Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Koncentrátum oldatos infúzióhoz. Tiszta vagy enyhén opálos, színtelen vagy halványsárga színű oldat. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 100 E (megközelítőleg 0,58 mg) laronidázt tartalmaz milliliterenként. 500 E laronidázt tartalmaz 5 ml koncentrátumot tartalmazó injekciós üvegenként. Az aktivitási egységet (E) egy mikromol szubsztrátum (4-MUI) percenkénti hidrolízisével definiálják. A laronidáz a humán ?-L-iduronidáz rekombináns formája, amelyet rekombináns DNS technológiával állítanak elő az emlős kínai hörcsög petefészek (CHO) sejtkultúra felhasználásával. Ismert hatású segédanyag(ok): 1,29 mmol nátriumot tartalmaz 5 ml koncentrátumot tartalmazó injekciós üvegenként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása nátrium-klorid nátrium-dihidrogén-foszfát monohidrát dinátrium-hidrogén-foszfát heptahidrát poliszorbát 80 injekcióhoz való víz Javallat4.1 Terápiás javallatok Az Aldurazyme tartós enzimpótló kezelésre javallott a bizonyítottan diagnosztizált I. típusú mucopolysaccharidosis (MPS I; ?-L-iduronidáz-hiány) nem neurológiai megnyilvánulásának kezelésére (lásd 5.1 pont). Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Az Aldurazyme-kezelést az MPS I vagy más örökletes anyagcsere-betegségben jártas orvosnak felügyelnie kell. Az Aldurazyme alkalmazása megfelelő klinikai környezetben kell történjen, ahol a sürgősségi ellátáshoz szükséges újraélesztési eszközök azonnal rendelkezésre állnak. Adagolás Az Aldurazyme javasolt adagolási rendje 100 E/testtömeg-kg hetente egyszer. Gyermekpopuláció Gyermekpopulációban nincs szükség az adagolás módosítására. Idősek Az Aldurazyme biztonságosságát és hatásosságát 65 évnél idősebb betegek esetében nem igazolták, ezért ilyen esetekben semmilyen adagolási forma nem javasolt. Vese- és májkárosodás Az Aldurazyme biztonságosságát és hatásosságát a vese- vagy májelégtelenségben szenvedő betegek esetében nem igazolták, ezért ilyenkor semmilyen adagolási forma nem javasolt. Az alkalmazás módja Az Aldurazyme-ot intravénás infúzió formájában kell beadni. A kezdeti, 2 E/kg/h infúziós sebesség tizenöt percenként növelhető, maximálisan 43 E/kg/h sebességre, amennyiben a beteg ezt jól viseli. A teljes mennyiséget kb. 3-4 óra alatt kell beadni. A kezelést megelőző teendőkre vonatkozó információt lásd a 4.4 pontban. A gyógyszer alkalmazás előtti hígítására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban. Az infúzió otthoni beadása Az Aldurazyme infúzió otthoni beadását olyan betegeknél lehet mérlegelni, akik jól tolerálják az infúziót és a megelőző néhány hónapban nem jelentkeztek náluk közepes fokú vagy súlyos, infúzióval kapcsolatos reakciók. Arról, hogy a betegnél áttérnek-e az infúzió otthoni beadására a kezelőorvos értékelése és ajánlása után kell döntést hozni. Az infúzió otthoni beadásának infrastruktúráit, eszközeit és eljárásait - beleértve a képzést is - biztosítani kell, és az egészségügyi szakember számára elérhetővé kell tenni. Az otthoni beadást egészségügyi szakembernek kell felügyelnie, akinek folyamatosan elérhetőnek kell lennie az infúzió beadása alatt és egy meghatározott ideig utána is. Az infúzió otthoni beadásának megkezdése előtt, a kezelőorvosnak és/vagy a gondozást végző egészségügyi szakembernek megfelelően tájékoztatnia kell a beteget és/vagy a gondozót. Az otthoni beadás során a dózisnak és az infúziós sebességnek állandónak kell maradnia, ezek kizárólag egészségügyi szakember felügyelete mellett módosíthatók. Ha a betegnél mellékhatások jelentkeznek az otthoni beadás során, az infúziót azonnal le kell állítani, megfelelő kezelést kell kezdeményezni (lásd 4.4 pont). Lehetséges, hogy a további infúziókat kórházban vagy megfelelő, járóbeteg-ellátás keretében kell beadni mindaddig, amíg nem jelentkezik ilyen mellékhatás. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni súlyos túlérzékenység (pl. anaphylaxiás reakció) (lásd a 4.4 és 4.8 pontot). Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Nyomonkövethetőség A biológiai készítmények könnyebb nyomonkövethetősége érdekében az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell dokumentálni Túlérzékenységi reakciók (köztük anafilaxia) Túlérzékenységi reakciókat köztük anafilaxiát jelentettek Aldurazyme-mal kezelt kezelt betegeknél (lásd 4.8 pont). Ezen reakciók némelyike életveszélyes volt és légzési elégtelenség/respiratorikus distressz, stridor, obstruktív légúti rendellenesség, hypoxia, hypotensio, bardycardia vagy urticaria jelentkezett. A megfelelő szupportív kezeléshez szükséges eszközöknek, ideértve a cardiopulmonalis resuscitatióhoz szükséges eszközöket is, azonnal rendelkezésre kell állniuk az Aldurazyme-kezelés alatt. Anafilaxia vagy egyéb súlyos túlérzékenységi reakciók jelentkezésekor, az Aldurazyme infúziót azonnal le kell állítani. Amennyiben felmerül az adrenalin alkalmazásának szükségessége, óvatosan kell eljárni az MPS I-ben szenvedő betegeknél, mivel náluk gyakrabban fordul elő koszorúérbetegség. Azoknál a betegeknél, akiknél súlyos túlérzékenység jelentkezik, fontolóra kell venni az Aldurazyme deszenzitizációs eljárást. A gyógyszer ismételt alkalmazásakor rendkívül óvatosan kell eljárni és rendelkezésre kell állniuk a cardiopulmonalis resuscitatióhoz szükséges eszközöknek. Enyhe vagy közepesen súlyos túlérzékenységi reakciók jelentkezése esetén, csökkenthető az infúzió sebessége vagy az infúzió beadása átmenetileg le is állítható. Amikor a beteg már tolerálja az infúziót, akkor a dózis a jóváhagyott dózis eléréséig emelhető. Az infúzióval kapcsolatos reakciók (IKR) Infúzióval kapcsolatos reakciókról (IKR) - így nevezzük az összes gyógyszerrel összefüggő, nemkívánatos eseményt, amely a beadás során, illetve az infúzió beadási napjának végéig jelentkezik - számoltak be Aldurazyme-mal kezelt betegeknél (lásd 4.8 pont). Az Aldurazyme infúzió alkalmazásának idején akut alapbetegségben szenvedő betegeknél az infúzióval kapcsolatos reakciók jelentkezésének kockázata nagyobbnak tűnik. Az Aldurazyme beadása előtt alaposan mérlegelni kell a beteg klinikai állapotát. Az Aldurazyme első beadásánál, vagy a kezelés megszakítását követő folytatáskor javasolt a betegek premedikációja (antihisztaminokkal és/vagy lázcsillapítókkal) körülbelül 60 perccel az infúzió elindítása előtt, az infúzióval kapcsolatos reakciók lehetséges előfordulásának minimalizálása érdekében. Amennyiben klinikailag indokolt, a premedikációt a későbbi infúzióknál is mérlegelni kell. Mivel a kezelés hosszabb megszakítás utáni újraindításáról kevés a tapasztalat - a túlérzékenységi reakció elméletileg megnövekedett kockázata miatt - fokozott óvatosság szükséges a kezelés megszakítását követően. Súlyos, infúzióval kapcsolatos reakciók kialakulásáról tettek jelentést azoknál a betegeknél, akiknél korábban súlyos, kifejezett felső légúti megbetegedést észleltek; ezért ezeket a betegeket továbbra is szigorúan kell monitorozni, valamint ezek a betegek kizárólag olyan klinikai környezetben kaphatnak Aldurazyme infúziót, ahol a sürgősségi orvosi ellátás céljára készenlétben áll az újraélesztéshez szükséges berendezés. Egyetlen, súlyos IKR fellépésekor a tünetek megszűnéséig az infúziót le kell állítani, és mérlegelni kell (az antihisztaminokkal és lázcsillapítókkal/gyulladáscsökkentőkkel történő) tüneti kezelést. Súlyos, infúzióval kapcsolatos reakciók után az Aldurazyme ismételt alkalmazásának előnyeit és kockázatait is mérlegelni kell. Az infúziót újra lehet indítani annak az infúziós sebességnek a felére, negyedére csökkentésével, amelynél a reakció jelentkezett. Visszatérő mérsékelt IKR fellépése vagy egyetlen súlyos IKR ismételt megjelenése esetén mérlegelni kell az (antihisztaminokkal és lázcsillapítókkal/gyulladáscsökkentőkkel és/vagy kortikoszteroidokkal) történő premedikációt, és annak az infúziós sebességnek a felére ill. a negyedére csökkentését, amelynél a korábbi reakció jelentkezett. Enyhe vagy mérsékelt IKR megjelenése esetén mérlegelni kell (az antihisztaminokkal és lázcsillapítókkal/gyulladáscsökkentőkkel történő) tüneti kezelést és/vagy annak az infúziós sebességnek a felére csökkentését, amelynél a reakció jelentkezett. Amikor a beteg már tolerálja az infúziót, akkor a dózis a jóváhagyott dózis eléréséig emelhető. Immunogenitás Randomizált, kettős vak, placebokontrollos, III. fázisú klinikai vizsgálat alapján várhatóan majdnem minden betegnél termelődnek laronidáz elleni IgG antitestek, legtöbbször a kezelés megkezdését követő 3 hónapon belül. Mint minden intravénás fehérje gyógyszer esetén, súlyos, allergiás típusú túlérzékenységi reakciók előfordulhatnak. Infúzióval kapcsolatos reakciók és túlérzékenységi reakciók a gyógyszer elleni antitest (anti-drugantibody, ADA) termelődéstől függetlenül is jelentkezhetnek. Azoknál a betegeknél, akiknél antitestek termelődnek vagy infúzióval kapcsolatos reakciók tünetei jelentkeznek, az Aldurazyme beadásakor óvatosság szükséges (lásd 4.3 és 4.8 pont). Az Aldurazyme-mal kezelt betegeket szorosan monitorozni kell és jelenteni kell minden, infúzióval kapcsolatos reakciót, késői reakciót, és esetleges immunológiai reakciót. Az antiteststátuszt, ideértve az enzimaktivitással vagy enzimvisszavétellel kapcsolatos IgG, IgE és neutralizációs antitesteket is, rendszeresen ellenőrizni és jelenteni kell. A klinikai vizsgálatokban az infúzióval kapcsolatos reakciók általában kezelhetőek voltak az infúziós sebesség csökkentésével, és a beteg antihisztaminokkal és/vagy antipiretikumokkal (paracetamol vagy ibuprofen) történő premedikációjával/kezelésével, így a beteg folytathatta a kezelést. Segédanyagok A gyógyszer 30 mg nátriumot tartalmaz injekciós üvegenként, ami megfelel a WHO által ajánlott maximális napi 2 g nátriumbevitel 1,5%-ának felnőtteknél, és 0,9%-os intravénás nátrium-klorid oldatban kerül beadásra (lásd 6.6 pont). 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre A készítménynek a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. 4.9 Túladagolás A laronidáz nem megfelelő alkalmazása (túladagolás és/vagy az ajánlottnál gyorsabb infúziós sebesség) mellékhatásokat okozhat. A laronidáz túl gyors beadása esetén hányinger, hasi fájdalom, fejfájás, szédülés, és dyspnoe jelentkezhet. Ilyenkor, a beteg klinikai státuszának megfelelően, az infúzió beadását azonnal le kell állítani vagy a sebességet csökkenteni kell. Ha orvosilag indokolt, további beavatkozásra is szükség lehet. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Interakciós vizsgálatokat nem végeztek. Anyagcseréje alapján nem valószínű, hogy a laronidáz részt venne a citokróm P450 által közvetített interakciókban. A laronidáz intracelluláris felvételére gyakorolt kölcsönhatás potenciális kockázata miatt az Aldurazyme nem adható egyidejűleg klorokinnal vagy prokainnal. 6.2 Inkompatibilitások Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel, kivéve a 6.6 pontban felsorolt gyógyszereket. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása A klinikai vizsgálat során a jelentett mellékhatások többségét infúzióval kapcsolatos reakcióként (IKR) minősítették, melyeket a III. fázisú vizsgálatban a (legfeljebb 4 évig kezelt) betegek 53%-a, az 5 évesnél fiatalabbak körében végzett vizsgálatban, a (legfeljebb 1 évig kezelt) betegek 35%-a tapasztalt. Idővel ezeknek a reakcióknak a száma csökkent. Néhány IKR súlyos intenzitású volt. A leggyakoribb gyógyszermellékhatások az alábbiak voltak: fejfájás, hányinger, hasi fájdalom, kiütés, ízületi fájdalom, hátfájás, végtagfájdalom, bőrpír, láz, reakciók az infúzió beadásának helyén, emelkedett vérnyomás, csökkent oxigén-szaturáció, tachycardia és hidegrázás. Az infúzióval kapcsolatos reakciókra vonatkozó, a készítmény forgalomba hozatalát követően szerzett tapasztalat cyanosisról, hypoxiáról, tachypnoéról, lázról, hányásról, hidegrázásról és erythemáról szóló beszámolókat tárt fel, melyek közül a reakciók egy része súlyos volt. A mellékhatások táblázatos felsorolása Az Aldurazyme III. fázisú vizsgálata és annak kiterjesztése során a legfeljebb 4 évig kezelt, 5 éves és idősebb, összesen 45 beteg esetében jelentett gyógyszermellékhatásokat az alábbi felsorolás tartalmazza, a következő gyakorisági kategóriák felhasználásával: nagyon gyakori (?1/10); gyakori (?1/100 - <1/10), nem gyakori (?1/1000 - <1/100), ritka (?1/10 000 - <1/1000), nagyon ritka (<1/10 000) és nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). A kisszámú beteganyag miatt az egyetlen betegben jelentett gyógyszermellékhatás is gyakori besorolást kap. MedDRA Szervrendszer Nagyon gyakori Gyakori Nem ismert Immunrendszeri betegségek és tünetek Anaphylaxiás reakció Túlézékenység Pszichiátriai kórképek és tünetek Nyugtalanság Idegrendszeri betegségek és tünetek Fejfájás Paraesthesia, szédülés Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Tachycardia Bradycardia Érbetegségek és tünetek Kipirulás Alacsony vérnyomás, sápadtság, peripheriás hűvösség Magasvérnyomás Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Respiratorikus distress, dyspnoe, köhögés Cyanosis, hypoxia, tachypnoe, bronchospasmus, légzésleállás, gégeödéma, légzési elégtelenség, garatduzzanat, stridor, obstruktív légúti rendellenesség Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Hányinger, hasi fájdalom Hányás, hasmenés Ajakduzzanat, duzzadt nyelv A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Kiütés Angiooedema, az arc feldagadása, csalánkiütés, viszketés, hideg verejtékezés, alopecia, hyperhidrosis Bőrpír, arcödéma, A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Arthropathia, ízületi fájdalom, hátfájás, végtagfájdalom Mozgásszervi fájdalmak Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Láz, reakció az infúzió beadásának helyén* Hidegrázás, melegségérzés, hidegérzés, fáradtság, influenzaszerű betegség, az injekció beadásnak helyén jelentkező fájdalom Extravasatio, perifériás ödéma Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Emelkedett testhőmérséklet, csökkent oxigénszaturáció Gyógyszerspecifikus antitestek termelődése, neutralizáló antitestek termelődése, emelkedett vérnyomás *Klinikai vizsgálatok során és a forgalomba hozatal után, az infúzióval kapcsolatos reakciók/ injekció beadásnak helyén jelentkező reakciók a következőket tartalmazták: duzzanat, erythema, oedema, diszkomfort, urticaria, sápadtság, macula, és melegség. Egy betegnél, akinél korábban már voltak légúti problémák, súlyos reakció alakult ki 3 órával az infúzió elindítása után (a kezelés 62. hetében), amely csalánkiütést és tracheostomiát igénylő légúti elzáródást okozott. Ennél a betegnél az IgE-teszt eredménye pozitív volt. Továbbá azoknál a betegeknél, akik kórtörténetében súlyos, MPS I-gyel kapcsolatos felső légúti és pulmonáris rendellenességet tapasztaltak, súlyos reakciók léptek fel, pl. bronchospasmus, a légzés leállása, az arcon keletkezett ödéma (lásd 4.4 pont). Gyermekek Egy összesen 20, 5 évnél fiatalabb és súlyos fenotípusú, 12 hónapon át kezelt betegen végzett II. fázisú vizsgálat alatt az Aldurazyme mellékhatásait az alábbiak foglalják össze. A mellékhatások mindegyike enyhe és közepes súlyosságú volt. MedDRA Szervrendszer MedDRA Javasolt kifejezés Gyakoriság Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Tachycardia Nagyon gyakori Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Láz Nagyon gyakori Hidegrázás Nagyon gyakori Laboratóriumi vizsgálatok eredményei emelkedett vérnyomás Nagyon gyakori csökkent oxigén-szaturáció Nagyon gyakori Egy IV. fázisú vizsgálatban 33 MPS I beteg kapta a következő 4 adagolási séma egyikét: 100 E/kg iv. hetente egyszer (ajánlott dózis), 200 E/kg iv. hetente egyszer, 200 E/kg iv. kéthetente egyszer vagy 300 E/kg kéthetente egyszer. Az ajánlott dózist kapó csoportban volt a legalacsonyabb azon betegek száma, akiknél gyógyszerrel összefüggő mellékhatások és infúzióval kapcsolatos reakciók jelentkeztek. Az infúzióval kapcsolatos reakciók típusa az egyéb klinikai vizsgálatokban megfigyeltekhez hasonló volt. Kiválasztott mellékhatások ismertetése Immunogenitás Majdnem minden betegnél kialakultak laronidáz-ellenes IgG-antitestek. A betegek többségénél a kezelés megkezdésétől számított 3 hónapon belül szerokonverzió jelentkezett. Bár a szerokonverzió a súlyosabb fenotípusú, 5 év alatti betegeknél többnyire 1 hónapon belül jelentkezett (átlagban 26 nap, szemben az 5 éves és ennél idősebb betegek 45 napos átlagával). A III. fázisú vizsgálat végére (vagy a vizsgálatból való korai kilépéskor) 13/45 betegnek nem volt RIP (radioimmunprecipitálás) módszerrel kimutatható antitestje, beleértve azt a 3 beteget, akiknél sosem történt szerokonverzió. Azok a betegek, akikben nem, vagy alacsony volt az antitest-szint kifejezett vizelet GAG-szint csökkenést mutattak, míg a magas antitest-titerrel rendelkező betegek változó vizelet-GAG csökkenést mutattak. Mivel nincs egyértelmű összefüggés az IgG antitestszint és a klinikai hatásosság végpontjai között, ezért ennek a felismerésnek a klinikai jelentősége nem ismert. Ezen túlmenően 60 betegben vizsgálták II. és III. fázisú vizsgálatok során az in vitro neutralizáló hatásokat. Négy beteg (három a III. fázisú vizsgálat és egy a II. fázisú vizsgálat során) mutatott igen csekély vagy alacsony szintű in vitro laronidáz enzim-gátló aktivitást, amely úgy tűnt, nem befolyásolta a készítmény klinikai hatásosságát és/vagy a vizeleti GAG-szint csökkenését. Az antitestek jelenléte úgy tűnt, nem mutatott összefüggést az infúzióval kapcsolatos reakciók incidenciájával, habár az IKR-ek megjelenése rendszerint egybeesett az IgG antitestek kialakulásával. Az IgE antitestek előfordulását nem vizsgálták teljes mértékben. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Enzimek. ATC kód: A16AB05. Az MPS I betegség A mukopoliszacharid tárolás rendellenességeit specifikus lizoszómális enzimek hiánya okozza, amelyek a glükózaminoglikánok (GAG) lebontásához szükségesek. Az MPS I heterogén és multiszisztémás rendellenesség, amelyet az ?-L-iduronidáz lizoszómális hidroláz hiánya jellemez, mely a dermatán-szulfát és heparin-szulfát végső ?-L-iduronikus maradványainak hidrolízisét katalizálja. A csökkent vagy hiányzó ?-L-iduronidáz aktivitás a glükozaminoglikánok, a dermatánszulfát és a heparin-szulfát felgyülemlését okozza sok sejttípusban és szövetben. Hatásmechanizmus Az enzimpótló terápia lényege olyan enzimatikus aktivitás helyreállítása, amely elegendőnek bizonyul a felhalmozódott szubsztrátum hidrolíziséhez és a további felhalmozódás megakadályozásához. Az intravénás infúziót követően a laronidáz gyorsan eltűnik a keringésből, és a sejtek a lizoszómákba veszik fel, valószínűleg a mannóz-6-foszfát receptorok útján. A tisztított laronidáz kb. 83 kDa molekulasúlyú glikoprotein. A laronidáz 628 aminosavból áll az N-terminus hasítása után. A molekulának 6, N-hez kapcsolódó oligoszacharid módosító helye van. Klinikai hatásosság és biztonságosság Az Aldurazyme biztonságosságát és hatásosságát három klinikai vizsgálat során tanulmányozták. Az egyik klinikai vizsgálat elsősorban az Aldurazyme MPS I szisztémás megnyilvánulásaira gyakorolt hatására fektette a hangsúlyt, ilyenek a csökkent állóképesség, a restriktív tüdőbetegség, a felső légúti obstructio, beszűkült ízületi mozgások, hepatomegalia és látásromlás. Egy öt évnél fiatalabb betegeken végzett vizsgálat főként az Aldurazyme biztonságosságára és farmakokinetikájára irányult, de néhány hatásosság-mérésre is kiterjedt. A harmadik vizsgálat célja a különböző adagolási rend szerint adott Aldurazyme farmakodinámiás tulajdonságainak és biztonságosságának értékelése volt. A betegség neurológiai manifesztációjának bármiféle javulására utaló klinikai adatok jelenleg nem állnak rendelkezésre. Az Aldurazyme biztonságosságát és hatásosságátt 6-43 év közötti 45 betegen végzett, randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos fázis III. vizsgálat során mérték fel. Habár olyan betegeket vontak be a vizsgálatba, akik a betegség teljes spektrumát képviselték, mégis többségük fenotípusa átmeneti volt és csupán egy beteg tartozott a súlyos fenotípusba. A betegeket a várhatónál 80%-kal kisebb forszírozott vitálkapacitással (FVC), ill. 6 perces állóképességgel és 5 méteres járóképességgel válogatták be a vizsgálatba. A betegek összesen 26 héten át hetente egy alkalommal kaptak 100 E/kg Aldurazyme készítményt vagy placebot. Az elsődleges hatásossági végpontok a várható normális FVC százalékénak változásai, valamint a 6 perces sétáló-teszt (6MWT) során megtett teljes távolság voltak. Ezt követően az összes beteg nyílt meghosszabbított vizsgálatban vett részt, ahol mindannyian hetente megkapták a 100 E/kg Aldurazyme-ot további 3,5 éven (182 héten) keresztül. 26 hetes kezelést követően az Aldurazyme-mal kezelt betegeknek a placebóhoz képest javult a légzésfunkciójuk és a járáskészségük, ahogy az alábbiakban látható. A fázis III., 26 hetes kezelés a placebo kezeléssel összevetve p érték Konfidencia intervallum (95%) Az FVC várható százalékos értéke (százalék-pont) átlag 5,6 - közép 3,0 0,009 0,9 - 8,6 6 perces járásteszt (méter) átlag 38,1 - közép 38,5 0,066 -2,0 - 79,0 A nyílt, meghosszabbított vizsgálat kimutatta ezeknek a hatásoknak a javulását és/vagy fennmaradását akár 208 héten keresztül az Aldurazyme/Aldurazyme-csoportban és 182 héten keresztül a Placebo/Aldurazyme-csoportban, ahogy az alábbi táblázatban látható. Aldurazyme/Aldurazyme Placebo/Aldurazyme 208. héten 182. héten Átlag változás a kezelés előtti kiindulási szinthez képest Az FVC várható százalékos értéke (%)1 -1,2 -3,3 6 perces járásteszt (méter) +39,2 +19,4 Apnoe/Hypopnoe Index (AHI) -4,0 -4,8 A váll flexiós mozgástartománya (fokban) +13,1 +18,3 CHAQ/HAQ korlátozottsági index2 -0,43 -0,26 1 Ebben az időszakban klinikailag nem szignifikáns a várt FVC százalék csökkenése, és az abszolút tüdőtérfogatok a magasság változásával arányosan tovább emelkedtek a növésben levő pediátriai betegekben. 2 Mindkét csoport túllépte a minimális, klinikailag jelentős különbséget (-0,24). A kezelés előtt kóros májtérfogattal rendelkező 26 beteg közül 22 (85%) ért el normális májméretet a vizsgálat végére. Az első 4 hétben gyorsan csökkent a vizelettel ürített GAG mennyisége (µg/mg kreatinin), amely a vizsgálat hátralevő részében szinten fennmaradt. A vizelet GAG-szintek 77%-kal csökkentek a placebo/Aldurazyme-, illetve 66%-kal az Aldurazyme/Aldurazyme-csoportokban. A vizsgálat végén a betegek egyharmada (15 a 45-ből) ért el normális vizelet GAG-szintet. A betegség manifesztációjának betegek közötti heterogenitásának vizsgálatára összetett végpontot használtak, mely összegzi öt hatásossági változó klinikailag jelentős változását (várt normál FVC százalék, 6 perces járásteszt távolság, váll flexiós mozgástartománya, AHI és látásélesség), az összesített reakció 26 betegnél javulás (58%), 10 betegnél (22%) változatlan állapot, illetve 9 betegnél (20%) pedig állapotromlás volt. Egy fázis II., nyílt, 1 éves vizsgálat során elsősorban az Aldurazyme biztonságosságát és farmakokinetikáját tanulmányozták 20, a beválogatás időpontjában 5 évnél fiatalabb betegen (16 beteg súlyos fenotípusú, 4 pedig intermedier fenotípusú volt). A betegek rendszeres, hetenkénti infúzióban 100 E/ttkg Aldurazyme-ot kaptak, összesen 52 héten keresztül. Négy beteg a 22. heti emelkedett GAG-szint miatt egészen 200 E/ttkg-ot elérő dózisemelésen esett át az utolsó 26 hét során. Tizennyolc beteg fejezte be a vizsgálatot. Az Aldurazyme-ot mindkét dózisban jól tolerálták. Az átlagos vizelet GAG-szint 50%-kal csökkent a 13. hétre, majd 61%-kal a vizsgálat végére. A vizsgálat befejezésekor minden betegnél csökkent a májméret, és 50%-uk (9/18) normális májméretet ért el. A balkamra-hipertrófiás betegek aránya 53%-ról (10/19) 17%-ra (3/18) csökkent és a testfelszínre normalizált átlagos balkamra tömeg 0,9 Z-értékkel csökkent (n=17). Számos beteg mutatott magasság- (n=7) és súlynövekedést (n=3) az életkor Z-értékével kifejezve. A súlyos fenotípusú fiatalabb betegek (<2,5 évesek) és mind a négy intermedier fenotípusú beteg normális mértékű szellemi fejlődést mutatott, miközben a súlyos fenotípusú idősebb betegeknél korlátozottan javult vagy stagnált a kognitív funkció. Az Aldurazyme különböző adagolási rendeknek a vizelet GAG-szintre, a máj térfogatára és a 6MWT-re gyakorolt farmakodinámiás hatásainak értékelésére egy IV. fázisú vizsgálatot végeztek. Ebben a 26-hetes nyílt vizsgálatban 33 MPS I beteg kapott Aldurazyme-ot a következő négy adagolási séma egyike szerint: 100 E/kg iv. hetente egyszer (ajánlott dózis), 200 E/kg iv. hetente egyszer, 200 E/kg iv. kéthetente egyszer vagy 300 E/kg kéthetente egyszer. Az ajánlott dózisnál magasabb adagok esetén nem mutatkozott egyértelmű előny. A kéthetente 200 E/kg iv. adagolás elfogadható alternatíva lehet olyan betegeknél, ahol a heti egyszeri infúzió beadása nehézségekbe ütközik. Arra azonban nincs bizonyíték, hogy e két adagolási séma hosszú távú klinikai hatásossága megegyezik. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok A laronidáz 240 perces időtartamú, 100 E/ttkg adagolású intravénás alkalmazása után az 1., a 12. és a 26. héten mérték a farmakokinetikai tulajdonságokat. Paraméter 1. infúzió Átlag ± SD 12. infúzió Átlag ± SD 26. infúzió Átlag ± SD Cmax (E/ml) 0,197 ± 0,052 0,210 ± 0,079 0,302 ± 0,089 AUC? (h•E/ml) 0,930 ± 0,214 0,913 ± 0,445 1,191 ± 0,451 CL (ml/min/kg) 1,96 ± 0,495 2,31 ± 1,13 1,68 ± 0,763 Vz (l/kg)* 0,604 ± 0,172 0,307 ± 0,143 0,239 ± 0,128 Vss (l/kg)** 0,440 ± 0,125 0,252 ± 0,079 0,217 ± 0,081 t1/2 (h) 3,61 ± 0,894 2,02 ± 1,26 1,94 ± 1,09 *Eloszlási térfogat **Eloszlási térfogat steady state állapotban A Cmax folyamatos növekedést mutatott. Az eloszlási térfogat a kezelés folytatásával csökkent, amely valószínűleg az antitestképződéssel és/vagy a máj volumenének csökkenésével van összefüggésben. Az 5 évnél fiatalabb betegek farmakokinetikai profilja hasonló volt az idősebb, kevésbé súlyos betegekéhez. A laronidáz fehérje, és metabolikus lebomlása peptid hidrolízissel történik. Következésképpen a károsodott májműködés nem befolyásolja klinikailag szignifikáns módon a laronidáz farmakokinetikáját. A renalis elimináció a clearance kis részét képzi (lásd 4.2 pont). 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A hagyományos - farmakológiai biztonságossági, ismételt dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási, reprodukcióra-, és fejlődésre kifejtett toxicitási - vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény emberen való alkalmazásakor különös veszély nem várható. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 5 ml koncentrátum oldatos infúzió (szilikonizált klórbutil gumi) dugóval, (alumínium) kupakkal, valamint lepattintható (polipropilén) koronggal lezárt (I. típusú) injekciós üvegben. Kiszerelés: 1, 10, 25 injekciós üveg. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Mindegyik Aldurazyme-ot tartalmazó üveg egyszeri használatra készült. Az infúziós oldathoz szükséges koncentrátumot aszeptikus körülmények között fel kell hígítani 9 mg/ml (0,9%) nátrium klorid infúziós oldattal. A hígított Aldurazyme oldat beadásakor ajánlott 0,2 ?m-es, beépített szűrővel ellátott infúziós szereléket használni. A 0,9%-os nátrium-klorid oldattal elkészített 100 E/ml Aldurazyme oldatos infúzióhoz való koncentrátum ozmolalitása 415 - 505 mOsm/kg, pH-ja pedig 5,2 - 5,9. Az Aldurazyme infúzió elkészítése (Aszeptikus körülmények között kell elvégezni) • Határozzuk meg a hígítandó injekciós üvegek számát a beteg súlya alapján. Kb. 20 perccel korábban vegyük ki a szükséges számú injekciós üveget a hűtőszekrényből, hogy szobahőmérsékletre felmelegedjenek (30 °C alatt). • Hígítás előtt vizsgáljuk meg az üveget, hogy látunk-e benne szemcsés anyagot, vagy elszíneződést. A tiszta, legfeljebb enyhén opálos, színtelen esetleg halványsárga színű oldatban nem lehetnek látható részecskék. Részecskéket tartalmazó vagy elszíneződést mutató üvegeket nem szabad felhasználni. • Határozzuk meg az infúzió teljes mennyiségét a beteg egyéni testsúlya alapján, vagy 100 ml (ha a beteg testsúlya nem haladja meg a 20 kg-ot), vagy 250 ml (ha a testsúly 20 kg felett van) 9 mg/ml (0,9%) nátrium-klorid infúziós oldatot. • A beadandó Aldurazyme teljes mennyiségének megfelelő mennyiségű 9 mg/ml (0,9%) nátriumklorid oldatot az infúziós zsákból ki kell szívni, ez nem kerül felhasználásra. • Az Aldurazyme üvegekből a szükséges mennyiséget ki kell szívni, és a kiszívott mennyiségeket elegyíteni kell. • Az egyesített Aldurazyme mennyiségeket a 9 mg/ml (0,9%) nátrium-klorid infúziós oldathoz adjuk. • Az infúziós oldatot óvatosan megkeverjük. • Használat előtt ellenőrizzük az üvegeket, hogy látunk-e benne szemcsés anyagot. Kizárólag tiszta és színtelen, szilárd részecskét nem tartalmazó oldatot szabad felhasználni. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. 6.4 Különleges tárolási előírások Hűtőszekrényben (2 °C - 8 °C) tárolandó. A gyógyszer hígítás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban. 6.3 Felhasználhatósági időtartam Bontatlan injekciós üvegek: 3 év. Hígított oldatok: Mikrobiológiai biztonsági okokból a terméket azonnal fel kell használni. Amennyiben nem kerül azonnali felhasználásra, legfeljebb 24 órán át tárolható 2 °C és 8 °C közötti hőmérsékleten, feltéve, hogy a hígítás ellenőrzött és igazoltan aszeptikus körülmények között történt. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Sanofi B.V., Paasheuvelweg 25, 1105 BP Amsterdam, Hollandia 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) EU/1/03/253/001-003 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2003. június 10. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2008. június 10. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található. Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség A terhes nőkön történő alkalmazásra vonatkozó adatok nem megfelelőek az Aldurazyme tekintetében. Az állatkísérletek nem utalnak a terhességet, az embrionális/magzati fejlődést, szülést vagy a szülés utáni fejlődést közvetlenül vagy közvetett módon károsan befolyásoló hatásra (lásd 5.3 pont). Emberben a potenciális veszély nem ismert. Ezért az Aldurazyme-ot a terhesség ideje alatt nem szabad alkalmazni, csak akkor, ha erre egyértelműen szükség van. Szoptatás A laronidáz tejbe kiválasztódhat. Mivel nincsenek adatok az anyatejen keresztül laronidáznak kitett csecsemőkről, az Aldurazyme kezelés alatt a szoptatás leállítása javasolt. Termékenység Nincsenek klinikai adatok arról, hogy a laronidáz hatással van-e a termékenységre. Preklinikai adatok nem mutattak érdemi káros hatást (lásd 5.3 pont). | 
