Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Kemény kapszula. Fehér, átlátszatlan kapszula „Thalidomide BMS 50 mg” jelöléssel. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóBristol-Myers Squibb Pharma EEIG Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 50 mg talidomid kapszulánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása A kapszula tartalma Hidegen duzzadó keményítő Magnézium-sztearát Kapszulahéj Zselatin Titán-dioxid (E171) Jelölőfesték Sellak Fekete vas-oxid (E172) Propilén-glikol Javallat4.1 Terápiás javallatok A Thalidomide BMS melfalánnal és prednizonnal kombinációban javallott elsővonalbeli kezelésként olyan nem kezelt myeloma multiplexben szenvedő betegek számára, akik 65 évesek vagy annál idősebbek, vagy nem alkalmasak nagy dózisú kemoterápiára. A Thalidomide BMS felírása és kiadása a Thalidomide BMS Terhességmegelőző Programnak (lásd 4.4 pont) megfelelően történik. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás A kezelést olyan orvosok felügyelete alatt kell megkezdeni és ellenőrizni, akik az immunmoduláns vagy kemoterápiás gyógyszerek alkalmazásában jártasak, és a talidomid-terápia kockázatait, valamint a terápia ellenőrzésével kapcsolatos követelményeket tökéletesen ismerik (lásd 4.4 pont). Adagolás A talidomid ajánlott dózisa napi 200 mg orálisan alkalmazva. Maximálisan 12, hathetes (42 napos) ciklus alkalmazandó. 1. táblázat: talidomid kezdő adagjai melfalánnal és prednizonnal kombinációban Életkor (év) ANC* (/µL) Vérlemezkeszám (/µL) Talidomida,b Melfalánc,d,e Prednizonf ? 75 ? 1500 ÉS ? 100 000 200 mg naponta 0,25 mg/kg naponta 2 mg/kg naponta ? 75 < 1500 de ? 1000 VAGY < 100 000 de ? 50 000 200 mg naponta 0,125 mg/kg naponta 2 mg/kg naponta > 75 ? 1500 ÉS ? 100 000 100 mg naponta 0,20 mg/kg naponta 2 mg/kg naponta > 75 < 1500 de ? 1000 VAGY < 100 000 de ? 50 000 100 mg naponta 0,10 mg/kg naponta 2 mg/kg naponta *ANC: abszolút neutrofilszám. aA talidomidot minden 42 napos ciklus 1-42. napján naponta egyszer lefekvéskor alkalmazva. b A talidomiddal összefüggő szedatív hatás miatt a lefekvéskor történő alkalmazás általánosságban javítja a tolerabilitást. cA melfalánt minden 42 napos ciklus 1-4. napján naponta egyszer alkalmazva. dA melfalán adagolása: 50%-kal csökkenteni kell az adagot mérsékelt (creatinine clearance: ? 30, de < 50 ml/min) vagy súlyos (CrCl: < 30 ml/min) veseelégtelenség esetén. 3 e A melfalán maximális napi adagja: 24 mg (75 éves vagy annál fiatalabb betegek esetén) vagy 20 mg (75 évesnél idősebb betegek esetén). f A prednizont minden 42 napos ciklus 1-4. napján naponta egyszer alkalmazva. A betegeknél ellenőrizni kell a következőket: thromboemboliás események, perifériás neuropathia,súlyos bőrreakciók, bradycardia, syncope, somnolencia, neutropenia és thrombocytopenia (lásd 4.4 és 4.8 pont). A mellékhatás NCI CTC (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria) skála szerinti súlyossági fokától függően a dózis elhalasztása, csökkentése vagy a kezelés leállítása válhat szükségessé. Ha egy kihagyott adag óta kevesebb mint 12 óra telt el, a beteg beveheti az adagot. Ha a kihagyott adag szokásos bevételi ideje óta már több mint 12 óra telt el, a betegnek nem szabad bevennie az adagot, hanem a rákövetkező napon kell bevennie a következő adagot a szokásos időpontban. Thromboemboliás események Thromboprofilaxist kell adni legalább a kezelés első 5 hónapjában, különösen az egyéb thromboticus kockázati tényezőkkel rendelkező betegek esetén. Profilaktikus antithromboticus gyógyszereket, például kis molekulasúlyú heparint vagy warfarint kell javasolni. Az antithromboticus profilaktikus intézkedések megtételére vonatkozó döntést az adott betegnél fennálló kockázati tényezők alapos értékelését követően kell meghozni (lásd 4.4, 4.5 és 4.8 pont). Amennyiben a beteg bármilyen thromboemboliás eseményt tapasztal, a kezelést feltétlenül abba kell hagyni, és standard antikoaguláns terápiát kell megkezdeni. Amint a beteget sikerült az antikoaguláns kezeléssel stabilizálni, és megtörtént a thromboemboliás esemény esetleges szövődményeinek ellátása, a haszon-kockázat felmérésének eredményétől függően újra lehet kezdeni a talidomid-kezelést az eredeti adaggal. A betegnek a talidomid-kezelés alatt folytatnia kell az antikoaguláns terápiát. Neutropenia A fehérvérsejtszámot és a minőségi vérképet folyamatosan ellenőrizni kell az onkológiai irányelveknek megfelelően, különösen azoknál a betegeknél, akik hajlamosabbak lehetnek a neutropeniára. A mellékhatás NCI CTC skála szerinti súlyossági fokától függően a dózis elhalasztása, csökkentése vagy a kezelés leállítása válhat szükségessé. Thrombocytopenia A thrombocytaszámot folyamatosan ellenőrizni kell az onkológiai irányelveknek megfelelően. A mellékhatás NCI CTC skála szerinti súlyossági fokától függően a dózis elhalasztása, csökkentése vagy a kezelés leállítása válhat szükségessé. Perifériás neuropathia A perifériás neuropathia miatt szükséges dózismódosításokat a 2. táblázat tünteti fel. 2. táblázat: A myeloma multiplex elsővonalbeli kezelésekor a talidomid okozta neuropathia esetén ajánlott dózismódosítások A neuropathia súlyossága A dózis és az adagolás gyakoriságának módosítása 1. fokú (paraesthesia, gyengeség és/vagy a reflexek kiesése), funkciókiesés nélkül Továbbra is ellenőrizni kell a beteget, fizikális vizsgálatok végzésével. Fontolóra kell venni a dózis csökkentését, ha a tünetek rosszabbodnak.A dóziscsökkentést azonban nem szükségszerűen követi a tünetek javulása. 2. fokú (funkciózavart okoz, de ez nem akadályozza a mindennapi tevékenységeket) A dózist csökkenteni kell, vagy a kezelést meg kell szakítani, és a beteget fizikális és neurológiai vizsgálatok végzésével továbbra is ellenőrizni kell. Ha nincs javulás, vagy tovább romlik a neuropathia, akkor a kezelést le kell állítani. Ha a neuropathia 1. fokúra vagy annál jobbra javul, akkor a kezelést újra el lehet kezdeni, amennyiben a haszon/kockázat aránya kedvező. 4 A neuropathia súlyossága A dózis és az adagolás gyakoriságának módosítása 3. fokú (a mindennapi tevékenységeket akadályozza) A kezelést le kell állítani 4. fokú (rokkantságot okozó neuropathia) A kezelést le kell állítani Allergiás reakciók és súlyos bőrreakciók A talidomid-kezelés megszakítása vagy leállítása megfontolandó 2–3. fokú bőrkiütések megjelenése esetén. A talidomid-kezelést meg kell szakítani, és a kezelést nem szabad újraindítani a reakciók megszűnését követően angiooedema, anaphylaxiás reakció, 4. fokú kiütés, exfoliatív vagy bullosus kiütés esetén, illetve ha felmerül a Stevens–Johnson-szindróma (SJS), a toxicus epidermalis necrolysis (TEN) vagy az eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakció (DRESS) gyanúja. Idős betegek Idős (75 éves vagy annál fiatalabb) betegek esetében specifikus dózismódosításra nincs szükség. 75 éves kor fölött a talidomid ajánlott kezdő adagja napi 100 mg. 75 évesnél idősebb betegek esetében a melfalán kezdő adagját a kiindulási csontvelő tartalékra és vesefunkcióra való tekintettel le kell csökkenteni. A melfalán ajánlott kezdő adagja napi 0,1-0,2 mg/kg a csontvelőtartaléknak megfelelően, valamint további 50 %-kal csökkentve mérsékelt (creatinine clearance: ? 30, de < 50 ml/min) vagy súlyos (CrCl: < 30 ml/min) veseelégtelenség esetén. A melfalán maximális napi adagja 75 évnél idősebb betegek esetében 20 mg (lásd 1. táblázat). Vese- vagy májkárosodásban szenvedő betegek A Thalidomide BMS károsodott vese- vagy májműködésű betegeknél történő alkalmazását illetően nem végeztek szabályszerű vizsgálatokat. Ezekre a betegpopulációkra vonatkozóan nem állnak rendelkezésre konkrét dózisajánlások. Súlyos szervi károsodásban szenvedő betegeknél gondosan ellenőrizni kell a mellékhatások esetleges kialakulását. Gyermekek és serdülők A Thalidomide BMS-nek gyermekeknél és serdülőknél myeloma multiplex javallata esetén nincs releváns alkalmazása. Az alkalmazás módja Az álmosságot okozó hatás mérséklése érdekében a Thalidomide BMS-t lefekvés előtt, egyetlen adagban kell bevenni. A kapszulákat nem szabad felnyitni vagy összetörni (lásd 6.6 pont). A kapszulának csak az egyik végét javasolt megnyomni a buborékcsomagolásból való eltávolításhoz, csökkentve ezzel a kapszula deformálódásának vagy törésének kockázatát. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok • A talidomiddal vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyaggal szembeni túlérzékenység. • Terhes nők (lásd 4.6 pont). • Fogamzóképes nők, kivéve, ha a Terhességmegelőző Program valamennyi feltétele teljesül (lásd 4.4 és 4.6 pont). • A szükséges fogamzásgátlási eljárások előírásszerű alkalmazására képtelen férfibetegek (lásd 4.4 pont). Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Teratogén hatások A talidomid erős humán teratogén, amely nagy gyakorisággal idéz elő súlyos és életveszélyes születési rendellenességeket. A talidomid soha nem alkalmazható terhes nők, illetve olyan nők esetében, akiknél fennáll a teherbeesés lehetősége, kivéve, ha a Terhességmegelőző Programban foglalt valamennyi feltétel teljesül. Valamennyi férfi- és nőbetegnek meg kell felelnie a Terhességmegelőző Program feltételeinek. 5 A nem fogamzóképes nőkkel szemben támasztott kritériumok A nőbeteget, illetve a férfibeteg hölgypartnerét akkor tekintjük fogamzásképtelennek, amennyiben az alábbi feltételek közül legalább egynek megfelel: • Kora ? 50 év és ? 1 éve természetes amenorrhoea áll fenn (a rák kezelését követően vagy a szoptatási időszakban fellépő amenorrhoea nem zárja ki a fogamzóképességet). • Nőgyógyász szakorvos által igazolt korai petefészek-elégtelenség. • Korábbi bilaterális salpingo-oophorectomia vagy hysterectomia. • XY genotípus, Turner-szindróma, uterus agenesia. Tanácsadás Fogamzóképes nők esetében a talidomid alkalmazása ellenjavallt, kivéve, ha a beteg az összes alábbi feltételnek eleget tesz: • Tisztában van a magzatra nézve fennálló teratogén kockázattal. • Tisztában van vele, hogy a kezelés megkezdését megelőző legalább 4 hétben, a kezelés teljes időtartama alatt, és a kezelés befejezése után legalább 4 héten át hatékony fogamzásgátló módszert kell alkalmaznia, megszakítás nélkül. • Követnie kell a hatékony fogamzásgátlásra vonatkozó összes tanácsot, még akkor is, ha amenorrhoea áll fenn. • Képesnek kell lennie a hatékony fogamzásgátlásra vonatkozó szabályok betartására. • Tájékoztatást kapott a terhesség lehetséges következményeiről, valamint annak szükségességéről, hogy terhesség kockázatának fennállása esetén azonnal orvosához kell fordulnia, és mindezeket meg is értette. • Tisztában van azzal, hogy a negatív eredményű terhességi teszt elvégzése után kiadott talidomid szedését azonnal meg kell kezdeni. • Megérti és elfogadja, hogy négyhetente terhességi tesztet kell végezni, kivéve akkor, ha igazoltan petevezeték lekötésen esett át. • Kijelenti, hogy tisztában van a talidomid használatával kapcsolatos veszélyekkel és a szükséges óvintézkedésekkel. Mivel a talidomid a spermában is megtalálható, elővigyázatosságból minden talidomidot szedő férfibetegnek eleget kell tennie a következő feltételeknek: • Tisztában van vele, hogy fennáll a teratogén hatás kockázata, ha terhes vagy fogamzóképes nővel létesít szexuális kapcsolatot. • Tisztában van vele, hogy óvszert kell használnia, amennyiben terhes nővel, illetve hatékony fogamzásgátlást nem alkalmazó nővel létesít szexuális kapcsolatot (még akkor is, ha a férfi vasectomián esett át) a kezelés alatt, a kezelés megszakítása során és a kezelés leállítása után legalább 7 napig. • Tisztában van vele, hogy amennyiben nőpartnere teherbe esik, mialatt a férfi talidomidot szed, vagy a talidomid szedésének leállítása után 7 napon belül, erről azonnal értesítenie kell kezelőorvosát, és azzal is tisztában van, hogy nőpartnerét vizsgálatra és tanácsadásra a teratológiára szakosodott vagy abban jártas szakorvoshoz kell küldeni. A készítményt felíró orvosnak meg kell győződnie az alábbiakról: • A beteg betartja a Terhességmegelőző Program feltételeit, és az orvosnak arról is meg kell győződnie, hogy a nőbeteg valóban megfelelő szinten megértette a tudnivalókat. • A beteg tudomásul vette a fentebb ismertetett feltételeket. Fogamzásgátlás Fogamzóképes nőknek a talidomid-kezelés megkezdését megelőző legalább 4 hétben, a kezelés időtartama alatt, valamint a kezelést követően legalább 4 héten át hatékony fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk még a kezelés megszakítása esetén is, kivéve, ha a beteg teljes mértékben és folyamatosan tartózkodik a szexuális élettől, amit havonta meg kell erősítenie. Amennyiben a beteg nem alkalmaz hatékony fogamzásgátlást, akkor lehetőleg megfelelően képzett egészségügyi szakemberhez kell utalni fogamzásgátlási tanácsadásra, hogy a fogamzásgátlást el lehessen kezdeni. 6 Például az alábbiak tekinthetők hatékony fogamzásgátló módszernek: • implantátum, • levonorgesztrelt kibocsátó intrauterin eszköz (IUS), • medroxiprogeszteron-acetát depó készítmény, • petevezeték lekötése, • vasectomián átesett kizárólagos szexuális partner; a vasectomiát két negatív ondóvizsgálattal igazolni kell, • kizárólag progeszteront tartalmazó ovulációgátló tabletták (például dezogesztrel). Mivel myeloma multiplexben (MM) szenvedő betegeknél fokozott a vénás thromboembolia kockázata, ezért kombinált orális fogamzásgátló tabletták alkalmazása nem javasolt (lásd 4.5 pont). Amennyiben a beteg jelenleg kombinált orális fogamzásgátlót alkalmaz, akkor át kell állítani a fentiekben felsorolt hatékony módszerek valamelyikére. A vénás thromboembolia kockázata a kombinált orális fogamzásgátló abbahagyását követően még 4-6 hétig fennáll. Terhességi tesztek Fogamzóképes nők esetében minimálisan 25 mNE/ml érzékenységű terhességi tesztet kell végezni egészségügyi szakember felügyelete mellett, az alábbiakban ismertetett módon. Ez a követelmény azokra a fogamzóképes nőkre is vonatkozik, akik teljes és folyamatos önmegtartóztatást gyakorolnak. A kezelés megkezdése előtt Terhességi tesztet kell végezni egészségügyi szakember felügyelete mellett a talidomid felírásakor, illetve – amennyiben a beteg már legalább 4 hete hatékony fogamzásgátló módszert alkalmaz – a vényt felíró orvos felkeresését megelőző 3 napon belül. A tesztnek meg kell erősítenie, hogy a beteg nem terhes a talidomid-kezelés megkezdésekor. A beteg követése és a kezelés vége Az egészségügyi szakember felügyelete mellett végzett terhességi tesztet 4 hetente meg kell ismételni, beleértve a kezelés befejezése utáni 4. hetet is, kivéve akkor, ha igazoltan petevezeték lekötésen esett át. A terhességi teszteket azon a napon kell elvégezni, amikor a beteg a gyógyszer felíratásához felkeresi az orvost, illetve az azt megelőző 3 napon belül. Férfiak Mivel a talidomid megtalálható a spermában, elővigyázatosságból minden férfibetegnek óvszert kell használnia a kezelés alatt, a kezelés megszakítása során és a kezelés leállítása után legalább 7 napig, ha partnere terhes vagy hatékony fogamzásgátlást nem alkalmazó, fogamzóképes nő. A férfibetegek a kezelés alatt (beleértve a kezelés megszakítását is) és a kezelés leállítása után legalább 7 napig nem adhatnak spermát. A gyógyszerfelírásra és –kiadásra vonatkozó korlátozások Fogamzóképes nők esetében a talidomid legfeljebb 4 hétre kiterjedő kezelési időtartamra írható fel a jóváhagyott indikációkban alkalmazott adagolási rend szerint (lásd 4.2 pont) és a kezelés folytatásához új vény felírása szükséges. A terhességi teszt elvégzésének, a vény felírásának és a gyógyszer kiváltásának lehetőleg ugyanazon a napon kell történnie. A talidomidot a vény felírását követő 7 napon belül ki kell váltani. Minden más beteg esetében legfeljebb 12 hétre kiterjedő kezelési időtartamra írható fel a talidomid, és a kezelés folytatásához új vény felírása szükséges. További óvintézkedések Fel kell hívni a beteg figyelmét, hogy a gyógyszert soha ne adja át másnak, és a kezelés végén minden fel nem használt kapszulát vigyen vissza a gyógyszerészének. A betegek a kezelés alatt (beleértve a kezelés megszakítását is) és a talidomid-kezelés leállítása után legalább 7 napig nem adhatnak vért. 7 Az egészségügyi szakembereknek és gondozóknak eldobható kesztyűt kell viselniük a buborékcsomagolás, illetve a kapszula kezelésekor. A várandós vagy vélhetően várandós nőknek tilos kezelniük a buborékcsomagolást vagy a kapszulát (lásd 6.6 pont). Oktatási anyagok A forgalomba hozatali engedély jogosultja oktatási anyagot biztosít az egészségügyi szakemberek részére a magzati talidomid-expozíció elkerüléseérdekében, mely oktatóanyag hangsúlyozza a talidomid teratogenitására vonatkozó figyelmeztetéseket, tanácsokat ad a kezelés előtt megkezdendő fogamzásgátlásra vonatkozóan, és útmutatást biztosít a szükséges terhességi tesztek elvégzéséhez. A gyógyszert felíró orvosnak tájékoztatnia kell a férfi- és nőbetegeket a várható teratogén kockázatról, valamint a terhesség megelőzését célzó szigorú intézkedésekről, amelyek le vannak írva a Terhességmegelőző Programban, ezenkívül az orvos köteles adni a betegek számára olyan betegeknek szóló megfelelő tájékoztató kiadványt, betegkártyát és/vagy ezzel egyenértékű eszközt, amely összhangban van az adott országban bevezetett betegkártya-rendszerrel. Az egyes illetékes nemzeti hatóságokkal együttműködésben nemzetileg szabályozott forgalmazási rendszer került bevezetésre. A szabályozott forgalmazási rendszer részeként betegkártyát és/vagy ezzel egyenértékű eszközt használnak a gyógyszerfelírás és -kiadás szabályozásához és a javallattal kapcsolatos részletes adatok gyűjtéséhez annak érdekében, hogy szorosan monitorozzák az ország területén az off-label alkalmazást. Ideális esetben a terhességi tesztnek, a vény felírásának és a gyógyszer kiadásának egyazon napon kell történnie. Fogamzóképes nőknek talidomidot kiadni a felírástól számított 7 napon belül szabad, egy orvosilag ellenőrzött, negatív eredményű terhességi teszt után. Amenorrhoea A talidomid alkalmazása menstruációs zavarokkal járhat, az amenorrheát is beleértve. A talidomid-kezelés során kialakuló amenorrheát terhesség jelének kell tekinteni mindaddig, amíg orvosilag nem igazolták, hogy a beteg nem terhes. Nem tisztázott, hogy a talidomid pontosan milyen mechanizmussal idézhet elő amenorrheát. A jelentett esetek fiatal (premenopausában lévő), nem myeloma multiplex javallatokban talidomidot szedő nőknél fordultak elő (medián életkor 36 év), az amenorrhoea 6 hónappal a kezelés megkezdése után alakult ki, és a talidomid szedésének befejeztével megszűnt. A hormonvizsgálatokat is tartalmazó dokumentált esetjelentésekben az amenorrheás esemény csökkent ösztradiol és emelkedett FSH/LH-szintekkel járt együtt. Ahol rendelkezésre álltak adatok, a petefészek elleni antitestek negatívak voltak, és a prolaktinszint a normál tartományban volt. Cardiovascularis betegségek Myocardialis infarctus Myocardialis infarctusról (MI) számoltak be talidomiddal kezelt betegeknél, különösképpen azoknál, akiknél ismert kockázati tényezőkálltak fenn. A MI ismert kockázati tényezőivel (beleértve a korábbi thrombosist is) rendelkező betegeket gyakran ellenőrizni kell, és intézkedéseket kell tenni az összes befolyásolható kockázati tényező (például dohányzás, hypertonia és hyperlipidaemia) minimalizálása érdekében. Vénás és artériás thromboemboliás események A talidomiddal kezelt betegeknél fokozott a vénás thromboembolia (például mélyvénás thrombosis és tüdőembolia), valamint az artériás thromboembolia (például myocardialis infarctus és cerebrovascularis esemény) kockázata (lásd 4.8 pont). A kockázat a terápia első 5 hónapjában tűnik a legmagasabbnak. A thromboprofilaxisra és az adagolásra/antikoaguláns terápiára vonatkozó javaslatok a 4.2 pontban találhatók. A kórtörténetben szereplő thromboemboliás események vagy eritropoetikus, illetve egyéb szerek, például hormonpótló kezelés egyidejű alkalmazása szintén fokozhatja a thrombemboliás kockázatot ezeknél a betegeknél. Ezért ezeket a szereket elővigyázatosan kell alkalmazni a talidomidot melfalánnal és prednizonnal kombinációban kapó, myeloma multiplexes betegeknél. Az eritropoetikus szerek abbahagyása különösen indokolt 12 g/dl hemoglobin-koncentráció felett. Intézkedéseket kell tenni az összes befolyásolható kockázati tényező (például dohányzás, hypertonia és hyperlipidaemia) minimalizálása érdekében. 8 A betegeknek és az orvosoknak tanácsos figyelniük a thromboembolia jeleire és tüneteire. A betegeket utasítani kell, hogy forduljanak orvoshoz az alábbi tünetek fellépése esetén: légszomj, mellkasi fájdalom, duzzadt karok vagy lábak. Pajzsmirigybetegségek Hypothyreosisos esetekről számoltak be. A kezelés megkezdése előtt javasolt gondoskodni a pajzsmirigyműködést befolyásoló társbetegségek optimális kontrolljáról. A kezelés megkezdésekor és a későbbiekben rendszeresen javasolt ellenőrizni a pajzsmirigyműködést. Perifériás neuropathia A perifériás neuropathia a talidomid-kezelés nagyon gyakori, potenciálisan súlyos mellékhatása, amely maradandó károsodást okozhat (lásd 4.8 pont). Egy III. fázisú vizsgálatban az első neuropathiás esemény megjelenéséig eltelt idő mediánja 42,3 hét volt. Ha a beteg perifériás neuropathiát észlel, akkor adózis és az adagolási gyakoriság módosítására vonatkozó, 4.2 pontban megadott utasításokat kell követni. A betegek gondos ellenőrzése ajánlott a neuropathia tünetei tekintetében. A tünetek közé tartoznak: paraesthesia, dysaesthesia, diszkomfort, koordinációzavar vagy gyengeség. Javasolt fizikális és neurológiai vizsgálatokat végezni a betegeknél a talidomid-terápia megkezdése előtt, valamint rendszeres ellenőrzést végezni a kezelés alatt. Azok a gyógyszerek, amelyekről ismert, hogy alkalmazásuk neuropathiával jár, fokozott óvatossággal alkalmazandók talidomidot kapó betegek esetében (lásd 4.5 pont). A talidomid súlyosbíthatja a már fennálló neuropathiát is, ezért perifériás neuropathia jeleit vagy tüneteit mutató betegeknek csak abban az esetben adható, ha a kezeléssel járó klinikai előny meghaladja a kockázatokat. Ájulás, bradycardia és atrioventricularis blokk Ellenőrizni kell a betegeket ájulás, bradycardia és atrioventricularis blokk előfordulása tekintetében; mert ezek a dózis csökkentését vagy a kezelés leállítását tehetik szükségessé. Pulmonalis hypertonia Talidomiddal kezelt betegeknél beszámoltak pulmonalis hypertonia eseteiről, amelyek közül néhány fatális kimenetelű volt. A talidomid-terápia megkezdése előtt és a kezelés alatt vizsgálni kell a betegeknél a cardiopulmonalis alapbetegség okozta panaszokat és tüneteket. Haematológiai betegségek Neutropenia A mellékhatásként jelentett 3. vagy 4. súlyossági fokú neutropenia előfordulási gyakorisága magasabb volt az MPT-kezelésben (melfalán, prednizon, talidomid) részesülő myeloma multiplexes betegeknél, mint az MP-kezelésben (melfalán, prednizon) részesülőknél: az MPT-kezelés esetében 42,7 %, míg az MP-kezelés esetében 29,5 % (IFM 99-06 vizsgálat). A forgalomba hozatalt követően beszámoltak a talidomid alkalmazása mellett fellépett mellékhatásokról, például lázas neutropeniáról és pancytopeniáról. A betegeket ellenőrizni kell, és a dózis elhalasztására, csökkentésére vagy a gyógyszer alkalmazásának abbahagyására lehet szükség (lásd 4.2 pont). Thrombocytopenia MPT-kezelésben részesülő myeloma multiplexes betegek esetében mellékhatásként beszámoltak thrombocytopeniáról, beleértve a 3. vagy 4. súlyossági fokú eseteket is. A betegeket ellenőrizni kell, és a dózis elhalasztására, csökkentésére vagy a gyógyszer alkalmazásának abbahagyására lehet szükség (lásd 4.2 pont). A betegeknek és a kezelőorvosoknak tanácsos odafigyelniük a vérzés okozta panaszokra és tünetekre, köztük a petechiákra, az orrvérzésre, valamint az emésztőrendszeri vérzésekre, különösen olyan, egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek esetén, amelyek hajlamosak vérzést előidézni (lásd 4.5 és 4.8 pont). 9 Májbetegségek Beszámoltak májbetegségekről, főként kóros májfunkciós vizsgálati eredményekről. Nem lehetett megállapítani az értékek hepatocellularis vagy cholestaticus rendellenességre utaló specifikus alakulását, néhány eset mindkét kórforma jeleit vegyesen mutatta. A reakciók többsége a kezelés első 2 hónapja alatt jelentkezett, és a talidomid alkalmazásának abbahagyása után spontán rendeződött. A betegeknél ellenőrizni kell a májfunkciót, különösen akkor, ha már eleve fennálló májbetegségben szenvednek, illetve ha olyan gyógyszereket alkalmaznak egyidejűleg, amelyek képesek májfunkciózavart előidézni (lásd 4.8 pont). Allergiás reakciók és súlyos bőrreakciók Allergiás reakciók, többek között angiooedema, anaphylaxiás reakció és súlyos bőrreakciók eseteiről számoltak be, ideértve a Stevens-Johnson-szindrómát, a toxicus epidermalis necrolysist (TEN), valamint az eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakciót (DRESS). A gyógyszert felíró orvosnak tájékoztatnia kell a beteget a fenti reakciókra jellemző panaszokról és tünetekről, és fel kell hívnia a beteg figyelmét arra, hogy ilyen tünetek kialakulása esetén azonnal orvoshoz kell fordulnia. 2–3. fokú bőrkiütések megjelenése esetén a talidomid alkalmazásának megszakítása vagy a kezelés leállítása megfontolandó. A talidomid-kezelést meg kell szakítani angiooedema, anaphylaxiás reakció, 4. fokú kiütés, exfoliatív vagy bullosus kiütés esetén, illetve ha felmerül az SJS, a TEN vagy a DRESS gyanúja, és a kezelést nem szabad újra elkezdeni a reakciók megszűnését követően (lásd 4.2 és 4.8 pont). Álmosság A talidomid nagyon gyakran okoz álmosságot. A betegeket tájékoztatni kell arról, hogy kerüljék azokat a helyzeteket, amelyekben az álmosság problémát okozhat, és forduljanak orvoshoz, mielőtt ismerten álmosságot okozó egyéb gyógyszert kezdenének el szedni. A betegeket ellenőrizni kell, és szükséges lehet a dózis csökkentése. A betegeket tájékoztatni kell a veszélyes munkák végzéséhez szükséges mentális és/vagy fizikális képességek romlásának lehetőségéről (lásd 4.7 pont). Tumorlízis szindróma Azokat a betegeket fenyegeti a tumorlízis szindróma, akiknél a kezelést megelőzően igen nagy a daganatos elváltozás. Ezeket a betegeket szorosan ellenőrizni kell, és meg kell tenni a megfelelő óvintézkedéseket. Fertőzések Ellenőrizni kell a betegeket a súlyos fertőzések, köztük a sepsis és a septicus shock előfordulása tekintetében. Talidomid-kezelésben részesülő betegeknél vírus-reaktiváció eseteiről számoltak be, köztük herpes zoster, illetve hepatitis B vírus (HBV) reaktiváció súlyos eseteiről. A herpes zoster reaktiváció néhány esete disszeminált herpes zostert eredményezett, amely a talidomid-kezelés átmeneti felfüggesztését és megfelelő antivirális kezelést tett szükségessé. A HBV-reaktiváció néhány esete akut májelégtelenségig progrediált, és a talidomid-kezelés leállításához vezetett. A talidomid-kezelés megkezdése előtt meg kell határozni a hepatitis B vírus státuszt. Azoknál a betegeknél, akiknél pozitív a HBV-fertőzés kimutatására irányuló vizsgálat, javasolt a hepatitis B kezelésére szakosodott orvossal konzultálni. A betegeknél akik korábban fertőződteka kezelés során mindvégig szorosan ellenőrizni kell az esetleges vírus-reaktiváció – az aktív HBV-fertőzést is beleértve – okozta panaszokat és tüneteket. Progresszív multifokális leukoenkefalopátia (PML) A talidomid vonatkozásában beszámoltak progresszív multifokális leukoenkefalopátia előfordulásáról, köztük halálos kimenetelű esetekről is. A PML előfordulását a talidomid-kezelés megkezdése után több hónappal vagy akár több évvel később is jelentették. Az eseteket általában olyan betegeknél 10 jelentették, akik egyidejűleg dexametazont vagy korábban más immunszuppresszív kemoterápiás kezelést kaptak. Az orvosoknak rendszeres időközönként ellenőrizniük kell a betegeket, és figyelembe kell venniük a PML lehetőségét az új keletű vagy romló neurológiai, kognitív vagy viselkedésbeli jeleket vagy tüneteket mutató betegek differenciáldiagnózisa során. A betegek figyelmét arra is fel kell hívni, hogy tájékoztassák partnerüket vagy gondozóikat a kezelésükről, mivel ők észrevehetik azokat a tüneteket, amelyeknek a beteg nincs tudatában. A PML értékelését neurológiai vizsgálatra, az agy mágneses rezonanciás vizsgálatára, valamint az agy-gerincvelői folyadékban a JC vírus (JCV) DNS polimeráz-láncreakcióval (PCR) végzett elemzésére, vagy JCV-teszteléssel együtt végzett agybiopsziára kell alapozni. A JCV-re negatív PCR nem zárja ki a PML-t. További utánkövetés és értékelés lehet indokolt, ha nem sikerül alternatív diagnózist felállítani. Ha felmerül a PML gyanúja, a további adagolást a PML kizárásáig fel kell függeszteni. Ha a PML-t megerősítik, a talidomid alkalmazását végleg abba kell hagyni. Akut myeloid leukemia (AML) és myelodysplasiás szindróma (MDS) Az AML és az MDS előfordulásának statisztikailag szignifikáns emelkedését figyelték meg egy klinikai vizsgálatban részt vevő, myeloma multiplexben szenvedő, korábban nem kezelt betegeknél, akik mefalánból, prednizonból és talidomidból álló kombinációs kezelést (MPT) kaptak. A kockázat az idővel emelkedett, és két év elteltével hozzávetőleg 2 %, három év elteltével hozzávetőleg 4 % volt. Újonnan diagnosztizált MM-ben szenvedő, lenalidomid-kezelésben részesülő betegek esetében a második elsődleges rosszindulatú daganatok (second primary malignancy – SPM) fokozott incidenciáját is megfigyelték. Lenalidomidot melfalánnal kombinációban alkalmazó betegeknél, illetve közvetlenül nagy dózisú melfalán alkalmazása után, valamint saját őssejt transzplantáció után az invazív második elsődleges rosszindulatú daganatok között MDS-t/AML-t figyeltek meg. A melfalánnal és prednizonnal kombinációban alkalmazott talidomid-kezelés megkezdése előtt figyelembe kell venni a talidomiddal elért kedvező hatást, valamint az AML és az MDS kockázatát. A kezelőorvosnak a kezelés előtt és alatt standard rákszűrési módszerekkel gondosan vizsgálnia kell a beteget, és szükség szerint kezelést kell megkezdenie. Vese- vagy májkárosodásban szenvedő betegek Egészséges önkéntesek és myeloma multiplexben szenvedő betegek bevonásával végzett vizsgálatok arra utalnak, hogy a talidomidot nem befolyásolja jelentős mértékben a vese- vagy a májfunkció (lásd 5.2 pont). Vese- vagy májkárosodásban szenvedő betegek esetében azonban nem végeztek erre vonatkozóan szabályszerű vizsgálatokat, ezért a súlyos vese- vagy májkárosodásban szenvedő betegeknél gondosan ellenőrizni kell bármilyen nemkívánatos esemény előfordulását. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A javasolt adagolás szerint szedett Thalidomide BMS kismértékben vagy közepes mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A talidomid fáradtságot (nagyon gyakran), szédülést (nagyon gyakran), álmosságot (nagyon gyakran) és homályos látást (gyakran) okozhat (lásd 4.8 pont). A beteget tájékoztatni kell, hogy a talidomid-kezelés ideje alatt nem vezethet gépjárművet, nem kezelhet gépeket, és nem végezhet veszélyes munkákat, ha fáradt, szédül, álmos vagy homályos a látása. 4.9 Túladagolás Tizennyolc túladagolási esetről számoltak be az irodalomban, amelyekben a legnagyobb dózis 14,4 gramm volt. Ezek közül tizenhárom esetben a betegek csupán talidomidot vettek be, és a mennyiség 350 mg-tól 4000 mg-ig terjedt. Ezeknél a betegeknél vagy nem jelentkezett tünet, vagy a következő tünetek jelentkeztek: álmosság, ingerlékenység, „rosszullét” és/vagy fejfájás. Egy 2 éves gyermeknél, aki 700 mg-ot vett be, rendellenes plantáris reakciót észleltek az álmosság és ingerlékenység mellett. Halálesetet nem jelentettek, és az összes túladagolt beteg maradványtünetek nélkül felgyógyult. A talidomid-túladagolás kezelésére specifikus ellenszer nem áll rendelkezésre. Túladagolás esetén a beteg vitális paramétereit monitorozni kell, valamint megfelelő támogató kezelést kell biztosítani a vérnyomás és a légzés fenntartása érdekében. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók A talidomid a citokróm P450 izoenzimek gyenge szubsztrátja, ezért klinikailag jelentős interakció nem valószínű olyan gyógyszerekkel, amelyek inhibitorai és/vagy induktorai ennek az enzimrendszernek. A talidomid nem enzimatikus hidrolízise – ami az elsődleges clearance mechanizmus,– arra utal, hogy a talidomid esetében a gyógyszerkölcsönhatások kockázata kicsi. Más gyógyszerek szedatív hatásának fokozása A talidomid szedatív tulajdonságokkal rendelkezik, ezért fokozhatja az anxiolitikumok, hipnotikumok, antipszichotikumok, H1-antihisztaminok, opiát-származékok, barbiturátok és az alkohol okozta szedációt. A talidomid ezért csak fokozott óvatossággal adható együtt álmosságot okozó gyógyszerekkel. Bradycardizáló hatás A talidomid potenciális bradycardizáló hatása miatt fokozott óvatossággal alkalmazandó együtt ugyanilyen farmakodinámiás hatással rendelkező gyógyszerekkel, például ismerten torsade de pointes típusú ritmuszvart előidéző hatóanyagokkal, béta-blokkolókkal vagy kolinészteráz-gátló szerekkel. 11 Ismerten perifériás neuropathiát okozó gyógyszerek Az ismerten perifériás neuropathiát okozó gyógyszerek (például a vinkrisztin és a bortezomib) talidomidot szedő betegek esetében óvatosan alkalmazandók. Hormonális fogamzásgátlók A talidomid és a hormonális fogamzásgátlók között nem lép fel gyógyszerkölcsönhatás. Tíz egészséges nőnél vizsgálták a noretiszteron és etinil-ösztradiol farmakokinetikai profilját 1,0 mg noretiszteron-acetátot és 0,75 mg etinil-ösztradiolt tartalmazó egyszeri adag beadása után. A talidomid egyidejű alkamazása nélkül és napi 200 mg talidomid dinamikus egyensúlyi koncentráció eléréséig történt alkalmazása mellett kapott eredmények hasonlóak voltak. A kombinált hormonális fogamzásgátlók azonban nem javasoltak a vénás thromboembolia fokozott kockázata miatt. Warfarin Naponta egyszer 200 mg talidomid 4 napon át végzett ismételt adagolása nem befolyásolta a nemzetközi normalizált arányszámot (international normalized ratio – INR) egészséges önkénteseknél. Rákos betegeknél azonban a thrombosis fokozott kockázata, valamint a kortikoszteroidokkal együtt adott warfarin metabolizmusának potenciális felgyorsulása miatt talidomid-prednizon kombinációs kezelés során, valamint a gyógyszerek abbahagyását követő néhány hétben az INR-értékek szoros ellenőrzése javasolt. Digoxin A talidomid és a digoxin között nem lép fel gyógyszerkölcsönhatás. Tizennyolc egészséges, önkéntes férfi esetében 200 mg talidomid ismételt adagolása nem gyakorolt észlelhető hatást az egyszeri dózisban beadott digoxin farmakokinetikájára. Továbbá 0,5 mg digoxin egyszeri adagban történt beadása sem gyakorolt észlelhető hatást a talidomid farmakokinetikájára. Nem ismert, hogy a myeloma multiplexes betegekben megfigyelhető hatás ettől különböző lesz-e. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása A talidomidot szedő betegek többségénél várható mellékhatások jelentkezése. A talidomid melfalánnal és prednizonnal kombinációban történő alkalmazása során leggyakrabban megfigyelt mellékhatások a következők: neutropenia, leukopenia, székrekedés, somnolencia, paraesthesia, perifériás neuropathia, anaemia, lymphopenia, thrombocytopenia, szédülés, dysaesthesia, tremor és perifériás oedema. A talidomid egyéb klinikai vizsgálatok során dexametazonnal kombinációban alkalmazva a fentebb ismertetett mellékhatásokon kívül nagyon gyakran okozott mellékhatásként fáradtságot, gyakran átmeneti ischaemiás eseményt, ájulást, vertigót, hypotoniát, hangulatváltozást, szorongást, homályos látást, hányingert és dyspepsiát, és nem gyakran cerebrovascularis történést, diverticulum perforatiót, peritonitist, orthostaticus hypotoniát és bronchitist. A talidomid melfalánnal és prednizonnal vagy dexametazonnal kombinációban történő alkalmazásával járó klinikailag legjelentősebb mellékhatások közé tartoznak a következők: mélyvénás thrombosis és tüdőembólia, perifériás neuropathia, súlyos bőrreakciók, köztük Stevens-Johnson szindróma, toxicus epidermalis necrolysis, valamint eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakció, ájulás, bradycardia és szédülés (lásd 4.2, 4.4 és 4.5 pont). A mellékhatások táblázatba foglalt felsorolása A 3. táblázat csak azokat a pivotális vizsgálat során észlelt, illetve a forgalomba hozatalt követően jelentett mellékhatásokat tartalmazza, amelyek esetében a gyógyszerrel végzett kezeléssel fennálló oki összefüggést megalapozottan igazolni lehetett. A megadott gyakoriságok a korábban nem kezelt myeloma multiplexes betegeknél melfalánnal és prednizonnal kombinációban alkalmazott talidomid hatását vizsgáló pivotális összehasonlító klinikai vizsgálatok során tett megfigyeléseken alapulnak. A gyakoriságok meghatározása: nagyon gyakori (?1/10); gyakori (?1/100 -<1/10); nem gyakori (?1/1000 -<1/100); ritka (?1/10 000 -<1/1000); nagyon ritka (<1/10 000) és nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. 13 3. táblázat: A talidomid melfalánnal és prednizonnal kombinációban történő alkalmazásának pivotális vizsgálatában észlelt és a forgalomba hozatalt követő alkalmazása során jelentett gyógyszermellékhatások Szervrendszer Gyakoriság Mellékhatás Fertőző betegségek és parazitafertőzések Gyakori Pneumonia Nem ismert Súlyos fertőzések (például halálos kimenetelű sepsis, beleértve a septicus shockotis) † , Vírus fertőzések, beleértve a herpes zostert és a hepatitis B vírus reaktivációját is† Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is) Gyakori Akut myeloid leukemia*, ^ Nem gyakori Myelodysplasiás szindróma* , ^ Nem ismert Tumor lysis-szindróma † Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori Neutropenia, leukopenia, anaemia, lymphopenia, thrombocytopenia Gyakori Lázas neutropenia† , pancytopenia† Immunrendszeri betegségek és tünetek Nem ismert Allergiás reakciók (túlérzékenység, angiooedema, anaphylaxiás reakció, urticaria)† Endokrin betegségek és tünetek Nem ismert Hypothyreosis† Pszichiátriai kórképek Gyakori Zavart tudatállapot, depresszió Idegrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori Perifériás neuropathia*, tremor, szédülés, paraesthesia, dysaesthesia, somnolentia Gyakori Görcsrohamok† , koordinációs zavar Nem ismert Posterior reverzibilis encephalopathia szindróma (PRES)*,† , Parkinson-kór tüneteinek rosszabbodása† A fül és az egyensúlyérzékelő szerv betegségei és tünetei Gyakori Halláskárosodás vagy süketség† Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Gyakori Szívelégtelenség, bradycardia Nem gyakori Myocardialis infarctus† , pitvarfibrilláció† , atrioventricularis blokk † Érbetegségek és tünetek Gyakori Mélyvénás thrombosis* Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Gyakori Tüdőembolia*, interstitialis tüdőbetegség, bronchopneumopathia, dyspnoe Nem ismert Pulmonalis hypertonia† Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori Székrekedés Gyakori Hányás, szájszárazság Nem gyakori Bélelzáródás† Nem ismert Gastrointestinalis perforáció† , pancreatitis† , emésztőrendszeri vérzés† Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Nem ismert Májbetegségek† A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Gyakori Toxikus bőrkiütés, kiütés, száraz bőr Nem ismert Stevens–Johnson-szindróma*,† , toxicus epidermalis necrolysis*,† , eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakció*,† , leukocytoclasticus vasculitis† Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Gyakori Veseelégtelenség† 14 Szervrendszer Gyakoriság Mellékhatás A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Nem ismert Szexuális funkciózavarok† , menstruációs zavarok, beleértve az amenorrheát is† Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Nagyon gyakori Perifériás oedema Gyakori Láz, asthenia, rossz közérzet * a kiválasztott mellékhatások leírását lásd a 4.8 pontban † forgalomba hozatalt követően gyűjtött adatokból azonosítva ^Akut myeloid leukaemia és myelodysplasiás szindróma előfordulását egy klinikai vizsgálatban jelentették olyan myeloma multiplexben szenvedő, korábban nem kezelt betegeknél, akik mefalánból, prednizonból és talidomidból álló (MPT) kombinációs kezelést kaptak Kiválasztott mellékhatások leírása Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek A hematológiai rendellenességekkel kapcsolatos mellékhatások megadása a komparátor karhoz képest történik, mivel a komparátor készítmény jelentős hatást gyakorol ezekre a rendellenességekre (4. táblázat). 4. táblázat: A hematológiai rendellenességek összehasonlítása az IFM 99-06. számú vizsgálat során alkalmazott melfalán-prednizon (MP) és melfalán, prednizon, talidomid (MPT) kombinációk esetében (lásd 5.1 pont) n (betegek %-os aránya) MP (n=193) MPT (n=124) 3. és 4. fokú* Neutropenia 57 (29,5) 53 (42,7) Leukopenia 32 (16,6) 32 (25,8) Anaemia 28 (14,5) 17 (13,7) Lymphopenia 14 (7,3) 15 (12,1) Thrombocytopenia 19 (9,8) 14 (11,3) * WHO kritériumok A talidomiddal kapcsolatosan a forgalomba hozatalt követően jelentett, és a pivotális vizsgálat során nem észlelt mellékhatások közé tartozik a lázas neutropenia és a pancytopenia. Teratogenitás A méhen belüli halálozás vagy a súlyos születési rendellenességek (főként a phocomelia) kockázata különösen magas. A talidomidot a terhesség teljes időtartama alatt tilos alkalmazni (lásd 4.4 és 4.6 pont). Vénás és artériás thromboemboliás események A vénás thromboembolia (például mélyvénás thrombosis és tüdőembolia) és artériás thromboembolia (például myocardiális infarctus és cerebrovascularis esemény) fokozott kockázatáról számoltak be talidomiddal kezelt betegek esetében (lásd 4.4 pont). Perifériás neuropathia A perifériás neuropathia a talidomid-kezelés nagyon gyakori, potenciálisan súlyos mellékhatása, amely maradandó károsodást okozhat (lásd 4.4 pont). A perifériás neuropathia általában hónapokon át történő tartós alkalmazást követően alakul ki. Ugyanakkor viszonylag rövid ideig tartó gyógyszerszedés után is beszámoltak róla. A kezelés leállításához, az adag csökkentéséhez vagy megszakításhoz vezető neuropathiás események előfordulási gyakorisága növekszik a kumulatív dózissal és a kezelés időtartamával. A tünetek valamivel a talidomid-kezelés abbahagyása után is kialakulhatnak, és előfordul, hogy lassan, vagy egyáltalán nem múlnak el. 15 Posterior reverzibilis encephalopathia szindróma (PRES) / Reverzibilis posterior leukoencephalopathia szindróma (RPLS) PRES/RPLS eseteiről számoltak be. A tünetek és panaszok közé tartozik a látászavar, fejfájás, görcsrohamok és megváltozott tudatállapot, társuló hypertoniával vagy anélkül. A PRES/RPLS diagnózisát agyi képalkotó eljárással kell igazolni. A jelentett esetek többségében a PRES/RPLS ismert kockázati tényezői álltak fenn, köztük hypertonia, vesekárosodás és nagydózisú kortikoszteroidok és/vagy kemoterápia egyidejű alkalmazása. Akut myeloid leukemia (AML) és myelodysplasiás szindróma (MDS) Egy klinikai vizsgálatban AML és MDS előfordulását jelentették olyan myeloma multiplexben szenvedő, korábban nem kezelt betegeknél, akik mefalánból, prednizonból és talidomidból álló kombinációs kezelést kaptak (lásd 4.4 pont). Allergiás reakciók és súlyos bőrreakciók A talidomiddal kezelt betegeknél beszámoltak allergiás reakciók, többek között angiooedema, anaphylaxiás reakció és súlyos bőrreakciók, így például Stevens-Johnson-szindróma, TEN vagy DRESS előfordulásáról. Ha angiooedemára, anaphylaxiás reakcióra, Stevens-Johnson-szindrómára, TEN-re vagy DRESS-re gyanakodnak, a talidomid alkalmazását nem szabad újra elkezdeni (lásd 4.2 és 4.4 pont). Időskorúak A 75 évesnél idősebb, napi egyszer 100 mg talidomiddal kezelt betegeknél tapasztalt mellékhatásprofil hasonló volt a 75 évesnél fiatalabb, napi egyszer 200 mg talidomiddal kezelt betegeknél megfigyelthez (lásd 3. táblázat). Ugyanakkor a 75 év feletti betegek esetében potenciálisan magasabb a súlyos mellékhatások nagyobb gyakoriságának a kockázata. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: immunszuppresszív szerek, egyéb immunszuppresszív szerek, ATC kód: L04AX02. A talidomid királis centrummal rendelkezik, a klinikumban az (+)-(R)- és (-)-(S)-talidomid racém elegyét alkalmazzák. A talidomid hatásspektrumának teljes körű jellemzése még nem történt meg. 16 Hatásmechanizmus A talidomid immunmoduláns gyulladásgátló és potenciális antineoplasztikus hatást mutat. In vitro vizsgálatokból és klinikai vizsgálatokból származó adatokat arra utalnak, hogy a talidomid immunmoduláns, gyulladásgátló és antineoplasztikus hatása a tumor nekrózis faktor alfa (TNF-?) túlzott mértékű termelődésének gátlásával, valamint a leukocyta-migrációban és az antiangiogén hatásban szerepet játszó bizonyos sejtfelszíni adhéziós molekulák számának down-modulációjával lehet összefüggésben. A talidomid egyúttal nem barbiturát típusú, centrálisan ható altató-nyugtatószer is. Antibakteriális hatásai nincsenek. Klinikai hatásosság és biztonságosság Az IFM 99-06. számú, III. fázisú, randomizált, nyílt elrendezésű, párhuzamos csoportos, multicentrikus vizsgálat a túlélésre gyakorolt előnyös hatást igazolt, amikor a talidomidot 12 hat hetes ciklusban, melfalánnal és prednizonnal kombinációban alkalmazták újonnan diagnosztizált myeloma multiplexben szenvedő betegek kezelésére. Ebben a vizsgálatban a betegek életkor-tartománya 65 és 75 év között volt, és a betegek 41 %-a (183/447) volt 70 éves vagy idősebb. A talidomid medián dózisa 217 mg volt, és a betegek több mint 40 %-a kapott 9 ciklust. A melfalánt 0,25 mg/kg/nap, a prednizont 2 mg/kg/nap adagban alkalmazták mindegyik 6 hetes ciklus 1-4. napján. A további 15 hónapnyi követési adatot szolgáltató IFM 99-06 számú vizsgálat esetében végeztek egy aktualizálást a protokoll szerinti elemzés tekintetében. A teljes túlélés (OS) mediánja 51,6 ± 4,5 hónap volt az MPT- és 33,2 ± 3,2 hónap az MP-csoportban (97,5 % CI 0,42-0,84). Ez a 18 hónapos különbség statisztikailag szignifikáns volt: a halálozási kockázat csökkenése szempontjából a relatív hazárd az MPT-karon 0,59, a 97,5 %-os konfidencia intervallum 0,42-0,84 és a p-érték < 0,001 volt (lásd 1. ábra). 1. ábra: A teljes túlélés az egyes kezelések szerint Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint a talidomid vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől myeloma multiplex javallatban (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk). 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás A talidomid orális alkalmazást követően lassan szívódik fel. Maximális plazmakoncentrációját a 0 0.2 0.4 0.6 0.8 1 0 12 24 36 48 60 72 84 ( MP-T 62/125 51.6 ± 4.5 MP 128/196 33.2 ± 3.2 Survival time median ± se (month) Kezelés O/N + Arány Túlélésiidő medián ± S.H. (standard hiba) (hónap) 33,2 ± 3,2 51,6 ± 4,5 A randomizálás óta eltelt idő (hónapokban) 17 beadás után 1-5 órával éri el. Étellel együtt történő beadása késleltette az abszorpciót, de annak mértékét összességében nem változtatta meg. Eloszlás A plazmaproteinekhez való kötődés 55 % volt a (+)-(R) és 65 % a (-)-(S) enantiomerek esetében. A talidomid a plazmakoncentrációhoz hasonló koncentrációban található meg a férfibetegek spermájában (lásd 4.4 pont). A talidomid eloszlását azonban nem befolyásolja jelentős mértékben az életkor, a nem, a vesefunkció, sem a vér kémiai paraméterei. Biotranszformáció A talidomid szinte kizárólag nem enzimatikus hidrolízissel metabolizálódik. A plazmában keringő komponensek 80 %-át a változatlan formában lévő talidomid teszi ki. Változatlan formában a talidomid csak kis mennyiségben (az adag < 3 %-a) volt jelen a vizeletben. A talidomidon kívül a nem enzimatikus úton keletkezett hidrolizált termékek, az N-(o-karboxibenzoil)-glutárimid és a ftaloil-izoglutamin szintén jelen vannak a plazmában, és túlnyomórészt a vizeletben. A talidomid metabolizmusában összességében az oxidatív lebontási folyamatok nem játszanak jelentős szerepet.A talidomid citokróm P450 enzimek által katalizált hepaticus metabolizmusa minimális. Vannak olyan in vitro adatok, amelyek azt jelzik, hogy a prednizon az egyidejűleg szedett gyógyszerek szisztémás expozícióját csökkentő enzimindukciót okozhat. Ezen megfigyelések in vivo jelentősége nem ismert. Elimináció A talidomid plazmából való eliminációjának átlagos felezési ideje 50 mg és 400 mg közötti egyszeri orális adagok alkalmazását követően 5,5-7,3 óra volt. Radioaktívan jelölt talidomid 400 mg-os egyszeri adagjánakoralis alkalmazását követően a 8. napig összesen ürített radioaktív talidomidmennyisége átlagosan a beadott dózis 93,6 %-át tette ki. A radioaktív adag túlnyomó része az alkalmazást követő 48 órán belül kiürült. A kiválasztás legnagyobb mértékben a vizelettel történt (>90 %), míg a széklettel történő kiválasztás csekély mértékű volt. Lineáris összefüggés van a testtömeg és a becsült talidomid-clearance között; 47-133 kg testtömegű myeloma multiplexes betegeknél a talidomid-clearance-e körülbelül 6 és 12 l/h között változott, ami 10 kg-os testtömeg-növekedésenként 0,621 l/h-s növekedést jelent a talidomid-clearance-ben. Linearitás/nem-linearitás A teljes szisztémás expozíció (AUC) egyszeri adagok alkalmazása esetén arányos a dózissal. A farmakokinetika időtől való függését nem figyelték meg. Máj- és vesekárosodás A talidomid máj citokróm P450 enzimrendszer általi metabolizmusának mértéke minimális, és az intakt talidomidot nem választja ki a vese. A vesefunkciós (CrCl) és májfunkciós paraméterek (vérkémiai paraméterek) azt mutatják, hogy a vese- és a májfunkciónak minimális hatása van a talidomid farmakokinetikájára. Ez alapján a talidomid metabolizmusát várhatóan nem befolyásolja a máj- vagy a vesefunkció zavara. Végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegektől származó adatok arra utalnak, hogy a vesefunkció nem befolyásolja a talidomid farmakokinetikáját. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Hím kutyák esetében, a humán expozíció 1,9-szeresét meghaladó expozíciók mellett, egy éves adagolás után reverzíbilis epedugaszokat figyeltek meg a canaliculusokban. Csökkent thrombocytaszámot figyeltek meg egérrel és patkánnyal végzett vizsgálatok során.Utóbbi esetben úgy tűnik, hogy összefüggés áll fenn a talidomiddal, és a hatás a humán expozíció 2,4-szeresét meghaladó expozíciók mellett jelentkezett. Ez a csökkenés nem okozott klinikai tüneteket. Egy kutyákon végzett 1 éves vizsgálatban a humán expozíció 1,8-szeresét meghaladó expozíciók mellett az emlőmirigyek megnövekedését és/vagy kék elszíneződését, a humán expozíció 3,6-szeresét meghaladó expozíciók mellett pedig meghosszabbodott oestrust figyeltek meg nőstényeknél. Nem ismert, hogy ezeknek a megfigyeléseknek milyen jelentőségük van az emberre nézve. 18 A talidomid pajzsmirigyműködésre gyakorolt hatását patkányok és kutyák esetében egyaránt vizsgálták. Kutyáknál nem figyeltek meg a pajzsmirigyműködésre gyakorolt hatást, patkányoknál azonban nyilvánvaló – és nőstények esetében konzisztensebb – dózisfüggő csökkenés mutatkozott az össz-T4 és szabad T4 szintjében. Mutagén vagy genotoxikus hatás nem volt kimutatható a talidomid szokványos genotoxicitási tesztekkel végzett vizsgálata során. Karcinogenitásra utaló jelet nem figyeltek meg egereknél a becsült klinikai AUC-érték 15-szörösének, hím patkányoknál a 13-szorosának és nőstény patkányokban a 39-szeresének megfelelő mértékű expozíció és az ajánlott kezdő dózis alkalmazása esetén. Az állatkísérletek a különböző fajok esetében eltérő érzékenységet mutattak a talidomid teratogén hatásaival szemben. Emberben a talidomid bizonyítottan teratogén. Egy nyulakon végzett vizsgálat nem igazolt a hímek, illetve a nőstények termékenységi mutatóira gyakorolt hatást, noha hímeknél testicularis degeneratiótfigyeltek meg. Egy nyulakon végzett peri- és postnatalis toxicitási vizsgálatban napi 500 mg/kg-ig terjedő dózisokban adagolt talidomid abortuszokat, a halvaszülési gyakoriság növekedését és az utódok szoptatás alatti csökkent életképességét eredményezte. Talidomiddal kezelt anyák kicsinyeinél nagyobb számban fordult elő abortusz, csökkent testsúlynövekedés, a tanulási képesség és a memória zavarai, csökkent fertilitás és csökkent vemhességi mutató. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 14 kapszulát tartalmazó PVC/PCTFE/alumínium buborékcsomagolás. Kiszerelés: 28 db kapszula (két buborékcsomagolás) gyógyszerlevélben. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedésekés egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk A kapszulákat nem szabad felnyitni vagy összetörni. Ha a talidomid pora érintkezésbe kerül a bőrrel, akkor a bőrt azonnal alaposan le kell mosni szappannal és vízzel. Amennyiben a talidomid nyálkahártyával érintkezik, alaposan le kell öblíteni vízzel. Az egészségügyi szakembereknek és gondozóknak eldobható kesztyűt kell viselniük a buborékcsomagolás, illetve a kapszula kezelésekor. Ezt követően a kesztyűt körültekintően kell levenni a bőrexpozíció elkerülése érdekében, majd lezárható műanyag polietilén zsákba kell helyezni és hulladékként kell kezelni a helyi előírásoknak megfelelően. Ezután pedig szappannal és vízzel alaposan kezet kell mosni. A várandós vagy vélhetően várandós nőknek tilos kezelniük a buborékcsomagolást vagy a kapszulát (lásd a 4.4 pontot). A kezelés végén az összes fel nem használt kapszulát vissza kell vinni a gyógyszerésznek. 6.4 Különleges tárolási előírások Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást. 19 6.3 Felhasználhatósági időtartam 5 év 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Plaza 254 Blanchardstown Corporate Park 2 Dublin 15, D15 T867 Írország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) EU/1/08/443/001 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2008. április 16. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2018. február 08. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található. Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Fogamzóképes nők/fogamzásgátlás férfiaknál és nőknél Fogamzóképes nőknek a kezelés megkezdését megelőző legalább 4 hétben, a kezelés időtartama alatt, beleértve a kezelés megszakítását is, valamint a talidomid-kezelést követően legalább 4 hétig hatékony fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk (lásd 4.4 pont). Amennyiben egy talidomiddal kezelt nőbeteg teherbe esik, azonnal le kell állítani a kezelést, és a beteget vizsgálatra és tanácsadásra teratológiára szakosodott vagy abban jártas szakorvoshoz kell küldeni. Mivel a talidomid megtalálható a spermában, elővigyázatosságból minden férfibetegeknek óvszert kell használnia a kezelés alatt, a kezelés megszakítása alatt és a kezelés leállítása után legalább 7 napig, ha terhes vagy hatékony fogamzásgátlást nem alkalmazó fogamzóképes nővel létesítenek szexuális kapcsolatot. Ez még akkor is érvényes, ha a férfi vasectomián esett át. Amennyiben egy talidomiddal kezelt férfibeteg partnere teherbe esik, a partnert vizsgálatra és tanácsadásra teratológiára szakosodott vagy abban jártas szakorvoshoz kell küldeni. Terhesség A talidomid ellenjavallt terhesség alatt, illetve fogamzóképes nők számára, kivéve, ha a Terhességmegelőző Program valamennyi feltétele teljesül (lásd 4.3 pont). A talidomid erős humán teratogén, amely nagy gyakorisággal (körülbelül 30 %-ban) idéz elő súlyos és életveszélyes születési rendellenességeket, például: a felső és/vagy az alsó végtagok ectromeliája (amelia, phocomelia, hemimelia), a külső hallójárat fejlődési rendellenességével (vak vagy hiányzó járat) együtt járó microtia, a közép- és belsőfül rendellenességei (kevésbé gyakori), szemrendellenességek (anophthalmia, microphthalmia), veleszületett szívbetegség, veserendellenességek. Más, kevésbé gyakori rendellenességeket is leírtak. Szoptatás Nem ismert, hogy a talidomid kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Az állatkísérletek azt mutatták, hogy a talidomid kiválasztódik a laktáló állat tejébe. Ezért a talidomid-kezelés alatt a szoptatást abba 12 kell hagyni. Termékenység Egy nyulakon végzett vizsgálat nem igazolt a hímek, illetve a nőstények termékenységi mutatóira gyakorolt hatást, noha hímeknél testicularis degeneratiót figyeltek meg. | 
