Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Tabletta. Coryol 6,25 mg tabletta: fehér, ovális, mindkét oldalán enyhén domború felületű tabletta, egyik oldalán bemetszéssel, másik oldalán mélynyomású "S 2" jelöléssel. Coryol 12,5 mg tabletta: fehér, ovális, mindkét oldalán enyhén domború felületű tabletta, egyik oldalán bemetszéssel, másik oldalán mélynyomású "S 3" jelöléssel. Coryol 25 mg tabletta: fehér, kerek, metszett élű, mindkét oldalán enyhén domború felületű tabletta, egyik oldalán bemetszéssel. A tabletták egyenlő adagokra oszthatóak. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Coryol 6,25 mg tabletta: 6,25 mg karvedilol tablettánként. Coryol 12,5 mg tabletta: 12,5 mg karvedilol tablettánként. Coryol 25 mg tabletta: 25 mg karvedilol tablettánként. Ismert hatású segédanyag(ok): Coryol 6,25 mg tabletta Coryol 12,5 mg tabletta Coryol 25 mg tabletta laktóz 68,64 mg 137,28 mg 80,75 mg szacharóz 5 mg 10 mg 60 mg A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása szacharóz laktóz-monohidrát povidon K25 vízmentes kolloid szilícium-dioxid kroszpovidon magnézium-sztearát Javallat4.1 Terápiás javallatok Esszenciális hipertónia kezelése. Krónikus, stabil angina pectoris kezelése. Középsúlyos-súlyos, stabil, krónikus szívelégtelenség adjuváns kezelése. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás Esszenciális hipertónia A Coryol monoterápiaként és/vagy vérnyomáscsökkentőkkel (leginkább tiazid diuretikumokkal) kombinálva egyaránt alkalmazható hipertónia kezelésére. A napi adagot ajánlatos egyszerre bevenni; a javasolt maximális egyszeri adag 25 mg, a javasolt maximális napi dózis 50 mg. Felnőttek A kezelés első 2 napján a javasolt kezdő adag 1×12,5 mg naponta; a továbbiakban napi 25 mg-ot kell adni. Szükség esetén a napi adag - legalább kéthetes időközönként - fokozatosan tovább növelhető. Idősek Hipertónia kezelésekor a javasolt kezdő adag 1×12,5 mg naponta - ez fenntartó kezelésre is elegendőnek bizonyulhat. Mindazonáltal, ha a terápiás hatás ezen a dózisszinten nem kielégítő, legalább kéthetes időközönként fokozatosan tovább növelhető a gyógyszeradag. Krónikus, stabil angina pectoris Ajánlott naponta kétszer adagolni a Coryol tablettát. Felnőttek A kezelés első 2 napján a javasolt kezdő adag 2×12,5 mg naponta; a továbbiakban napi 2×25 mg Coryolt kell adni. Szükség esetén a napi adag - legalább kéthetes időközönként - fokozatosan tovább növelhető a javasolt maximális 100 mg napi dózisra, melyet elosztva két dózisban (naponta kétszer) szükséges adagolni. Idősek A kezelés első 2 napján a javasolt kezdő adag 2×12,5 mg naponta. A továbbiakban napi 2×25 mg Coryolt kell adni - ez a javasolt maximális napi dózisnak felel meg. Szívelégtelenség Középsúlyos-súlyos szívelégtelenség kezelésére a karvedilolt adjuváns szerként, a szokásos alap (pl. vizelethajtókkal, ACE-gátlókkal, digitálisszal és/vagy értágítókkal végzett) kezelés kiegészítésére javasolt adni. A kezelés elkezdésekor a beteg klinikai állapotának stabilnak kell lennie (vagyis nem ingadozhat a szívelégtelenség NYHA-osztályozás szerinti súlyossága, ill. a közelmúltban nem kerülhetett sor cardialis dekompenzáció miatt szükségessé vált kórházi kezelésre), és legalább 4 hete az alapszerekkel végzett kezelést sem módosították. Mindezeken kívül a következők is a kezelés elkezdésének előfeltételei: csökkent balkamrai ejekciós frakció, > 50/perc szívfrekvencia; és > 85 Hgmm szisztolés vérnyomás (lásd 4.3 pont). A kezdő adag (a kezelés első 2 hetében) 2×3,125 mg naponta. Ha a beteg ezt jól tolerálja, fokozatosan (legalább kéthetes időközönként) növelhető először 2×6,25 mg-ra, majd 2×12,5 mg-ra, ill. végül 2×25 mg-ra. A fenntartó kezelést a beteg számára tolerálható legmagasabb napi dózissal kell végezni. A maximális javasolt napi adag 85 ttkg-nál kisebb testtömegű betegek számára 2×25 mg; 85 ttkg-nál nagyobb testtömegűek számára 2×50 mg, amennyiben a szívelégtelenség nem súlyos. A 2×50 mg/nap dózisszint eléréséhez szükséges dózisnövelést körültekintően, gondos orvosi felügyelettel kell elvégezni. A kezelés elkezdésekor vagy dózisnövelés után átmenetileg súlyosbodhat a szívelégtelenség. Ez a veszély különösen a súlyos szívelégtelenségben szenvedő és/vagy a nagy dózisú diuretikum-kezelésben részesülő betegeket fenyegeti. Az állapotromlás általában nem teszi szükségessé a kezelés abbahagyását, azonban az adagot nem szabad növelni. Az első adag bevételét, ill. dózisnövelés esetén a megnövelt adag bevételét követő 2 órában orvosnak/kardiológus szakorvosnak kell ellenőriznie a beteg állapotát. Az adag növelése előtt minden esetben (a vesefunkció, a testtömeg, a vérnyomás, a szívfrekvencia és -ritmus ellenőrzésével) meg kell bizonyosodni arról, hogy nem észlelhetők a szívelégtelenség súlyosbodásának vagy túlzott mértékű értágulat tünetei. A szívelégtelenség súlyosbodása vagy folyadékretenció esetén növelni kell a diuretikum adagját - a karvedilol adagját ekkor nem, csak a beteg állapotának stabilizálódása után szabad növelni. Ha bradycardia lép fel, vagy megnyúlik a pitvarkamrai ingerület-átvezetés időtartama, akkor a szérum digoxin szint meghatározása az első teendő. Olykor a karvedilol dózisának csökkentése vagy adásának átmeneti szüneteltetése is szükségessé válhat. Mindazonáltal, még ezekben az esetekben is gyakori, hogy sikeresen folytatható a karvedilol dózisának titrálása. A dózistitrálás ideje alatt rendszeres időközönként ellenőrizni kell a veseműködést, a thrombocyta-számot és a vércukorszintet (inzulindependens (IDDM) vagy nem-inzulindependens (NIDDM) diabéteszben egyaránt). A dózistitrálás befejezése után ezek az ellenőrzések ritkíthatók. Ha 2 hétnél hosszabb ideig szüneteltették a karvedilol adagolását, akkor a kezelést 2×3,125 mg/nap dózis adásával kell újrakezdeni, majd fokozatosan, az előbbiekben ismertetett javaslatoknak megfelelően növelni a gyógyszeradagot. Veseelégtelenségben szenvedő betegek A karvedilol adagját minden esetben a beteg egyedi szükségleteinek megfelelően kell meghatározni. Mindazonáltal, a farmakokinetikai adatok alapján nem indokolt a veseelégtelenségben szenvedők gyógyszeradagjának módosítása. Közepesen súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegek Szükségessé válhat a karvedilol adagjának módosítása. Gyermekek és serdülők A karvedilol biztonságossága és hatásossága még nem alátámasztott 18 éven aluli gyermekek körében. A karvedilol hatásosságáról és biztonságosságáról nincs elegendő adat. Idősek Az idős betegek érzékenyebben reagálhatnak a karvedilol hatásaira, ezért állapotukat fokozott körültekintéssel kell ellenőrizni. Más béta-receptor blokkolókhoz hasonlóan, a karvedilol-kezelést is fokozatosan kell abbahagyni - ezt az óvintézkedést különösen a koszorúér-betegek esetében fontos szem előtt tartani (lásd 4.4 pont). Az alkalmazás módja A tablettát elegendő mennyiségű folyadékkal kell lenyelni. A tabletta bevételének időpontját nem szükséges összehangolni az étkezésekével. Mindazonáltal, a szívelégtelenségben szenvedő betegeknek ajánlatos étkezés közben bevenniük a karvedilol tartalmú gyógyszert, mert ebben az esetben a hatóanyag a lassúbb felszívódása miatt kisebb az ortosztatikus hypotonia kialakulásának kockázata. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok - A karvedilollal vagy a készítmény - 6.1 pontban felsorolt - bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. - Instabil/dekompenzált szívelégtelenség. - Csak inotróp hatású szerek intravénás adásával uralható, NYHA IV. stádiumú szívelégtelenség. - Obstruktív légúti betegségek. - Hörgőgörcs vagy asthma kórelőzménye. - Klinikai tünetekben megnyilvánuló májműködési zavar. - Másod- vagy harmadfokú atrioventricularis (AV) szívblokk (kivéve, ha állandó pacemakert ültettek be). - Súlyos (< 50/perc) bradycardia. - "Sick sinus" szindróma (a sino-atriális blokkot is beleértve). - Kardiogén sokk. - Súlyos hypotonia (szisztolés vérnyomás <85 Hgmm). - Prinzmetal angina - Kezeletlen phaeochromocytoma. - Metabolikus acidosis. - A perifériás artériás keringés súlyos zavarai. - Verapamil vagy diltiazem egyidejű, intravénás alkalmazása (lásd 4.5 pont). Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Krónikus pangásos szívelégtelenség Pangásos szívelégtelenségben szenvedő betegeknél a Coryol dózisának növelésekor súlyosbodhat a szívelégtelenség, vagy folyadékretenció alakulhat ki. Ha ilyen tünetek jelentkeznek, növelni kell a diuretikumok adagját, és a klinikai stabilitás helyreállásáig nem szabad tovább növelni a Coryol adagját. Olykor szükségessé válhat a Coryol adagjának csökkentése vagy - ritka esetekben - alkalmazásának átmeneti megszakítása. Az ilyen epizódok nem zárják ki, hogy a későbbiekben sikeres legyen a Coryol dózistitrálása. A Coryolt körültekintően kell alkalmazni digitálisz glikozidokkal együtt, mivel mind a két gyógyszer lassíthatja a pitvarkamrai ingerület-átvezetést (lásd 4.5 pont). Veseműködés pangásos szívelégtelenségben A veseműködés reverzibilis romlását figyelték meg karvedilol-kezelés során krónikus szívelégtelenségben szenvedő alacsony vérnyomású (szisztolés vérnyomás <100 Hgmm), ischaemiás szívbetegségben, diffúz érbetegségben és/vagy alapbetegségként veseelégtelenségben szenvedő betegeken. Az előbbiekben felsorolt rizikófaktorokkal terhelt, szívelégtelenségben szenvedő betegek veseműködését monitorozni kell a Coryol dózisának fokozatos növelése során és abba kell hagyni a gyógyszer adását vagy csökkenteni kell az adagot, ha a veseműködés romlása következik be. Akut myocardialis infractust követő balkamrai diszfunkció A karvedilol kezelés megkezdése előtt az akut myocardialis infractust követő balkamrai diszfunkciót mutató betegnek hemodinamikailag stabil állapotban kell lennie és ACE-gátló kezelést kell kapnia legalább 48 órán keresztül, amin belül legalább az utolsó 24 órában az ACE-gátló adagja stabil kell, hogy legyen. Krónikus obstruktív tüdőbetegség (COPD) Krónikus obstruktív tüdőbetegségben (COPD) szenvedő, hörgőspazmusra hajlamos, per os vagy inhalációs hörgőtágító készítményekkel nem kezelt betegeknek karvedilol elővigyázatosan adható, de csak abban az esetben, ha a kezelés várható előnyei meghaladják a lehetséges kockázatokat. Hörgőgörcsre hajlamos betegeknél respirációs distressz léphet fel a légúti ellenállás lehetséges növekedése miatt. A karvedilol-kezelés kezdeti szakaszában és a dózis emelésekor gondosan ellenőrizni kell a betegek állapotát és hörgőgörcs kialakulásakor csökkenteni a karvedilol adagját. Diabetes A Coryol tablettát cukorbetegeknél körültekintően kell alkalmazni, mert a vércukorszint-kontroll romlásával járhat, vagy az akut hypoglykaemia korai jelei rejtve maradhatnak, vagy csökkent intenzitásúak lehetnek. Inzulindependens betegekben általában előnyben részesítik a béta-blokkolók alternatív szereit. Ezért a cukorbetegek vércukorszintjének rendszeres ellenőrzése szükséges, ha elkezdik a Coryol adását vagy növelik az adagját; a vércukorszint-csökkentő terápiát ennek megfelelően kell módosítani (lásd 4.5 pont). Hosszabb éhezés után úgyszintén szükséges a vércukorszint gondos ellenőrzése. Perifériás érbetegség (és Raynaud jelenség) A Coryolt körültekintően kell alkalmazni perifériás érbetegségben (pl. Raynaud jelenség) szenvedőkön, mert a béta-blokkolók artériás keringési elégtelenséget idézhetnek elő, vagy súlyosbíthatják annak tüneteit. Thyreotoxicosis A Coryol elfedheti a thyreotoxicosis tüneteit. Bradycardia A Coryol bradycardiát idézhet elő. Ha a beteg pulzusa 55 ütés/perc alá csökken, csökkenteni kell a Coryol adagját. Elsőfokú szívblokk Negatív dromotróp hatása miatt a karvedilol csak óvatosan adható elsőfokú szívblokkban. Túlérzékenység Körültekintően kell alkalmazni a Coryolt, ha a beteg kórelőzményében súlyos túlérzékenységi reakció szerepel, vagy a beteg deszenzibilizáló kezelésben részesül. A béta-blokkolók ugyanis fokozhatják a szervezet allergén-érzékenységét és a túlérzékenységi reakciók súlyosságát. Súlyos bőrreakciók Nagyon ritkán súlyos bőrreakciókat, mint toxicus epidermalis necrolysist (TEN) és Stevens-Johnson-szindrómát (SJS) jelentettek a karvedilol alkalmazása során (lásd 4.8 pont). A karvedilol kezelést véglegesen be kell szüntetni azoknál a betegeknél, akiknél a súlyos bőrreakció valószínűsíthetően a karvedilol alkalmazásának tulajdonítható. Psoriasis Béta-blokkoló kezeléshez társuló psoriasis kórelőzménye esetén a Coryolt csak az előny / kockázat hányados mérlegelése után szabad adni. Interakciók más gyógyszerekkel Számos jelentős farmakokinetikai és farmakodinámiás gyógyszerkölcsönhatás áll fenn más gyógyszerekkel (pl, digoxin, ciklosporin, rifampicin, anesztetikumok, antiarritmiás szerek) történő egyidejű alkalmazáskor (lásd 4.5 pont). Debrizokin egyidejű alkalmazása A karvedilol-kezelés kezdeti szakában gondosan ellenőrizni kell a debrizokin lebontására a szokványosnál kisebb mértékben képes betegeket. Phaeochromocytoma Phaeochromocytomás betegek esetében az alfa-receptor blokkoló adását bármilyen béta-blokkoló alkalmazása előtt kell elkezdeni. Bár a karvedilol alfa- és béta-blokkoló farmakológiai aktivitást egyaránt kifejt, a karvedilol alkalmazásával ebben a kórképben nem szereztek tapasztalatokat. Ezért körültekintés szükséges, ha a Coryolt gyanítottan phaeochromocytomás betegeknél alkalmazzák. Prinzmetal-féle variáns angina A nem-szelektív béta-blokkoló aktivitású szerek mellkasi fájdalmat provokálhatnak Prinzmetal-féle variáns anginás betegeken. Ezeken a betegen nincs klinikai tapasztalat a karvedilollal, bár a Coryol alfa-blokkoló aktivitása megelőzheti az ilyen tüneteket. Körültekintően kell eljárni, ha a Coryolt gyanítottan Prinzmetal-féle variáns anginás betegeknél alkalmazzák. Kontaktlencsék A kontaktlencsét viselőket figyelmeztetni kell a könnyelválasztás lehetséges csökkenésére. Megvonási szindróma A karvedilol-kezelést nem szabad hirtelen abbahagyni, különösen ischaemiás szívbetegek esetében. A karvedilolt fokozatosan (2 hét alatt) kell megvonni. Laktóz Ez a gyógyszer laktózt tartalmaz, ezért ritkán előforduló, örökletes galaktóz intoleranciában, laktóz-intoleranciában vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető. Szacharóz Ez a gyógyszer szacharózt tartalmaz, ezért ritkán előforduló, örökletes fruktóz intoleranciában, glükóz-galaktóz malabszorpcióban vagy szacharáz-izomaltáz hiányban a készítmény nem szedhető. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A betegek gépjárművezetési és gépkezelési képességeire a karvedilol által kifejtett hatásokat értékelő vizsgálatokat nem végeztek. Egyéntől függően változó hatásai (pl. szédülés, fáradtság) miatt romolhat a gépjárművezetési és gépkezelési képesség vagy a biztos alátámasztás nélkül végzett munka. Ez különösen érvényes a kezelés megkezdésekor, a dózis emelése után vagy a terápia módosításakor, továbbá alkoholfogyasztáskor. 4.9 Túladagolás Tünetek Túladagolás után súlyos hypotonia, bradycardia, szívelégtelenség, kardiogén sokk és szívmegállás léphet fel. Jelentkezhetnek légzőszervi rendellenességek, hörgőspazmus, hányás, eszméletzavar és generalizált convulsiók is. Kezelés A betegeket monitorozni kell a fenti jelek és tünetek szempontjából és a kezelőorvosok legjobb belátása szerinti, a béta-blokkoló-túladagolás szokásos ellátásának megfelelő kezelésben kell részesíteni őket (pl. atropin, vénán keresztüli pacemaker-beültetés, glükagon, foszfodiészteráz-gátlók (PDE) így pl. amrinon vagy milrinon, béta-szimpatikomimetikumok). A gyomormosás vagy az indukált hányás hasznos lehet a bevétel utáni első néhány órában. Súlyos, sokktünetekkel járó túladagolás esetén a tüneti kezelést elegendően hosszú ideig kell folytatni (a beteg stabilizálódásáig), mert ilyen körülmények között a karvedilol eliminációs felezési ideje és szöveti újraeloszlása a mélyebb kompartmentekből várhatóan lassúbb a szokványosnál. Az antidotumok adagolásának időtartama a túladagolás súlyosságától függ; a tüneti kezelést a beteg állapotának stabilizálódásáig folytatni kell. A karvedilol erősen kötődik a plazmafehérjékhez, ezért dialízissel nem távolítható el a vérkeringésből. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Farmakokinetikai kölcsönhatások A karvedilol hatása más gyógyszerek farmakokinetikájára A karvedilol szubsztrátja és inhibitora is a P-glikoproteinnek. Ezért a P-glikoprotein által szállított gyógyszerek biohasznosulása növekedhet a karvedilollal történő együttadáskor. Továbbá a karvedilol biohasznosulása módosulhat a P-glikoprotein induktorok vagy inhibitorok hatására. A CYP2D6 és CYP2C9 inhibitorai és induktorai sztereoszelektíven módosíthatják a karvedilol szisztémás és/vagy preszisztémás metabolizmusát, ezáltal magasabb vagy alacsonyabb R- és S-karvedilol plazmakoncentrációt létrehozva. Egészséges önkénteseken vagy betegeken megfigyelt néhány példát az alábbi felsorolás tartalmaz, de a lista nem teljes. Digoxin: Néhány, egészséges önkéntesek és szívelégtelenségben szenvedő betegek körében végzett vizsgálat szerint a digoxin-expozíció legfeljebb 20%-kal emelkedik. Szignifikánsan nagyobb hatás jelentkezett férfi betegeken, a női betegekhez képest. Ezért a digoxin plazmaszint monitorozása ajánlott a karvedilol adásának elkezdésekor, dózisának módosításakor vagy abbahagyásakor (lásd 4.4 pont). A karvedilolnak nem volt hatása az intravénásan adagolt digoxinra. Cimetidin: az AUC érték 30%-kal növekedett, azonban a cmax érték nem változott. Óvatosság ajánlott azoknál a betegeknél, akik kevert funkciójú oxidáz inhibitorokat (pl. cimetidin) kapnak, mivel a karvedilol szérumszintje nőhet. Ugyanakkor a cimetidin viszonylag kis hatása a karvedilolszintekre, egy klinikailag jelentős interakció valószínűségét minimalizálja. Ciklosporin: vese- és szívátültetésen átesett, per os ciklosporinnal kezelt betegeken végzett két vizsgálat azt mutatta, hogy a ciklosporin plazmakoncentrációja megnövekedett a karvedilol-kezelés megkezdése után. A karvedilol valószínűleg 10-20%-kal növeli a per os beadott ciklosporin expozícióját. Egy vizsgálat során a ciklosporin koncentráció terápiás tartományban tartásához a ciklosporin adagjának átlagosan 10-20%-os csökkentésére volt szükség. Az interakció mechanizmusa nem ismert, de az intestinalis P glikoprotein karvedilol által előidézett gátlása része lehet a folyamatnak. Mivel a szükséges dózismódosítás mértéke egyénenként erősen különbözik, ajánlatos gondosan monitorozni a ciklosporin koncentrációt a karvedilol-kezelés elkezdése után, és a ciklosporin adagját ennek megfelelően kell módosítani. A ciklosporin intravénás adagolása esetén nem várható interakció a karvedilollal. Más gyógyszerek hatása a karvedilol farmakokinetikájára Rifampicin: Egy 12 egészséges önkéntesen végzett vizsgálatban, egyidejű adagoláskor a rifampicin hozzávetőlegesen 60%-kal csökkentette a karvedilol expozícióját és a karvedilol szisztolés vérnyomásra gyakorolt hatásának csökkenését figyelték meg. A hatásmechanizmus nem ismert, de lehetséges, hogy az intestinalis P glikoprotein rifampicin általi indukciója miatt alakul ki. A béta-blokkoló hatás fokozott monitorozása szükséges azoknál a betegeknél, akiknek a rifampicint és a karvedilolt együttesen adagolják. Amiodaron: Egy in vitro vizsgálat, amelyet emberi májmikroszómákon végeztek, azt mutatta, hogy az amiodaron és a dezetil-amiodaron gátolta az R- és S-karvedilol oxidációját. Az R- és S-karvedilol minimális koncentrációja szignifikánsan, 2,2-szeresére növekedett a karvedilolt és amiodaront is kapó szívelégtelenségben szenvedő betegek körében, összehasonlítva a csak karvedilolt kapó betegekkel. Az S-karvedilolra gyakorolt hatás a dezetil-amiodaronnak - az amiodaron metabolitjának - tulajdonítható, amely erős gátlója a CYP2C9 enzimnek. A béta-blokkoló hatás monitorozása javasolt azoknál a betegeknél, akiknek az amiodaront és a karvedilolt együttesen adagolják. Fluoxetin és paroxetin: egy randomizált, keresztezett vizsgálatban 10, szívelégtelenségben szenvedő betegnél tapasztalták, hogy a fluoxetin (egy erős CYP2D6 gátló) együttadása a karvedilol metabolizmusának sztereoszelektív gátlását eredményezte, aminek következtében az R(+)enantiomer átlagos AUC értéke 77%-kal megnőtt, az S(-) enantiomer AUC-értéke pedig statisztikailag nem jelentős mértékben, 35%-kal növekedett összehasonlítva a placebocsoporttal. A nemkívánatos eseményekben, vérnyomásban vagy pulzusban azonban nem tapasztaltak különbséget az egyes kezelési csoportok között. Az erős CYP2D6-inhibitor hatással rendelkező paroxetin egyszeri dózisának a karvedilol farmakokinetikájára gyakorolt hatását 12 egészséges önkéntesen tanulmányozták egyetlen adag per os beadása után. Az R- és S-karvedilol-expozíció szignifikáns emelkedése ellenére, semmilyen klinikai hatást nem figyeltek meg ezeknél az egészséges alanyoknál. Farmakodinamikai kölcsönhatások Inzulin vagy szájon át szedett hypoglykaemiás szerek: a béta-blokkolók fokozhatják az inzulin és a szájon át szedett antidiabetikumok vércukorszint-csökkentő hatását. A hypoglykaemia jeleit (különösen a tachycardiát) a karvedilol elfedheti vagy csökkentheti. Az inzulinnal vagy per os hypoglykaemiás gyógyszerekkel kezelt betegeknél a vércukorszintet rendszeresen ellenőrizni kell. Katekolamin-depletáló szerek: azokat a betegeket, akik béta-blokkolókat és katekolaminokat depletáló gyógyszereket (pl. reszerpin és MAO gátlók) szednek egyidejűleg, gondos megfigyelés alatt kell tartani, mert vérnyomáscsökkenés és/vagy súlyos bradycardia léphet fel. Digoxin: a béta-blokkolók és a digoxin egyidejű adása additívan tovább lassíthatja az AV (atrioventricularis) vezetést. Nem dihidropiridin-típusú kalciumcsatorna-blokkolók és más antiarritmiás szerek: karvedilollal kombinálva növelhetik az AV ingerületvezetési zavarok kockázatát (lásd 4.4 pont). Izolált esetekben megfigyeltek ingerületvezetési zavart (ritkán a hemodinamikai viszonyok romlásával) karvedilol és diltiazem egyidejű adásakor. Más béta-blokkoló tulajdonságokkal rendelkező szerekhez hasonlóan, ha a karvedilolt szájon át kell adni verapamil- vagy diltiazem-típusú, nem-dihidropiridin-típusú kalciumcsatorna-blokkolóval, amiodaronnal vagy egyéb antiarritmiás gyógyszerrel, akkor ajánlatos monitorozni az EKG-t és a vérnyomást. Bradycardiát, szívmegállást és kamrafibrillációt jelentettek amiodaront szedő betegeknél röviddel a béta-blokkoló kezelés megkezdése után. Egyidejű Ia vagy Ic típusú antiarritmiás szerek intravénás alkalmazása szívelégtelenség kockázatával jár együtt. Klonidin: klonidin és béta-blokkoló tulajdonságokkal rendelkező szerek egyidejű alkalmazása potencírozhatja a vérnyomás- és szívfrekvencia-csökkentő hatásokat. Ha abba kell hagyni a béta-blokkoló tulajdonságú szerekkel és klonidinnel végzett kezelést, akkor előbb a béta-blokkolót kell leállítani. Néhány nappal ez után a klonidin-kezelés is abbahagyható, az adag fokozatos csökkentésével. Vérnyomáscsökkentők: más béta-blokkoló aktivitású szerekhez hasonlóan, a karvedilol potencírozhatja olyan egyéb, egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek hatását, melyek csökkentik a vérnyomást (pl. alfa1-receptor antagonisták) vagy mellékhatásként okoznak hypotoniát. Anesztetikumok: általános érzéstelenítés során feltétlenül gondosan figyelni kell a karvedilol és az anesztetikumok szinergizmusban érvényesülő, negatív inotrop és vérnyomásemelő hatásaira (lásd 4.4 pont). Nem-szteroid gyulladásgátlók (NSAID-ok), ösztrogének és kortikoszteroidok: ezek a szerek víz- és só-retenció előidézésével csökkentik a karvedilol vérnyomáscsökkentő hatását. A NSAID-ok és béta-adrenerg-blokkolók együttadása vérnyomás-emelkedést okozhat és csökkentheti a vérnyomás szabályozhatóságát. Nitrátok: fokozott vérnyomáscsökkentő hatás. Ergotamin: fokozott vasoconstrictió. Béta-agonista bronchodilatátorok: a nem-kardioszelektív béta-blokkolók antagonizálhatják a béta-agonista bronchodilatátorok hatását. A betegek gondos megfigyelése javasolt. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A gyakorisági kategóriák a következők: - Nagyon gyakori (?1/10) - Gyakori (? 1/100 - < 1/10) - Nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100) - Ritka (? 1/10 000 - < 1/1000) - Nagyon ritka (< 1/10 000) - Nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból a gyakoriság nem állapítható meg) Fertőző betegségek és parazitafertőzések - Gyakori: bronchitis, pneumonia, felső légúti fertőzés, húgyúti fertőzés Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek - Gyakori: anaemia - Ritka: thrombocytopaenia - Nagyon ritka: leukopenia Immunrendszeri betegségek és tünetek - Nagyon ritka: túlérzékenység (allergiás reakció) Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek - Gyakori: súlygyarapodás, hypercholesterinaemia, csökkent vércukorszint-kontroll (hyperglycaemia, hypoglycaemia) régebb óta fennálló diabéteszben szenvedő betegeknél Pszichiátriai kórképek - Gyakori: depressio, nyomott kedélyállapot - Nem gyakori: alvászavarok Idegrendszeri betegségek és tünetek - Nagyon gyakori: szédülés, fejfájás - Nem gyakori: presyncope, syncope, paraesthesia Szembetegségek és szemészeti tünetek - Gyakori: látászavar, csökkent könnyezés (szemszárazság), szemirritáció Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek - Nagyon gyakori: szívelégtelenség - Gyakori: bradycardia, oedema (a generalizált, perifériás, gravitációnak megfelelően a lábakon, a kezeken és a nemi szerveken kialakult ödémát is beleértve), hypervolaemia, folyadék-túlterhelés - Nem gyakori: atrioventriculáris blokk, angina pectoris Érbetegségek és tünetek - Nagyon gyakori: hypotonia - Gyakori: ortosztatkikus hypotonia, perifériás keringési zavarok (hideg végtagok, perifériás érbetegség, claudicatio intermittens és Raynaud-jelenség exacerbatiója), hypertonia Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek - Gyakori: nehézlégzés, tüdővizenyő, arra hajlamos betegeknél asthma - Ritka: orrdugulás, influenza-szerű tünetek Emésztőrendszeri betegségek és tünetek - Gyakori: hányinger, hasmenés, hányás, emésztési zavar, hasi fájdalom - Nem gyakori: székrekedés - Ritka: szájszárazság Máj- és epebetegségek illetve tünetek - Nagyon ritka: alanin-aminotranszferáz (ALAT), aszpartát-aminotranszferáz (ASAT), és gammaglutamil-transzferáz (GGT) szintemelkedés A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei: - Nem gyakori: bőrreakciók (pl. allergiás bőrkiütés, dermatitis, urticaria, pruritus, psoriasis- és lichen planus-szerű bőrelváltozások), alopecia A csont-izomrendszer és a kötőszövet betegségei és tünetei - Gyakori: végtagfájdalom Vese- és húgyúti betegségek és tünetek - Gyakori: veseelégtelenség és a veseműködés zavarai diffúz érbetegségben és/vagy alapbetegségként veseelégtelenségben szenvedő betegeknél, - Ritka: vizeletürítési zavarok - Nagyon ritka: vizelet-inkontinencia nőknél A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek - Nem gyakori: merevedési zavar Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók - Nagyon gyakori: gyengeség (kimerültség) - Gyakori: oedema, fájdalom Kiválasztott nemkívánatos események leírása A mellékhatások gyakorisága nem függött az alkalmazott dózistól, kivéve a szédülést, a látászavart és a bradycardiát. A szédülés, a syncope, a fejfájás és az asthenia általában enyhe, és valószínűbben fordul elő a kezelés kezdetén. Pangásos szívelégtelenségben szenvedő betegeknél a szívelégtelenség rosszabbodása illetve folyadékretenció jelentkezhet a karvedilol adagjának növelése során (lásd 4.4 pont). A szívelégtelenség gyakran bejelentett mellékhatás volt mind placebóval (14,5%), mind karvedilollal kezelt betegeknél (15,4%) akut myocardialis infarctust követő balkamrai diszfunkciót mutató betegek esetén. A következő mellékhatásokat azonosították a karvedilol forgalomba hozatalát követően. Mivel az eseményeket nem meghatározható nagyságú populációból jelentették, ezért nem mindig lehetséges megbízhatóan megbecsülni a gyakoriságot és/vagy a gyógyszerrel való ok-okozati kapcsolatot megállapítani. A béta-adrenerg receptor blokkolók hatására (gyógyszercsoport hatás) a lappangó diabetes manifesztálódhat, a klinikai diabetes súlyosbodhat és gátlódhat a vér glukózszint ellenregulációja. A bőrt érintő, súlyos mellékhatások, pl. Stevens-Johnson szindróma, toxikus epidermalis necrolysis (lásd 4.4. pont). A karvedilol nőknél vizelet-inkontinenciát okozhat, ami a gyógyszeradás abbahagyásakor megszűnik. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: alfa- és béta-adrenerg receptor blokkolók, ATC-kód: C07A G02. Hatásmechanizmus A karvedilol értágító, nem-szelektív béta-receptor blokkoló, a perifériás érellenállást a szelektív alfa1-receptorok gátlásával csökkenti, és elnyomja a renin-angiotenzin rendszert a nem-szelektív béta-receptor blokkoló hatása révén. Csökken a plazma renin aktivitása és ritkán alakul ki folyadékretenció. Úgy tűnik, hogy a hagyományos béta-blokkolók alkalmazásának egyes korlátai nem jellemzőek az értágító hatású béta-blokkolókra, mint a karvedilolra. A karvedilolnak nincs intrinsic szimpatomimetikus aktivitása, és a propranololhoz hasonlóan membránstabilizáló hatású. A karvedilol kétféle sztereoizomer racém keveréke. Állatkísérletben mind a két enantiomer gátolta az alfa-adrenerg-receptorok működését. A nem-szelektív béta1- és béta2-receptor-blokádot zömmel az S(-) enantiomernek tulajdonítják. A karvedilol és metabolitjai antioxidáns hatását in vitro és in vivo - állatkísérletekben és számos különböző humán sejttípuson - bizonyították. Farmakodinámiás hatások Hipertóniás betegek kezelésekor a vérnyomás csökkenése - a tisztán béta-receptor antagonista szerek hatásával ellentétben - nem jár együtt a perifériás ellenállás növekedésével. A szívfrekvencia kismértékben csökkent. A pulzustérfogat azonban változatlan marad. A renális véráramlás és a veseműködés megfelelő marad, ahogyan a perifériás véráramlás is, ezért ritkán észlelhető a béta-blokkolók alkalmazásakor gyakran megfigyelhető hideg végtagok tünet. Hipertóniás betegekben a karvedilol hatására nő a noradrenalin plazmakoncentrációja. Angina pectorisos betegek hosszú távú kezelése során a karvedilolnak anti-ischaemiás és antianginás hatása van, és enyhíti a fájdalmat. A hemodinamikai vizsgálatok alapján a karvedilol csökkenti a szívkamra elő- és utóterhelését. Balkamrai diszfunkcióban vagy pangásos szívelégtelenségben kimutatták, hogy a karvedilol előnyösen hat a vérkeringés hemodinamikájára, javítja a balkamrai ejekciós frakcióját és méreteit. A karvedilol nem hat kedvezőtlenül a szérum lipidprofiljára vagy az elektrolitok szintjeire. Az élettani HDL-/LDL-koleszterin hányados normális marad. Klinikai hatékonyság Vesekárosodás Több nyílt vizsgálat szerint a karvedilol hatékonyan alkalmazható renalis hypertensio-ban szenvedő betegeknél. Ez a krónikus veseelégtelenségben szenvedő vagy hemodializált illetve vesetranszplantáción átesett betegekre nézve is igaz. A karvedilol mind a dialízises, mind a dialízismentes napokon fokozatosan csökkenti a vérnyomást, és vérnyomáscsökkentő hatása a normális vesefunkcióval rendelkező betegeknél megfigyelttel összehasonlítható. Hemodializált betegeken végzett összehasonlító vizsgálatok eredményei alapján arra a következtetésre jutottak, hogy a karvedilol hatásosabb és jobban tolerálható, mint a kalcium-csatorna-blokkolók. A karvedilol csökkenti a morbiditást és mortalitást dilatatív cardiomyopathiában szenvedő, dializált betegeknél. Placebokontrollos klinikai vizsgálatok nagyszámú (> 4000), enyhe vagy közepesen súlyos krónikus vesebeteget magában foglaló meta-analízise szerint, a karvedilol-kezelés a tüneteket okozó szívelégtelenséggel társuló vagy anélküli balkamrai diszfunkciót mutató vesebetegeknél csökkeni a bármilyen okból bekövetkező mortalitást és a szívelégtelenséggel kapcsolatos események arányát. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás Egészséges önkéntesekben egy 25 mg-os kapszula per os adagolását követően a karvedilol gyorsan felszívódik, 21 mg/l-es plazma csúcskoncentrációját (cmax) kb. 1,5 óra (tmax) alatt éri el. A cmax-értékek lineáris összefüggést mutatnak a dózissal. Per os adagolás esetén a karvedilol jelentős first pass metabolizmuson megy keresztül, így abszolút biohasznosulása egészséges férfiaknál kb. 25%. A karvedilol egy racém elegy; az S(-)-enantiomer gyorsabban metabolizálódik az R(+)-enantiomernél, abszolút biohasznosulása per os adagolás mellett 15%, míg az R(+)-enantiomer esetében ez 31%. Az R-karvedilol legmagasabb plazmakoncentrációja nagyjából kétszerese az S-karvedilolénak. In vitro vizsgálatok azt mutatták, hogy a karvedilol az efflux transzporter P-glikoprotein szubsztrátja. A P-glikoprotein szerepe a karvedilol diszpozíciójában egészséges alanyoknál in vivo is megerősítést nyert. A debrizokint lassú ütemben hidroxilező betegekben a karvedilol plazmaszint a debrizokint gyorsan metabolizáló betegek plazmaszintjének akár 2-3-szorosára is emelkedhet. A táplálék nem befolyásolja a karvedilol biohasznosulását, tartózkodási idejét és maximális plazmakoncentrációját, bár az utóbbi eléréséhez szükséges időt meghosszabbítja. Eloszlás A karvedilol erősen lipofil természetű; plazmafehérjékhez való kötődése kb. 95%-os. Az eloszlási térfogat kb.1,5-2 l/kg között van, és értéke emelkedett a májcirrózisban szenvedő betegeknél. Metabolizmus Emberben a karvedilol metabolizmusa jelentős mértékű, sokféle metabolittá alakul át a májban oxidáció és konjugáció által, melyek elsősorban az epével ürülnek ki a szervezetből. Emberen végzett farmakokinetikai vizsgálatok igazolják, hogy a karvedilol oxidatív metabolizmusa sztereoszelektív. Egy in vitro vizsgálat eredményei szerint az oxidációs és hidroxilációs folyamatokban több különböző citokróm P450 izoenzim - a CYP 2D6, CYP 3A4, CYP 2E1, CYP 2C9 és CYP 1A2 izonenzimeket is beleértve - is szerepet játszhat. Egészséges önkénteseken és betegeken végzett vizsgálatok alapján az R-enantiomert többségében a CYP 2D6 metabolizálja, míg az S-enantiomert főként a CYP 2D6 és CYP 2C9 izoenzim. Genetikai polimorfizmus Emberen végzett klinikai farmakokinetikai vizsgálatok eredményei szerint a CYP 2D6 játsza a főszerepet az R- és S-karvedilol lebontásában. Ennek megfelelően a lassú CYP 2D6 metabolizáló egyéneknél magasabbak az R- és S-karvedilol plazmakoncentrációk. A CYP 2D6-genotípus jelentőségét az R- és S-karvedilol farmakokinetikájában populációs farmakokinetikai vizsgálatok támasztják alá, míg más vizsgálatok nem erősítették meg ezt a megfigyelést. Összességében azt a következtetést vonták le, hogy a CYP 2D6 genetikai polimorfizmusának valószínűleg korlátozott a klinikai jelentősége. Elimináció Egy egyszeri, 50 mg-os karvedilol dózis per os adagolását követően, a karvedilol nagyjából 60%-a választódik ki az epével és eliminálódik metabolitok formájában a széklettel 11 napon belül. Egyetlen dózis per os beadása után a gyógyszer mindössze kb. 16%-a választódik ki karvedilolként vagy metabolitjaiként a vizeletbe. A gyógyszer kevesebb, mint 2%-a ürül ki változatlan formában a vizelettel. Egy 12,5 mg-os intravénás dózis beadását követően a karvedilol plazmaclearance-e egészséges önkénteseknél eléri a 600 ml/perc körüli értéket, míg eliminációs féléletideje kb. 2,5 óra. Az eliminációs féléletidő ugyanezen személyeknél egy 50 mg-os kapszula bevétele után 6,5 óra volt, ami gyakorlatilag a kapszula abszorpciós féléletidejének felel meg. Per os adagolás esetén az S-karvedilol teljestest clearance-e kb. kétszer magasabb, mint az R-karvedilolé. Betegeken meghatározott jellemzők Idősek A karvedilol farmakokinetikai jellemzői életkorfüggők: plazmaszintje idősek esetében kb. 50%-kal magasabb a fiatalabbaknál mértnél. Gyermekek A gyermekeknél végzett vizsgálatok azt mutatták, hogy a testsúlyra vonatkoztatott clearance szignifikánsan nagyobb a gyermekeknél, a felnőttekkel összehasonlítva. Májkárosodás Májcirrózisban szenvedő betegeknél az egészséges önkéntesekre jellemző értéknél négyszer nagyobb a karvedilol biohasznosulása, háromszor nagyobb az eloszlási térfogata, ill. ötször magasabb a plazmaszintje. Vesekárosodás Mivel a karvedilol elsősorban a széklettel ürül ki a szervezetből, a vesekárosodásban szenvedő betegeknél szignifikáns felhalmozódás nem valószínű. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A patkányon és egéren elvégzett kísérletek során a karvedilol a 75 mg/ttkg és 200 mg/ttkg dózisban (a humán terápiás célra javasolt maximális napi adag 38- illetve 100-szorosának megfelelő) nem bizonyult rákkeltő hatásúnak. Emlősökön és más állatfajokon karvedilollal elvégzett in vitro és in vivo kísérletek nem mutattak ki mutagén hatást. Vemhes patkányokban a nagy (? 200 mg/ttkg - a humán terápiás alkalmazásra javasolt maximális napi dózis ?100-szorosának megfelelő) adagban a karvedilol kedvezőtlenül hatott a vemhességre és a szaporodóképességre, ill. ? 60 mg/ttkg (a humán terápiás alkalmazásra javasolt maximális napi dózis ? 30-szorosának megfelelő) dózisban késleltette az embrió intrauterin fejlődését és növekedését. Patkányban 200 mg/ttkg, nyúlban 75 mg/ttkg karvedilol (a humán terápiás alkalmazásra javasolt maximális napi adag 38- illetve 100-szorosa) embriotoxikus hatású volt (sűrűbben fordult elő vetélés az embrió beágyazódása után), fejlődési rendellenességek kialakulását azonban nem észlelték. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 10 db, 14 db, 20 db, 28 db, 30 db, 50 db, 56 db, 60 db, 98 db vagy 100 db tabletta átlátszatlan OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban és dobozban vagy 100 db, vagy 250 db tabletta HDPE tartályban (szilikagéllel töltött PE nedvességmegkötő betétet tartalmazó PP kupakkal) és dobozban. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés ? (egy kereszt) Osztályozás: II. csoport Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V). 6.4 Különleges tárolási előírások HDPE tartály és PP kupak: az eredeti csomagolásban tárolandó. Buborékcsomagolás (OPA/Al/PVC//Al): az eredeti csomagolásban tárolandó. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 5 év 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA KRKA, d.d., Novo mesto, marjeka cesta 6, 8501 Novo mesto, Szlovénia 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) OGYI-T-10 020/05 Coryol 6,25 mg tabletta, 30x OGYI-T-10 020/06 Coryol 6,25 mg tabletta, 60x OGYI-T-10 020/07 Coryol 6,25 mg tabletta, 100x OGYI-T-10 020/08 Coryol 6,25 mg tabletta, 20x OGYI-T-10 020/09 Coryol 12,5 mg tabletta, 30x OGYI-T-10 020/10 Coryol 12,5 mg tabletta, 60x OGYI-T-10 020/11 Coryol 12,5 mg tabletta, 100x OGYI-T-10 020/12 Coryol 12,5 mg tabletta, 20x OGYI-T-10 020/13 Coryol 25 mg tabletta, 30x OGYI-T-10 020/14 Coryol 25 mg tabletta, 60x OGYI-T-10 020/15 Coryol 25 mg tabletta, 100x OGYI-T-10 020/16 Coryol 25mg tabletta, 20x 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2006. január 6. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2010. február 25. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2018. május 4. 15 OGYÉI/57453/2017 OGYÉI/57455/2017 OGYÉI/57458/2017 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség Nincs elegendő klinikai tapasztalat a karvedilol terhes nőknél történő alkalmazásával. Az állatokon végzett kísérletek nem kielégítőek a terhesség, embrionális/magzati fejlődés, szülés és szülés utáni fejlődés tekintetében (lásd 5.3 pont). Emberben a potenciális veszély nem ismert. A karvedilolt nem szabad a terhesség során alkalmazni, kivéve, ha a lehetséges előnyök messze meghaladják a lehetséges kockázatot. A béta-receptor blokkolók csökkenthetik a méhlepény véráramlását - emiatt intrauterin magzatelhalás, vetélés vagy koraszülés következhet be. Ezen kívül a magzaton és újszülöttön is előidézhetnek mellékhatásokat (legfőképpen hypoglykaemiát és bradycardiát). A posztnatális időszakban fokozott lehet az újszülöttön kialakuló szív- és tüdőszövődmények kockázata. Állatkísérletekben nem mutatták ki teratogenitás érdemi bizonyítékát karvedilol alkalmazásakor (lásd még 5.3 pont). Szoptatás Állatkísérletek kimutatták, hogy a karvedilol és/vagy metabolitjai kiválasztódnak a patkány anyatejébe. A karvedilol humán anyatejbe történő kiválasztódását nem igazolták. A béta-blokkolók többsége - különösen a lipofil vegyületek - azonban átjutnak az emberi anyatejbe, jóllehet különböző mértékben. Ezért a karvedilol alkalmazását követően nem ajánlott a szoptatás. | 
