alkalmazását a dura mindkét oldalán. Az eredmények a második módszert nem támasztják alá. A TachoSilnak az idegsebészeti műtétek során a dura mater zárás kiegészítéseként történő alkalmazását jól tolerálhatónak és biztonságosnak találták. Gyermekek és serdülők A TachoSil hatásosságát és biztonságosságát gyermekek és serdülők körében alátámasztó adatok korlátozottak. Klinikai vizsgálatokban összesen 36, 0 és 13 év közötti gyermeket és serdülőt kezeltek TachoSil-lel májműtét során. Az egyik vizsgálatot idő előtt leállították, miután a tervezett 40 betegből 16-ot bevontak. Egy másik vizsgálatban 8 gyermekgyógyászati alanyt vontak be összehasonlító elrendezésben, további 12 alanyt pedig nyílt elrendezésben. Az immunogenitásra vonatkozóan nem állnak rendelkezésre érvényes adatok. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok A TachoSil kizárólag epilesionalis használatra alkalmas. Az intravaszkuláris alkalmazás ellenjavallt. Emberben ezért nem végeztek intravaszkuláris farmakokinetikai vizsgálatokat. A fibrinragasztók/hemosztatikumok az endogén fibrinnel azonos módon fibrinolízissel és fagocitózissal metabolizálódnak. Állatkísérletekben sebfelületen történő alkalmazás után a TachoSil progresszív biológiai lebomlását tapasztalták 13 hét után, csak igen kis maradvánnyal. Néhány állatnál 12 hónappal a májsérülésen való alkalmazás után a TachoSil teljes lebomlását észlelték, míg másoknál kis maradványok még mindig megfigyelhetők voltak. A lebomlás granulocita infiltrációval illetve felszívódó granulációs szövet képződésével társult, mely a TachoSil progresszíven lebomlott maradványát zárja közbe. Állatkísérletekben lokális intolerabilitásra utaló bizonyítékot nem észleltek. Humán tapasztalatokból származó, izolált esetekben, ahol a maradványokat mellékleletként észlelték, nem volt jele funkcionális károsodásnak. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Különböző állatfajokon elvégzett egyszeri dózisú toxicitási vizsgálatok során nem mutatkoztak akut toxicitási tünetek. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése Mindegyik szövetragasztó mátrix PET-GAG buborékcsomagolásba van csomagolva, amelyet bevont PE fólia borít. A buborékcsomagolás nedvesség megkötő betéttel ellátott alumínium bevonatú fólia tasakba és kartondobozba van csomagolva. Kiszerelések 1 db 9,5 cm × 4,8 cm-es mátrixot tartalmazó csomagolás 2 db 4,8 cm × 4,8 cm-es mátrixot tartalmazó csomagolás 1 db 3,0 cm × 2,5 cm-es mátrixot tartalmazó csomagolás 5 db 3,0 cm × 2,5 cm-es mátrixot tartalmazó csomagolás 1 db 4,8 cm × 4,8 cm-es, előre feltekert mátrixot tartalmazó csomagolás Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk A TachoSil felhasználásra alkalmas állapotban, steril csomagolásban kerül forgalomba így ennek megfelelő kezelést igényel. Kizárólag a sértetlen csomagolású terméket szabad felhasználni. Ha a csomagolást megbontották a terméket utósterilizálni nem lehet. A külső alumínium fóliaborítást nem steril környezetben is meg lehet bontani. A belső buborékcsomagolást csak steril műtőben lehet felbontani. A steril csomagolás megbontása után a TachoSilt azonnal fel kell használni. A TachoSil steril körülmények között használható. Az alkalmazást megelőzően a sebterületet meg kell tisztítani, pl.: a vértől, fertőtlenítőszerektől, egyéb folyadékoktól. A hagyományos, lapos TachoSilt kivéve a steril csomagolásból sóoldattal elő kell nedvesíteni, majd azonnal felhasználni. A mátrix sárga, aktív oldalát kell a vérző/nedvedző felszínre helyezni, és 3-5 percen át enyhe nyomást gyakorolva ott kell tartani. Ez az eljárás biztosítja, hogy a TachoSil könnyen odatapadjon a sérült felszínre. Az előre feltekert TachoSilt a steril csomagolásból kivéve a mátrixot előnedvesítés nélkül, azonnal fel kell használni a trokáron keresztül. A mátrix kitekeredésekor a mátrix sárga, aktív oldalát kell a vérző/nedvedző felszínre helyezni, és 3-5 percen át enyhe nyomást gyakorolva ott kell tartani például egy pár leöblített disszektorral és egy nedves törlővel. Ez az eljárás biztosítja, hogy a TachoSil könnyen odatapadjon a sérült felszínre. A nyomásgyakorlást nedves kesztyűvel, vagy megnedvesített párnával kell végezni. Mivel a kollagén erősen kötődik a vérhez a TachoSil hozzáragadhat a vérrel szennyezett sebészeti eszközökhöz, kesztyűhöz vagy szomszédos szövethez. Ez úgy kerülhető el, ha a sebészeti eszközöket, a kesztyűt és a szomszédos szöveteket alkalmazás előtt leöblítik. Fontos megjegyezni, hogy a szomszédos szövetek megfelelő tisztításának elmulasztása adhéziókat okozhat (lásd 4.4 pont). A TachoSilt rányomva a sebre, a kesztyűt vagy a párnát óvatosan el kell távolítani. Annak elkerülése érdekében, hogy a TachoSil elváljon a sebtől, az egyik oldalán rögzíteni lehet pl. egy fogó segítségével. Ettől eltérő módon, például erősebb vérzés esetén a TachoSil előnedvesítés nélkül is alkalmazható, de ebben az esetben is 3-5 percen át finoman rá kell nyomni a sebre. A TachoSil aktív oldalát úgy kell alkalmazni, hogy az a seb szélein 1-2 cm-rel túlnyúljon. Ha egyszerre több mátrix kerül használatra, akkor át kell fedniük egymást. Ha a TachoSil túlságosan nagy, akkor megfelelő méretre lehet vágni vagy alakítani. Idegsebészeti műtétekben a TachoSilt az elsődleges dura zárás felett kell alkalmazni. Az előre feltekert TachoSil alkalmazható mind nyitott műtéteknél mind minimálisan invazív sebészetben, és átjuttatható 10 mm-es vagy nagyobb porton vagy trokáron. A fel nem használt készítményt és a hulladékokat a helyi hatósági követelményeknek megfelelően kell megsemmisíteni. 6.4 Különleges tárolási előírások Legfeljebb 25 °C-on tárolandó. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 3 év. A fóliatasak felbontása után a TachoSilt azonnal fel kell használni. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Corza Medical GmbH Speditionstraße 21 40221 Düsseldorf Németország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) EU/1/04/277/001-005 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2004. június 8. A forgalomba hozatali engedély megújításának dátuma: 2009. április 30. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu/) található. Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás A TachoSil terhes és szoptató nők körében történő biztonságos alkalmazhatóságra vonatkozóan nem végeztek kontrollált klinikai vizsgálatokat. Az állatkísérletek alapján nem állapítható meg a készítmény biztonságossága az emberi reprodukció, az embrió illetve magzat fejlődése, a terhesség lefolyása, valamint a peri- és posztnatális fejlődés szempontjából. A TachoSil terhesség és szoptatás ideje alatt ezért csak abban az esetben alkalmazható, ha használata elkerülhetetlenül szükséges. | 
