Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Filmtabletta Fehér színű, kerek, domború filmtabletta. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóEGIS Gyógyszergyár Zrt. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Perindopril-arginin. 1,6975 mg perindopril filmtablettánként, ami megfelel 2,5 mg perindopril-argininnek. Ismert hatású segédanyag 36,29 mg laktóz monohidrát filmtablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Tablettamag: Laktóz-monohidrát Magnézium-sztearát Maltodextrin Hidrofób kolloid szilícium-dioxid A-típusú karboximetilkeményítő-nátrium Filmbevonat: Glicerin, Hipromellóz Makrogol 6000 Magnézium-sztearát Titán-dioxid Javallat4.1 Terápiás javallatok Hypertonia: A hypertonia kezelése. Szívelégtelenség: Tünetekkel járó szívelégtelenség kezelése. Stabil koszorúér-betegség: A kardiális szövődmények kockázatának mérséklése korábbi myocardialis infarctus és/vagy revaszkularizáció után. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás Az adagot - a beteg kórtörténetét (lásd 4.4 pont) és a kezelés hatására bekövetkező vérnyomásváltozást figyelembe véve - a beteg egyedi szükségletéhez kell igazítani. -Hypertonia: A Coverex-AS filmtablettát monoterápiában vagy más csoportba tartozó vérnyomáscsökkentővel kombinálva lehet alkalmazni (lásd 4.3, 4.4, 4.5 és 5.1 pont). Az ajánlott kezdő adag naponta egyszer 5 mg reggelente. A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer nagymértékű aktivációja esetén (különösen renovascularis hypertoniában, só- és/vagy volumen depletio esetében, szívelégtelenségben, vagy súlyos hypertoniában) a kezdő adag bevételét követően a beteg erőteljes vérnyomásesést tapasztalhat. Ilyen esetekben ajánlatos 2,5 mg-os kezdő dózissal, orvosi felügyelet mellett elkezdeni a kezelést. Egy hónapos kezelés után a napi adag 1×10 mg-ra növelhető. A Coverex-AS filmtablettával történő kezelés megkezdését követően tünetekkel járó hypotensio alakulhat ki. Ez főként azoknál a betegeknél fordulhat elő, akik párhuzamosan diuretikumot is szednek. Ezekben az esetekben elővigyázatosnak kell lenni, minthogy ezeknél a betegeknél volumen- és/vagy sóhiány állhat fenn. A Coverex-AS filmtablettával történő kezelés megkezdése előtt 2-3 nappal a diuretikum szedését lehetőség szerint abba kell hagyni (lásd 4.4 pont). Olyan hypertoniás betegeknél, akiknél nem jöhet szóba a diuretikum-kezelés abbahagyása, a Coverex-AS-kezelést 2,5 mg-os dózissal kell elkezdeni. A veseműködést és a szérum káliumszintet ellenőrizni kell. A későbbiekben a vérnyomás alakulásának megfelelően kell módosítani a Coverex-AS adagolását. Amennyiben szükséges folytatható a diuretikum-kezelés. Az idős betegek kezelését napi 2,5 mg-os dózissal kell elkezdeni, amit egy hónapos kezelés után fokozatosan napi 5 mg-ra, majd szükség esetén 10 mg-ra lehet növelni, a veseműködés függvényében (lásd az alábbi táblázatot). Tünetekkel járó szívelégtelenség: A Coverex-AS filmtablettát, mely leggyakrabban nem-káliummegtakarító diuretikummal és/vagy digoxinnal és/vagy béta-blokkolóval kombinálva kerül alkalmazásra, gondos orvosi felügyelet mellett ajánlatos beállítani, napi 2,5 mg-os kezdő adagban, amit a betegnek reggel kell bevenni. Ez az adag 2 hét elteltével napi egyszeri 5 mg-ra emelhető, ha a beteg tolerálja. A dózistitrálást a beteg egyedi klinikai válaszának tükrében kell végezni. Súlyos szívelégtelenségben, valamint egyéb, magas kockázattal járó esetekben (vesekárosodás esetén, elektrolitzavarra hajlamos betegeknél, valamint diuretikumot és/vagy vazodilatátort szedő betegeknél) a kezelést szoros orvosi felügyelet mellett kell elkezdeni. (lásd 4.4. pont) Azoknál a betegeknél, akiknél nagy a tünetekkel járó hypotensio kockázata, pl. hyponatraemiával társuló vagy nem társuló sóhiány esetében, hypovolaemiás betegeknél, vagy olyan egyéneknél, akik nagy dózisú vízhajtó kezelésben részesülnek, lehetőség szerint korrigálni kell a fenti eltéréseket a Coverex-AS filmtabletta terápia megkezdése előtt. A kezelés megkezdése előtt és a kezelés alatt gondosan monitorozni kell a beteg vérnyomását, veseműködését és szérum káliumszintjét (lásd 4.4 pont). -Stabil koszorúér-betegség: A Coverex-AS kezdő adagja 1×5 mg naponta. Kéthetes kezelés után ez a veseműködés függvényében 1×10 mg-ra növelhető - ha a beteg jól tolerálta az 5 mg-os dózist. Idősek kezelésekor az első héten 1×2,5 mg/nap, a következő héten 1×5 mg/nap dózist kell adni. Ez után a veseműködés függvényében legfeljebb 1×10 mg-ra növelhető a napi adag (lásd az 1. táblázat "Dózismódosítás vesekárosodás esetén"). A gyógyszeradagot csak abban az esetben szabad növelni, ha a beteg jól tolerálta a korábbi, alacsonyabb dózist. Speciális betegcsoportok Vesekárosodásban szenvedő betegek: Vesekárosodás esetén az adagolást a kreatinin-clearance alapján, az 1. táblázatban összefoglaltak szerint kell módosítani: 1. táblázat: dózismódosítás vesekárosodás esetén Kreatinin-clearance (ml/perc) Ajánlott dózis ClKr ? 60 5 mg naponta 30 < ClKr < 60 2,5 mg naponta 15 < ClKr < 30 2,5 mg minden másnap Hemodializált betegek * ClKr < 15 2,5 mg a dialízis napján * A perindoprilát dialízis-clearance-e 70 ml/perc. Hemodialízis kezelésben részesülő betegeknél a gyógyszert a dialízis után kell bevenni. Májkárosodásban szenvedő betegek Májkárosodásban szenvedő betegeknél nincs szükség dózismódosításra (lásd 4.4 és 5.2 pont). Gyermekek és serdülők A perindopril biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. A jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása az 5.1 pontban található, de nincs az adagolásra vonatkozó javaslat, ezért gyermekkorban és serdülőknél alkalmazása nem javasolt. Az alkalmazás módja Szájon át történő alkalmazásra. A Coverex-AS filmtablettát naponta egyszer, reggel, étkezés előtt javasolt bevenni. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok - A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával, vagy más ACE-gátlóval szembeni túlérzékenység; - Korábbi ACE-gátló-kezeléssel összefüggésben jelentkező angiooedema a kórtörténetben (lásd 4.4 pont); - Örökletes vagy idiopathiás angiooedema; - Terhesség második és harmadik trimesztere (lásd 4.4 és 4.6 pont); - A Coverex-AS filmtabletta egyidejű alkalmazása aliszkiréntartalmú készítményekkel ellenjavallt diabetes mellitusban szenvedő vagy károsodott veseműködésű (GFR < 60 ml/perc/1,73 m2) betegeknél (lásd 4.5 és 5.1 pont). - Szakubitril/valzartán-terápia egyidejű alkalmazása. A Coverex-AS-kezelést legkorábban 36 órával a szakubitril/valzartán utolsó adagját követően szabad elkezdeni (lásd 4.4 és 4.5 pont). - Extrakorporális kezelések esetén, ha a vér negatív töltésű membránokkal érintkezik (lásd 4.5 pont). - Jelentős kétoldali arteria renalis stenosisban vagy veseartéria-stenosisban egyetlen működő vese esetén (lásd 4.4 pont). Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Stabil koszorúér-betegség Ha a perindopril-kezelés első hónapjában (súlyos vagy enyhébb) instabil anginás roham jelentkezik, gondosan felül kell vizsgálni a kezelés folytatásának várható előnyeit és lehetséges veszélyeit. Hypotensio Az ACE-gátlók hirtelen vérnyomásesést okozhatnak. Tünetekkel járó hypotensio ritkán tapasztalható szövődménymentes hypertoniában szenvedő betegek esetén. Nagyobb valószínűséggel fordul elő - pl. diuretikus kezelés, sószegény diéta, dialízis, hasmenés vagy hányás következtében kialakuló - volumenhiányos állapotban, vagy súlyos reninfüggő hypertonia fennállása esetén (lásd 4.5 és 4.8 pont). Tünetekkel járó szívelégtelenségben szenvedő betegeknél, akár veseelégtelenséggel szövődve, akár anélkül, megfigyeltek tüneteket okozó hypotensiót. Ez legnagyobb valószínűséggel súlyosabb fokú szívelégtelenségben fordul elő, amire a nagy adagban alkalmazott kacsdiuretikum, a hyponatraemia vagy a funkcionális vesekárosodás utal. A tünetekkel járó hypotensio kialakulásának szempontjából magas kockázatú betegeknél a kezelés megkezdését és a dózistitrálást szoros monitorozás mellett kell végezni (lásd 4.2 és 4.8 pont). Ugyanezek a megfontolások vonatkoznak az ischaemiás szívbetegségben vagy cerebrovascularis betegségben szenvedő egyénekre, akiknél a túlzott vérnyomáscsökkenés myocardialis infarctushoz vagy cerebrovascularis eseményhez vezethet. Amennyiben hypotensio jelentkezik, a beteget fekvő helyzetbe kell hozni, és ha szükséges, intravénás infúziót kell alkalmazni 9 mg/ml-os (0,9%-os) nátrium kloriddal. Átmeneti hipotónia nem zárja ki a további dózisok alkalmazást. Ha a vérnyomás a volumen-expanziót követően emelkedik, a kezelés minden további nélkül folytatható. Egyes, pangásos szívelégtelenségben szenvedő, normotenziós vagy hipotenziós betegek vérnyomása a Coverex-AS filmtabletta hatására tovább csökkenhet. Erre a hatásra számítani lehet, és általában nem is teszi szükségessé a kezelés leállítását. Amennyiben a hypotensio tüneteket okoz, szükségessé válhat a Coverex-AS filmtabletta adagjának csökkentése vagy a kezelés abbahagyása. Az aorta- és a mitrális billentyű stenosisa/hypertrophiás cardiomyopathia Más ACE-gátlókhoz hasonlóan a Coverex-AS filmtabletta adása is csak fokozott óvatossággal történhet mitrális billentyű stenosis, vagy a bal kamrai kiáramlási pálya obstrukciója esetén, vagyis aortastenosisban, illetve hypertrophiás cardiomyopathiában. Vesekárosodás Beszűkült veseműködésű betegeknél (kreatinin-clearance < 60 ml/perc) a perindopril kezdeti adagját elsősorban a kreatinin-clearance-érték (lásd 4.2 pont) alapján, és ezt követően a beteg kezelésre adott válaszának alapján kell megállapítani. A mindennapos orvosi gyakorlatnak megfelelően az ilyen betegek szérum kálium- és kreatininszintjét rendszeresen ellenőrizni kell (lásd 4.8 pont). Tünetekkel járó szívelégtelenségben az ACE-gátló-kezelés elkezdésekor fellépő hypotensio a veseműködés további romlását okozhatja. Ilyen esetben akut veseelégtelenség kialakulásáról is beszámoltak, ami általában reverzibilis volt. Néhány betegnél, akinél kétoldali veseartéria-stenosis vagy a szoliter vese artériájának szűkülete állt fenn, az ACE-gátló-kezelés mellett a szérum karbamid- és kreatininszintje megemelkedett, ami a kezelés felfüggesztése után rendszerint helyreállt. Ez leginkább veseelégtelenségben fordul elő. Amennyiben renovascularis hypertonia is fennáll, úgy fokozott a súlyos hypotensio és veseelégtelenség kialakulásának a kockázata. Ilyen betegeknél a kezelést gondos orvosi felügyelet mellett, alacsony dózissal, óvatos dózistitrálással szabad elkezdeni. Az egyidejű diuretikus kezelés ilyenkor súlyosbító tényező lehet, ezért a Coverex-AS filmtabletta adagolásának első heteiben a diuretikus kezelést fel kell függeszteni, és a vesefunkciót monitorozni kell. Egyes magasvérnyomásos betegeknél, akiknél a kezelést megelőzően a renovascularis betegségnek nem voltak látható jelei, a szérumkarbamid-nitrogén- és kreatininszint általában enyhe és átmeneti emelkedését figyelték meg, különösen akkor, amikor a Coverex-AS 2,5 mg filmtablettával egyidejűleg diuretikumot is adtak. Mindez nagyobb valószínűséggel fordul elő már a kezelés előtt fennálló vesekárosodás esetén. Ilyenkor szükség lehet a diuretikum és/vagy a Coverex-AS filmtabletta adagjának csökkentésére és/vagy a terápia abbahagyására. Hemodializált betegek ACE-gátlót szedő és ún. "high-flux" membránnal végzett hemodialízissel kezelt betegeknél anaphylactoid reakciókat figyeltek meg. Ebben a betegcsoportban megfontolandó más típusú dializáló membrán használata, vagy más csoportba tartozó vérnyomáscsökkentő alkalmazása. Veseátültetés A vesetranszplantáción közelmúltban átesett betegek körében nincs tapasztalat a Coverex-AS filmtabletta alkalmazásával kapcsolatban. Renovascularis hypertonia Kétoldali veseartéria-stenosis vagy a szoliter vese artériájának szűkülete esetén az ACE-gátló-kezelés fokozza a hypotensio és veseelégtelenség kialakulásának a kockázatát (lásd 4.3 pont). Az egyidejű diuretikus kezelés ilyenkor súlyosbító tényező lehet. A vesefunkció csökkenése előfordulhat a szérum kreatininszintjének kismértékű változása mellett, egyoldali veseartéria-stenosisban szenvedő beteg esetében is. Túlérzékenység/angiooedema ACE-gátlóval, így Coverex-AS filmtablettával kezelt betegeknél ritkán, de jelentettek angiooedemát, mely az arcon, a végtagokon, az ajkakon, a nyálkahártyákon, a nyelven, a gégefedő, és/vagy a gégében alakult ki (lásd 4.8 pont). Ez a kezelés ideje alatt bármikor megjelenhet. Ilyenkor a Coverex-AS filmtablettával történő kezelést azonnal abba kell hagyni, és a beteget a tünetek teljes megszűnéséig orvosi megfigyelés alatt kell tartani. Ha a duzzanat csak az arcra és az ajkakra korlátozódott, a tünetek általában spontán megszűntek, bár az antihisztaminok adása hasznosnak bizonyult a tünetek enyhítése terén. A gégére terjedő angiooedema halálos lehet. A nyelv, glottis vagy gége érintettsége légúti obstrukciót okozhat, ezért azonnali sürgősségi beavatkozást igényel. Ez adrenalin adását és/vagy szabad légút biztosítását jelenti. A beteget a tünetek teljes és tartós megszűnéséig gondos orvosi megfigyelés alatt kell tartani. A kórelőzményben szereplő, nem ACE-gátló okozta angiooedema esetében az ACE-gátló alkalmazása kapcsán fokozott lehet az angiooedema kialakulásának kockázata (lásd 4.3 pont). Az ACE-gátlóval kezelt betegek esetében ritkán intestinalis angiooedemáról számoltak be. Ezek a betegek hasi fájdalomra panaszkodtak (hányinger és hányás kíséretében vagy ezek nélkül); ezt egyes esetekben nem előzte meg az arc vizenyője, és a C-1-észteráz-szint normális volt. Az angiooedema diagnózisát hasi CT-vel, ultrahanggal vagy műtétkor állapították meg, és a tünetek megszűntek az ACE-gátló leállítása után. A hasi fájdalommal jelentkező, ACE-gátlót szedő betegek esetében az intestinalis angiooedema lehetőségét is be kell venni a differenciáldiagnózisba. Az angiooedema fokozott kockázata miatt a perindopril és a szakubitril/valzartán kombinációja ellenjavallt (lásd 4.3 pont). A szakubitril/valzartán-kezelés nem kezdhető el a perindopril-kezelés utolsó adagjának bevételét követő 36 órán belül. Amennyiben a szakubitril/valzartán-kezelést leállítják, a perindopril-kezelés nem kezdhető el a szakubitril/valzartán utolsó adagját követő 36 órán belül (lásd 4.3 és 4.5 pont). Az ACE-gátlók NEP-gátlókkal (pl. racekadotril), mTOR-gátlókkal (pl. szirolimusz, everolimusz, temszirolimusz) és gliptinekkel (pl. linagliptin, szaxagliptin, szitagliptin, vildagliptin) történő egyidejű alkalmazása az angiooedema kialakulásának fokozott kockázatához vezethet (pl. a légutak vagy a nyelv duzzanata légzéskárosodással vagy anélkül) (lásd 4.5 pont). A racekadotril-, mTOR-gátló- (pl. szirolimusz, everolimusz, temszirolimusz) és gliptin- (pl. linagliptin, szaxagliptin, szitagliptin, vildagliptin) kezelés megkezdésekor elővigyázatosság szükséges azoknál a betegeknél, akik már ACE-gátló-kezelésben részesülnek. Anaphylactoid reakciók kis sűrűségű lipoprotein (LDL)-aferezis során Dextrán-szulfát adszorpcióval végzett kis sűrűségű lipoprotein (LDL)-aferezis során ACE-gátlót kapó betegeknél ritkán életveszélyes anaphylactoid reakciókat észleltek. Ezek a reakciók kivédhetők voltak, ha az ACE-gátló adását az aferezis előtt átmenetileg felfüggesztették. Deszenzibilizáció alatt jelentkező anaphylaxiás reakciók ACE-gátlót szedő betegek deszenzibilizáló (pl. Hymenoptera méreggel végzett) kezelése során anaphylaxiás reakciókat észleltek. Ugyanezen betegeknél ezek a reakciók az ACE-gátló-kezelés átmeneti felfüggesztésével kivédhetők voltak, de a gyógyszer ismételt adagolása esetén újra jelentkeztek. Májelégtelenség ACE-gátlók alkalmazása során ritkán cholestaticus icterus-szal kezdődő és fulmináns májnekrózisig progrediáló szindróma kialakulását észlelték, mely esetenként halálos kimenetelű volt. Ennek a tünetegyüttesnek a mechanizmusa nem ismert. Ha ACE-gátlót szedő betegben icterus lép fel vagy jelentős mértékű májenzim-emelkedés alakul ki, abba kell hagyni az ACE-gátló-kezelést, és a beteget megfelelő orvosi megfigyelés alatt kell tartani (lásd 4.8 pont). Neutropenia/agranulocytosis/thrombocytopenia/anaemia ACE-gátló-kezelés során neutropenia/agranulocytosis, thrombocytopenia és anaemia kialakulásáról is beszámoltak. Ép veseműködés esetén és egyéb súlyosbító tényezők hiányában ritkán fordul elő neutropenia. A perindoprilt igen nagy körültekintéssel kell adni kollagén-érbetegségben szenvedő, immunszuppresszív kezelésben részesülő, allopurinol- vagy prokainamid-kezelés alatt álló betegeknél, illetve a fenti komplikáló tényezők együttes fennállása esetén, különösen károsodott vesefunkciójú betegeknél. Néhány ilyen betegnél súlyos fertőzés kialakulását észlelték, mely bizonyos esetekben nem reagált intenzív antibiotikus kezelésre. Ha ebben a betegpopulációban perindopril-kezelésre kerül sor, akkor ajánlatos a fehérvérsejtszámot időszakosan ellenőrizni. Emellett a beteget figyelmeztetni kell, hogy jelezze, ha fertőzés bármely tünetét (pl. torokfájás, láz) észleli. Rassz Feketebőrű betegeknél az ACE-gátlók nagyobb arányban okoznak angiooedemát, mint a nem-feketebőrű betegeknél. A többi ACE-gátlóhoz hasonlóan a perindopril vérnyomáscsökkentő hatása gyengébbnek bizonyulhat feketebőrűeknél, mint más rasszokban. Ennek feltehetően az az oka, hogy a feketebőrű hypertoniások populációjában az alacsony reninszinttel járó állapot prevalenciája nagyobb. Köhögés ACE-gátló-kezelés alatt előfordulhat köhögés. A köhögés jellegzetesen improduktív, perzisztáló és a terápia felfüggesztésével megszűnik. A köhögés differenciáldiagnosztikája során az ACE-gátló-kezelés mellékhatásaként fellépő köhögést is számításba kell venni. Műtéti beavatkozások/anesztézia: Nagyobb műtéti beavatkozás során vagy hypotensiót okozó narkotikumok alkalmazása esetén a Coverex-AS filmtabletta gátolhatja a kompenzatorikus renin-felszabadulást követő angiotenzin II-képződést. A műtét előtt 1 nappal fel kell függeszteni az ACE-gátló-kezelést. Ha hypotensio alakul ki és azt feltételezhetően a fenti mechanizmus váltotta ki, akkor az állapot volumenpótlással rendezhető. Hyperkalaemia Egyes ACE-gátló- (így pl. a perindopril) kezelésben részesülő betegeknél a szérum káliumszint emelkedését észlelték. Az ACE-gátlók hyperkalaemiát okozhatnak, mivel gátolják az aldoszteron felszabadulását. Ez a hatás az ép vesefunkciójú betegeknél általában nem jelentős. A hyperkalaemia kialakulásának rizikófaktorai közé tartoznak a veseelégtelenség, a romló veseműködés, a 70 év feletti életkor, a diabetes mellitus, az interkurrens történések (különösen dehidráció, akut szívelégtelenség, metabolikus acidózis), a káliummegtakarító vízhajtók (pl. spironolakton, eplerenon, triamteren, amilorid), a káliumpótlás, ill. káliumot tartalmazó sópótlók és a szérum káliumszintjének emelkedését okozó gyógyszerek (pl. heparin, ko-trimoxazol, ami trimetoprim/szulfametoxazol néven is ismert), különösen aldoszteron-antagonisták vagy angiotenzin-receptor-blokkolók egyidejű alkalmazása. A káliumpótlás, a káliummegtakarító vízhajtók, ill. a káliumot tartalmazó sópótlók használata különösen a károsodott veseműködésű betegek esetében a szérum káliumszint jelentős emelkedéséhez vezethet. A hyperkalaemia súlyos, néha végzetes szívritmuszavarokat okozhat. Az ACE-gátló-kezelésben részesülő betegeknél a káliummegtakarító diuretikumok és az angiotenzin-receptor-blokkolók alkalmazása esetén elővigyázatossággal kell eljárni, továbbá a szérum káliumszintjének és a vesefunkció monitorozása szükséges. Amennyiben szükségesnek ítélik meg a fent említett szerek egyidejű használatát, akkor óvatosan és a szérum káliumszint gyakori ellenőrzése mellett kell alkalmazni őket (lásd 4.5 pont). Cukorbetegek Orális antidiabetikumokkal vagy inzulinnal kezelt cukorbetegekben az ACE-gátló-kezelés első hónapjában a vércukorszintet gondosan monitorozni kell (lásd 4.5 pont). Lítium A lítiumot és a perindoprilt általában nem ajánlott egyidejűleg alkalmazni (lásd 4.5 pont). Káliummegtakarító gyógyszerek, káliumpótló szerek vagy káliumtartalmú sópótlók A perindopril alkalmazásának ideje alatt általában nem ajánlott káliummegtakarító gyógyszereket, káliumpótló szereket vagy káliumtartalmú sópótlókat szedni (lásd 4.5 pont). A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer kettős blokádja (RAAS) Bizonyíték van rá, hogy az ACE-gátlók, angiotenzin II-receptor-blokkolók vagy az aliszkirén egyidejű alkalmazása fokozza a hypotensio, hyperkalaemia és csökkent veseműködés kockázatát (beleértve az akut veseelégtelenséget is), ezért a RAAS ACE-gátlók, angiotenzin II-receptor-blokkolók vagy aliszkirén kombinált alkalmazásával történő kettős blokádja nem javasolt (lásd 4.5 és 5.1 pont). Ha a kettősblokád-kezelést abszolút szükségesnek ítélik, az csak szakorvos felügyeletével, a vesefunkció, az elektrolitszintek és a vérnyomás gyakori és szoros ellenőrzése mellett történhet. Az ACE-gátlók és angiotenzin II-receptor-blokkolók nem alkalmazhatók egyidejűleg diabeteses nephropathiában szenvedő betegeknél. Primaer hyperaldosteronismus Primaer hyperaldosteronismusban szenvedő betegek általában nem reagálnak a renin-angiotenzin rendszer gátlásán keresztül ható vérnyomáscsökkentő gyógyszerekre. Ezért ennek a gyógyszernek az alkalmazása nem javasolt. Terhesség ACE-gátlóval történő kezelést terhesség alatt nem szabad elkezdeni. Hacsak az ACE-gátlóval történő folyamatos kezelés nem elengedhetetlen, a terhességet tervező betegeket más, olyan antihipertenzív kezelésre kell átállítani, melynek biztonságossága terhességben alátámasztott. Az ACE-gátló szedését azonnal abba kell hagyni, amennyiben terhességet állapítottak meg. Szükség esetén más, megfelelő kezelést kell elkezdeni. (lásd 4.3 és 4.6 pont). Segédanyagok A készítmény laktózt tartalmaz, ezért ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktázhiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető. Nátriumtartalom A Coverex-AS kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag "nátriummentes". 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A Coverex-AS filmtabletta nem fejt ki közvetlen hatást a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre, de az alacsony vérnyomáshoz köthető egyéni reakciók előfordulhatnak, főleg a kezelés elején vagy más antihipertenzív gyógyszerrel történő együttes adagolás esetén. Fentiek eredményeképpen a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességek károsodhatnak. 4.9 Túladagolás A túladagolásra vonatkozóan kevés humán adat áll rendelkezésre. Az ACE-gátló túladagolás tünetei a következők lehetnek: hypotensio, keringési shock, elektrolitzavarok, veseelégtelenség, hyperventilatio, tachycardia, palpitatio, bradycardia, szédülés, szorongás és köhögés. A javasolt kezelés túladagolás esetén 9 mg/ml (0,9%-os) koncentrációjú nátrium-klorid oldat intravénás infúziója. Ha hypotensio lép fel, akkor a beteget antishock-pozícióba kell hozni, és amennyiben rendelkezésre áll, angiotenzin II infúzió és/vagy intravénás katekolamin adása is mérlegelendő. A perindopril a szisztémás keringésből hemodialízissel eltávolítható (lásd 4.4 pont). Terápiarezisztens bradycardia esetén pacemaker kezelés alkalmazandó. A vitális funkciókat, a szérum elektrolitok- és a kreatinin koncentrációját folyamatosan ellenőrizni kell. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók A klinikai vizsgálati adatok azt mutatták, hogy a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszernek (RAAS) ACE-gátlók, angiotenzin II-receptor-blokkolók vagy aliszkirén kombinációjával történő kettős blokádja nagyobb gyakorisággal okoz mellékhatásokat, például hypotensiót, hyperkalaemiát és beszűkült veseműködést (beleértve az akut veseelégtelenséget is), mint a csak egyféle RAAS-ra ható szer alkalmazása (lásd 4.3, 4.4 és 5.1 pont). Az angiooedema kialakulásának kockázatát növelő gyógyszerek Az ACE-gátlók egyidejű alkalmazása szakubitril/valzartánnal ellenjavallt az angiooedema kialakulásának fokozott kockázata miatt (lásd 4.3. és 4.4 pont). A szakubitril/valzartán-kezelést tilos elkezdeni a perindopril-kezelés utolsó adagjának bevételét követő 36 órán belül. A perindopril-kezelést tilos elkezdeni a szakubitril/valzartán utolsó adagjának bevételét követő 36 órán belül (lásd 4.3. és 4.4 pont). Az ACE-gátlók egyidejű alkalmazása racekadotrillal, mTOR-gátlókkal (pl. szirolimusz, everolimusz, temszirolimus) és gliptinekkel (pl. linagliptin, szaxagliptin, szitagliptin vildagliptin) az angiooedema kialakulásának fokozott kockázatához vezethet (lásd 4.4 pont). Hyperkalaemiát okozó gyógyszerek Bár a szérum káliumszint általában a normáltartományon belül marad, egyes Coverex-AS 2,5 mg filmtablettával kezelt betegeknél hyperkalaemia fordulhat elő. Bizonyos gyógyszerek, illetve terápiás gyógyszercsoportok fokozhatják a hyperkalaemia előfordulását: aliszkirén, káliumtartalmú készítmények, káliummegtakarító vízhajtók (pl. spironolakton, triamteren vagy amilorid), ACE-gátlók, angiotenzin II-receptor-antagonisták, nem-szteroid gyulladáscsökkentő gyógyszerek (NSAID-ok), heparinok, immunszuppresszív szerek, mint a ciklosporin vagy a takrolimusz, valamint a trimetoprim és a ko-trimoxazol (trimetoprim/szulfametoxazol), ugyanis ismert, hogy a trimetoprim a káliummegtakarító diuretikumhoz, mint például az amilorid, hasonló hatást fejt ki. Együttes alkalmazásuk növeli a hyperkalaemia kialakulásának kockázatát. Ezért a Coverex-AS 2,5 mg együttes adása az említett gyógyszerekkel nem ajánlatos. Amennyiben az együttadás indokolt, megfelelő óvatossággal és a szérum káliumszint gyakori monitorozása mellett kell ezeket alkalmazni. Együttadásuk ellenjavallt (lásd 4.3 pont) Aliszkirén Diabetes mellitusban szenvedő vagy károsodott veseműködésű betegeknél a hyperkalaemia kialakulásának kockázata, a vesefunkció romlása, és a kardiovaszkuláris morbiditás és mortalitás fokozott. Extrakorporális kezelések: Extrakorporális kezelések, melyek során a vér negatív töltésű felületekkel érintkezik, mint például nagy átáramlású dializáló vagy hemofiltrációs membránok (pl. poliakrilonitril membránok) és dextrán-szulfáttal történő alacsony denzitású lipoprotein aferezis, a súlyos anaphylactoid reakciók fokozott veszélye miatt (lásd 4.3 pont). Amennyiben ilyen kezelés szükséges, megfontolandó más típusú dializáló membrán vagy egy másik csoportba tartozó vérnyomáscsökkentő szer alkalmazása. Együttadásuk nem ajánlott (lásd 4.4 pont) Aliszkirén Azoknál a betegeknél, akik nem szenvednek diabetesben vagy a veseműködésük nem károsodott, a hyperkalaemia kialakulásának kockázata, a vesefunkció romlása, és a kardiovaszkuláris morbiditás és mortalitás fokozott. ACE-gátló és angiotenzin II-receptor-antagonista együttadása Szakirodalomban leírták, hogy diagnosztizált atheroscleroticus megbetegedésben, szívelégtelenségben vagy szervi károsodással járó diabetesben szenvedő betegeknél ACE-gátló és angiotenzin II-receptor-antagonista együttadásához gyakrabban társul hypotensio, ájulás, hyperkalaemia és romló vesefunkció (ide értve az akut veseelégtelenséget), egy önmagában alkalmazott renin-angiotenzin-aldoszteron rendszerre ható szerrel összehasonlítva. A kettős blokád (pl. ACE-gátló adása angiotenzin II-receptor-antagonistához) egyedileg meghatározott esetekre korlátozandó a vesefunkció, a káliumszint és a vérnyomás szigorú monitorozása mellett. Esztramusztin A mellékhatások, mint az angioneurotikus ödéma (angiooedema) veszélye fokozódik. Káliummegtakarító diuretikumok (pl. triamteren, amilorid), káliumtartalmú készítmények Hyperkalaemia (akár halálos kimenetellel), főleg károsodott veseműködés fennállása esetén (additív hyperkalaemizáló hatás). Nem javasolt a perindoprilt a fenti szerekkel kombinálni (lásd 4.4. pont). Ha mégis szükség van ezen szerek adására, ezt a szérum káliumszint gyakori ellenőrzése mellett, fokozott óvatossággal kell tenni. A spironolakton szívelégtelenségben történő alkalmazását lásd alább. Lítium Lítium és ACE-gátlók egyidejű alkalmazásakor a lítium szérumszintjének reverzibilis emelkedéséről és a toxicitás fokozódásáról számoltak be. A perindopril és a lítium együttes alkalmazása nem ajánlott, ám ha ez mégis elkerülhetetlen, akkor rendszeresen ellenőrizni kell a lítium szérumszintjét (lásd 4.4 pont). Együttadásuk fokozott óvatosságot igényel Antidiabetikumok (inzulin, orális antidiabetikumok) Epidemiológiai vizsgálatok eredményei szerint ACE-gátlók egyidejű alkalmazása során fokozódhat az antidiabetikumok (inzulin, orális antidiabetikumok) vércukorszint csökkentő hatása és fennállhat a hypoglykaemia kockázata. Ez a jelenség legnagyobb valószínűséggel a kombinált kezelés első heteiben, illetve vesekárosodásban szenvedő betegeknél fordul elő. Baklofén A vérnyomáscsökkentő hatás fokozódhat. A vérnyomást ellenőrizni kell és a vérnyomáscsökkentő dózisa módosítandó, amennyiben szükséges. Nem káliummegtakarító diuretikumok Diuretikus kezelés alatt álló betegeknél, különösen volumen- és/vagy elektrolithiány esetén, az ACE-gátló-terápia megkezdésekor jelentős vérnyomásesés alakulhat ki. A hypotensio előfordulásának a valószínűsége csökkenthető, ha a kezelés előtt felfüggesztjük a diuretikus terápiát, megnöveljük a folyadék- vagy sóbevitelt mielőtt a perindopril adagolását elkezdjük, eleinte alacsony majd fokozatosan emelkedő dózisban. Artériás hypertonia esetén, amikor az előzetes diuretikus terápia miatt volumen- és/vagy sóhiány állhat fenn, vagy a diuretikum alkalmazását kell felfüggeszteni az ACE-gátló-kezelés megkezdése előtt és egy nem-káliummegtakarító diuretikumra kell a beteget átállítani, vagy az ACE-gátlót kell alacsony kezdődózisban adni, majd később fokozatosan növelve adagolni. Diuretikummal kezelt pangásos szívelégtelenség esetén az ACE-gátló-kezelést nagyon alacsony dózissal kell megkezdeni, miután lehetőség szerint lecsökkentették az alkalmazott nem-káliummegtakarító diuretikum dózisát. A vesefunkciót (kreatininszint) minden esetben monitorozni kell az ACE-gátlóval történő kezelés első néhány hetében. Káliummegtakarító diuretikumok (eplerenon, spironolakton) Napi 12,5?50 mg eplerenon vagy spironolakton és alacsony dózisú ACE-gátlók: Az olyan szívelégtelenségben szenvedő betegek (NYHA II-IV.) esetében, akiknél az ejekciós frakció < 40%, és akiket már kezelnek ACE-gátlókkal és kacsdiuretikumokkal, fennáll az akár halálos kimenetelű hyperkalaemia veszélye, különösen ha nem tartják be a kombinációra vonatkozó adagolási útmutatásokat. A kombinációs kezelés megkezdése előtt ki kell zárni a hyperkalaemia és a vesekárosodás fennállását. Ajánlott a kálium- és kreatinin-szint szoros monitorozása, a kezelés első hónapjában hetente, majd havonta. Nem-szteroid gyulladásgátlók (NSAID-ok), ideértve az acetilszalicilsavat (? 3 g/nap) is ACE-gátlók és nem-szteroid gyulladásgátlók (pl. gyulladásgátló dózisú acetilszalicilsav, COX-2-gátlók és nem-szelektív NSAID-ok) együttadása esetén a vérnyomáscsökkentő hatás csökkenhet. ACE-gátlók és NSAID-ok egyidejű alkalmazása fokozhatja a veseműködés romlásának kockázatát, beleértve az akut veseelégtelenség lehetőségét, valamint a szérum káliumszint emelkedését, különösen fennálló veseelégtelenség esetén. Ez a kombináció időskorú betegeknél fokozott körültekintéssel alkalmazható. A betegek megfelelő hidráltsági állapotát biztosítani kell, és mérlegelendő a veseműködés ellenőrzése az egyidejű kezelés megkezdése után, majd azt követően rendszeresen. Együttadásuk óvatosságot igényel Vérnyomáscsökkentők és értágítók E szerek egyidejű alkalmazása esetén fokozódhat a perindopril vérnyomáscsökkentő hatása. Nitroglicerin és más nitrátkészítmények vagy egyéb értágítók egyidejű alkalmazása esetén tovább csökkenhet a vérnyomás. Triciklusos antidepresszánsok/antipszichotikumok/anesztetikumok Bizonyos anesztetikumok, triciklusos antidepresszánsok és antipszichotikumok fokozhatják az ACE-gátlók vérnyomáscsökkentő hatását (lásd 4.4 pont). Szimpatomimetikumok A szimpatomimetikumok csökkenthetik az ACE-gátlók antihipertenzív hatását. Arany Ritkán nitritoid reakciókról (melynek tünetei az arc kipirulása, émelygés, hányás, hypotensio) számoltak be parenterális aranykészítmények (nátrium-aurotiomaleát) és ACE-gátlók (köztük a perindopril) együttes adagolása esetén. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások a. A biztonságossági profil összefoglalása A perindopril biztonságossági profilja megegyezik az ACE-gátlók biztonságossági profiljával: A perindoprillel kapcsolatban a klinikai vizsgálatok során jelentett és megfigyelt leggyakoribb mellékhatások a következők: szédülés, fejfájás, paresthaesia, vertigo, látászavarok, tinnitus, hypotensio, köhögés, dyspnoea, hasi fájdalom, székrekedés, hasmenés, ízérzészavar, dyspepsia, émelygés, hányás, pruritus, bőrkiütés, izomgörcsök és asthenia. b. A mellékhatások táblázatos felsorolása A következő nemkívánatos hatásokat észlelték a perindoprillel kapcsolatban a klinikai vizsgálatok alatt és a forgalomba hozatalt követően, melyek az alábbi gyakoriság szerint kerülnek felsorolásra: Nagyon gyakori (? 1/10), gyakori (? 1/100 ? < 1/10), nem gyakori (? 1/1000 ? < 1/100), ritka (? 1/10 000 ? < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). MedDRA Szervrendszer Nemkívánatos hatások Gyakoriság Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Eosinophilia Nem gyakori* Agranulocytosis vagy pancytopenia Nagyon ritka A hemoglobinszint és a hematokritérték csökkenése Nagyon ritka Leukopenia/neutropenia Nagyon ritka Haemolyticus anaemia örökletes G-6PDH-hiányban szenvedő betegek esetén (lásd 4.4 pont) Nagyon ritka Thrombocytopenia Nagyon ritka Endokrin betegségek és tünetek Nem megfelelő antidiuretikushormon-termelés szindróma (SIADH) Ritka Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Hypoglycaemia (lásd 4.4 és 4.5 pont) Nem gyakori* Hyperkalaemia, mely a kezelés abbahagyása után megszűnik (lásd 4.4 pont) Nem gyakori* Hyponatraemia Nem gyakori* Pszichiátriai kórképek Depresszió Nem gyakori* Hangulatzavarok Nem gyakori Alvászavarok Nem gyakori Idegrendszeri betegségek és tünetek Szédülés Gyakori Fejfájás Gyakori Paraesthesia Gyakori Vertigo Gyakori Somnolencia Nem gyakori* Syncope Nem gyakori* Zavartság Nagyon ritka Szembetegségek és szemészeti tünetek Látászavarok Gyakori A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei Tinnitus Gyakori Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Palpitatio Nem gyakori* Tachycardia Nem gyakori* Angina pectoris (lásd 4.4 pont) Nagyon ritka Arrhythmia Nagyon ritka Myocardialis infarctus a magas kockázatú betegekben, valószínűleg a túlzott mértékű vérnyomásesés miatt (lásd 4.4 pont) Nagyon ritka Érbetegségek és tünetek Hypotensio és hypotensio okozta következmények. Gyakori Vasculitis Nem gyakori* Kipirulás Ritka* Stroke a magas kockázatú betegekben, valószínűleg a túlzott mértékű vérnyomásesés miatt (lásd 4.4 pont) Nagyon ritka Raynaud-jelenség Nem ismert Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Köhögés Gyakori Dyspnoea Gyakori Bronchospasmus Nem gyakori Eosinophil pneumonia Nagyon ritka Rhinitis Nagyon ritka Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Hasi fájdalom Gyakori Székrekedés Gyakori Hasmenés Gyakori Ízérzészavar Gyakori Dyspepsia Gyakori Hányinger Gyakori Hányás Gyakori Szájszárazság Nem gyakori Pancreatitis Nagyon ritka Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Cytolyticus vagy cholestaticus hepatitis (lásd 4.4 pont) Nagyon ritka A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Pruritus Gyakori Bőrkiütés Gyakori Urticaria (lásd 4.4 pont) Nem gyakori Az arc, végtagok, ajkak, nyálkahártyák, nyelv, glottis és/vagy larynx angiooedemája (lásd 4.4 pont). Nem gyakori Fényérzékenységi reakciók Nem gyakori* Pemphigoid Nem gyakori* Túlzott verejtékezés Nem gyakori A psoriasis súlyosbodása Ritka* Erythema multiforme Nagyon ritka A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Izomgörcsök Gyakori Arthralgia Nem gyakori* Myalgia Nem gyakori* Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Veseelégtelenség Nem gyakori Akut veseelégtelenség Ritka Anuria/Oliguria Ritka* A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Erectilis dysfunctio Nem gyakori Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Asthenia Gyakori Mellkasi fájdalom Nem gyakori* Rossz közérzet Nem gyakori* Perifériás ödéma Nem gyakori* Láz Nem gyakori* Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Szérum karbamidszint-emelkedés Nem gyakori* Szérum kreatininszint-emelkedés Nem gyakori* Szérum bilirubinszint-emelkedése Ritka Májenzimszint-emelkedés Ritka Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények Elesés Nem gyakori* * A spontán jelentésekből származó nemkívánatos események gyakorisága a klinikai vizsgálatokból számolva. Klinikai vizsgálatok: Az EUROPA vizsgálat randomizált szakaszában csak a súlyos mellékhatásokat jegyezték fel. Ezek csupán néhány résztvevőn jelentkeztek, nevezetesen a perindoprillel kezelt betegek 0,3%-án (16/6122 betegen), ill. a placebocsoport tagjainak 0,2%-án (12/6107 betegen). A perindoprillel kezelt csoportban 6 betegen hypotensiót, 3 betegen angiooedemát és 1 betegen hirtelen szívmegállást észleltek. A placebocsoporttal összevetve, a perindoprillel kezelt betegek közül többen maradtak ki a vizsgálatból köhögés, hypotensio vagy más, intoleranciára utaló tünet jelentkezése miatt 6,0% (366 beteg) versus 2,1% (129 beteg). Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: ACE-inhibitorok önmagukban, ATC kód: C09A A04 Hatásmechanizmus A perindopril egy gátlója annak az enzimnek, amely az angiotenzin I-et angiotenzin II-vé alakítja át. A konvertáló enzim (vagy kináz), egy olyan exopeptidáz, amely elősegíti az angiotenzin I átalakulását a vazokonstriktor hatású angiotenzin II-vé, valamint a vazodilatátor bradikinin lebomlását inaktív heptapeptiddé. Az ACE-gátlás révén csökken az angiotenzin II plazmakoncentrációja, amely fokozott plazma reninaktivitáshoz (gátlódik a renin-felszabadulás negatív feed-back-je) és csökkent aldoszteronszekrécióhoz vezet. Mivel az ACE inaktiválja a bradikinint, az ACE-gátlás mellett fokozódik a keringő és a lokális kallikrein-kinin-aktivitás (és ezzel párhuzamosan a prosztaglandin rendszer aktivitása). Lehetséges, hogy ez utóbbi mechanizmus is hozzájárul az ACE-gátlók vérnyomáscsökkentő hatásához, és részben bizonyos mellékhatásokért is felelős (például köhögés). A perindopril hatását aktív metabolitján, a perindopriláton keresztül fejti ki, a többi metabolitnak in vitro nincs ACE-gátló aktivitása. Klinikai hatékonyság és biztonságosság Hypertonia A perindopril a hypertonia összes fokozatában (enyhe, középsúlyos és súlyos) hatékony: a szisztolés és a diasztolés vérnyomást mind fekvő, mind álló testhelyzetben csökkenti. Hatására csökken a perifériás ellenállás, ami vérnyomáscsökkenést okoz. Ezáltal fokozódik a perifériás vérátáramlás, ám a szívfrekvencia nem emelkedik. Hatására általában a vese vérátáramlása növekszik, de a glomerulusfiltrációs ráta (GFR) rendszerint nem változik. Egyszeri dózis bevétele után, az antihipertenzív hatás maximuma 4-6 óra múlva alakul ki, amely hatás legalább 24 órán át fennáll. A maradékhatás a csúcshatás (trough/peak) 87-100%-a. A vérnyomáscsökkentő hatás gyorsan kialakul. A kezelésre reagáló betegekben a vérnyomás egy hónapon belül normalizálódik, hatása tartósan fennmarad, nem alakul ki tachyphylaxia. A gyógyszer elhagyása után nincs "rebound" jelenség. A perindopril csökkenti a balkamra-hypertrophiát. A humán vizsgálatokban bebizonyosodott, hogy a perindopril vazodilatátor hatású vegyület. Javítja a nagy artériák elaszticitását és csökkenti a kis artériákban a media:lumen arányt. Tiazid-típusú diuretikumokkal történő együttes adása additív típusú szinergizmust hoz létre. A tiazid diuretikum és az ACE-gátló kombinációja csökkenti továbbá a diuretikum okozta hypokalaemia kockázatát. Szívelégtelenség A perindopril, az előterhelés és az utóterhelés csökkentése révén, csökkenti a bal szívfél terhelését. Szívelégtelenségben szenvedő betegeken végzett tanulmányok során a perindopril - csökkentette a bal- és jobbkamrai töltőnyomást, - csökkentette a teljes perifériás vaszkuláris rezisztenciát, - növelte a perctérfogatot és a szívindexet. Placebóval történt összehasonlító vizsgálatok eredményei szerint enyhe vagy középsúlyos szívelégtelenségben szenvedő betegeknél a perindopril-arginin 2,5 mg-os kezdő dózisa nem okozott szignifikáns vérnyomásesést a placebóhoz képest. Stabil koszorúér-betegségben szenvedő betegek Az EUROPA vizsgálat egy 4 évig tartó, nemzetközi, multicentrikus, randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálat volt. Tizenkétezer-kétszáztizennyolc (12 218), 18 évesnél idősebb beteget randomizáltak a 8 mg/nap perindopril-tert-butilaminnal (10 mg perindopril-argininnel ekvivalens), (n = 6110), ill. placebóval (n = 6108) kezelt csoportokba. A vizsgálati populáció tagjai koszorúér-betegségben szenvedtek, szívelégtelenség klinikai tünetei azonban nem voltak észlelhetők. A betegek 90%-a korábban myocardialis infarctuson esett át és/vagy koszorúér-revaszkularizációs kezelésben részesült. A résztvevők zöme a szokványos (többek között thrombocyta-aggregációt gátlókkal, lipidszintcsökkentőkkel, ill. béta-blokkolókkal végzett) kezelés kiegészítéseképpen szedte a vizsgálati készítményt. A vizsgálat főbb összetett végpontjai a kardiovaszkuláris halálozás, a nem-halálos myocardialis infarctus és/vagy a hirtelen szívmegállás sikeres revaszkularizációval voltak. A napi egyszeri 8 mg perindopril-tert-butilamin (10 mg perindopril-argininnel ekvivalens) kezelés hatására a placebocsoporthoz képest szignifikáns mértékben, 1,9%-kal csökkent az elsődleges vizsgálati végpont bekövetkezésének abszolút gyakorisága (ez 20%-os relatív kockázatcsökkenésnek felel meg; 95%-os CI: 9,4-28,6 - p < 0,001). A korábban myocardialis infarctuson átesett és/vagy revaszkularizációs beavatkozással kezelt betegek alcsoportjában 2,2%-os volt az abszolút kockázatcsökkenés, ami 22,4%-os relatív kockázatcsökkenésnek felel meg (95%-os CI: 12,0-31,6 - p < 0,001). Gyermekek és serdülők A perindopril biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Egy nyílt, nem összehasonlító klinikai vizsgálatban, melyben 62 2-15 év közötti magasvérnyomás betegségben szenvedő gyermek vett részt, akik glomerulus filtrációs rátája > 30 ml/perc/1,73 m2 volt, a betegek átlagosan 0,07 mg/kg adagban perindoprilt kaptak. A dózisokat egyénre szabták a betegprofil és a vérnyomás válasz alapján, a maximális dózis 0,135 mg/kg/nap volt. 59 beteg érte el a 3 hónapos vizsgálati szakaszt, és 36-an teljesítették a kiegészítő szakaszt, ami legalább 24 hónapos követést jelentett (a vizsgálat átlagos tartama 44 hónap volt). Azoknál a betegeknél, akiket korábban már kezeltek más vérnyomás-csökkentőkkel, mind a szisztolés, mind a diasztolés vérnyomás stabil maradt a beválasztástól az utolsó mérésig, míg a korábban nem kezelt betegeknél csökkent. Az utolsó méréskor a betegek több mint 75%-ánál a szisztolés és diasztolés vérnyomásértékek a 95-ös percentilis alatt voltak. A biztonságosság megfelelő volt és összhangban volt a perindopril ismert biztonságossági profiljával. A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer (RAAS) kettős blokádja, klinikai vizsgálati adatok: Két nagy, randomizált, kontrollos vizsgálatban [ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial] és VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) vizsgálták az ACE-gátló és angiotenzin II-receptor-blokkoló kombinált alkalmazását. Az ONTARGET vizsgálatot olyan betegeken végezték, akiknek a kórtörténetében cardiovascularis vagy cerebrovascularis betegség, vagy szervkárosodással járó 2-es típusú diabetes mellitus szerepelt. A VA NEPHRON-D vizsgálatot 2-es típusú diabetesben és diabeteses nephropathiában szenvedő betegeken végezték. Ezek a vizsgálatok nem mutattak ki szignifikánsan előnyös hatásokat a renalis és/vagy cardiovascularis kimenetel és a mortalitás vonatkozásában, miközben a monoterápia esetén megfigyelthez képest nőtt a hyperkalaemia, akut veseelégtelenség és/vagy hypotensio kockázata. A hasonló farmakodinámiás tulajdonságok alapján ezek az eredmények más ACE-gátlók és angiotenzin II-receptor-blokkolók esetében is relevánsak. Ezért az ACE-gátlók és angiotenzin II-receptor-blokkolók nem adhatók együtt diabeteses nephropathiában szenvedő betegeknek. Az ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) vizsgálat célja az volt, hogy megállapítsák, előnyös-e a standard ACE-gátló- vagy angiotenzin II-receptor-blokkoló-kezelés kiegészítése aliszkirénnel 2-es típusú diabetesben és krónikus vesebetegségben, illetve kardiovaszkuláris betegségben vagy mindkettőben szenvedő betegeknél. A vizsgálatot idő előtt leállították, mert nőtt a mellékhatások kockázata. A cardiovascularis eredetű halál és a stroke szám szerint gyakoribb volt az aliszkiréncsoportban, mint a placebocsoportban, és a jelentős mellékhatások, illetve súlyos mellékhatások (hyperkalaemia, hypotensio és veseműködési zavar) is gyakoribbak voltak az aliszkiréncsoportban, mint a placebocsoportban. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás A perindopril per os adagolását követően gyorsan felszívódik, a plazma csúcskoncentráció 1 órán belül alakul ki. A perindopril plazmafelezési ideje kb. 1 óra. A perindopril egy prodrug. A bevett perindopril 27%-a kerül aktív metabolitként, perindoprilátként a szisztémás keringésbe. Az aktív perindopriláton kívül még öt inaktív metabolit képződik. A perindoprilát maximális plazmakoncentrációja kb. 3-4 óra alatt alakul ki. Mivel táplálék bevitele csökkenti a perindopriláttá való átalakulást, és így a biohasznosulást, a perindopril-arginint naponta egy alkalommal, reggel éhgyomorra javasolt bevenni. A perindopril dózisa és a plazmakoncentráció között lineáris az összefüggés. Eloszlás A nem kötött perindoprilát megoszlási térfogata kb. 0,2 l/kg. A plazmafehérjékhez való kötődés 20%-os, a perindoprilát főként az ACE-hez kötődik, koncentrációfüggő módon. Elimináció A perindoprilát a vizelettel ürül ki, a nem kötött frakció eliminációs félideje kb. 17 óra. A steady state plazmakoncentráció kb. 4 nap után alakul ki. Speciális betegcsoportok A perindoprilát eliminációja idős korban, szívelégtelenségben és veseelégtelenségben csökken. Veseelégtelenségben az adagolást a renális károsodás mértékéhez (kreatinin-clearance) kell igazítani. A perindoprilát dialízis-clearance-e 70 ml/perc. Májcirrózis esetén a perindopril kinetikája változik: az anyavegyület hepaticus clearance-e kb. felére csökken. Ugyanakkor a képződő perindoprilát mennyisége nem csökken, így dózismódosításra nincs szükség. (lásd 4.2 pont és 4.4 pont). 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A krónikus orális toxicitási vizsgálatok (patkányon, majmon) eredményei szerint a célszerv a vese, ahol reverzibilis vesekárosodás alakult ki. Az in vitro és in vivo vizsgálatokban nem észleltek mutagén hatást. A reprodukciós toxicitási vizsgálatok (patkányok, egerek, nyulak és majmok) nem mutattak direkt embriotoxicitást vagy teratogenitást. Ugyanakkor az ACE-gátlókról, mint terápiás osztályról kimutatták, hogy késői foetalis károsodást idéznek elő, ami rágcsálókban és nyúlban magzatelhalással vagy congenitalis rendellenességekkel járt együtt: vesekárosodást, továbbá fokozott peri-és postnatalis mortalitást észleltek. Hím és nőstény patkányok termékenységét nem csökkentette. Egereken és patkányokon a hosszú távú vizsgálatok során nem észleltek karcinogenitást. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése Filmtabletták nedvességkötő betéttel ellátott fehér, átlátszatlan kupakkal lezárt, PE kiszóródás gátlót tartalmazó fehér PP tartályban és dobozban. Kiszerelés: 5 db, 10 db, 14 db, 20 db, 28 db, 30 db, 50 db, 60 db (60 darabos vagy 2 darab 30 darabos tartály), 84 db (84 darabos vagy 3 darab 28 darabos tartály), 90 db (90-es vagy 3 darab 30-as tartály), 100 db (100 darabos vagy 2 darab 50 darabos tartály), 120 db (120 darabos vagy 4 darab 30 darabos tartály) vagy 500 db (500 darabos vagy 10 darab 50 darabos tartály) tabletta Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés: ? (egy kereszt) Osztályozás: II. csoport Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V). 6.4 Különleges tárolási előírások A nedvességtől való védelem érdekében a tartályt tartsa jól lezárva. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 3 év. 7. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA EGIS Gyógyszergyár Zrt. 1106 Budapest, Keresztúri út 30-38. Magyarország Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség ACE-gátló alkalmazása a terhesség első trimeszterében nem javasolt (lásd 4.4 pont). ACE-gátló alkalmazása ellenjavallt a második és harmadik trimeszterben (lásd 4.3 és 4.4 pont). Az ACE-gátlók első trimeszterben történő szedését követő teratogén kockázatra vonatkozó epidemiológiai bizonyíték nem egyértelmű, a kockázat kismértékű növekedése azonban nem zárható ki. Hacsak az ACE-gátlóval történő folyamatos kezelés nem elengedhetetlen, a terhességet tervező betegeket más, olyan antihipertenzív kezelésre kell átállítani, melynek biztonságossága terhességben alátámasztott. Az ACE-gátló szedését azonnal abba kell hagyni, amennyiben terhességet állapítottak meg. Szükség esetén más, megfelelő kezelésre kell átállni. Ismert, hogy ACE-gátlók második és harmadik trimeszterben történő szedése emberben magzatkárosodást (csökkent veseműködés, oligohydramnion, a koponya csontosodásának visszamaradása) és újszülöttkori toxicitást (veseelégtelenség, hypotensio, hyperkalaemia) okoz (lásd 5.3 pont). Amennyiben az ACE-gátló szedése a terhesség második, illetve harmadik trimeszterében történt, a vese és a koponya ultrahangos ellenőrzése javasolt. Az ACE-gátlót szedő anyák csecsemőit fokozottan meg kell figyelni hypotensio kialakulása szempontjából. (lásd 4.3, 4.4 pontot). Szoptatás Mivel nem áll rendelkezésre adat a Coverex-AS szoptatáskor történő alkalmazására vonatkozóan, a Coverex-AS adása nem javasolt. Szoptatás alatt - különösen az újszülött vagy koraszülött szoptatása esetén - olyan készítményt kell előnyben részesíteni, melynek szoptatására vonatkozó biztonságossági profilja jobban alátámasztott. Termékenység Nem volt hatással a reproduktív teljesítményre, illetve a termékenységre. | 
