Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Retard kemény kapszula (kapszula). Alsó részén világosszürke, felső részén rózsaszín színű 1-es méretű átlátszatlan kemény zselatin kapszulába töltött 0,35 g töltettömegű fehér, ill. csaknem fehér színű, kerek, bevont granulátumok (pelletek). A kapszula felső része "CIR 3 mg" jelzéssel van ellátva. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóTillotts Pharma GmbH Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 3 mg mikronizált budezonidot tartalmaz retard kemény kapszulánként. Ismert hatású segédanyag: 294,4 mg szacharózt tartalmaz retard kemény kapszulánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Szimetikon, poliszorbát, tributil-acetil-citrát, trietil-citrát, etilcellulóz, talkum, metakrilsav-etil-akrilát-kopolimer (C típus), szacharóz és kukoricakeményítő tartalmú cukorgyöngy. Kapszulahéj: fekete vas-oxid (E172), titán-dioxid (E171), sárga vas-oxid (E172), vörös vas-oxid (E172), vízmentes, kolloid szilícium-dioxid, nátrium-lauril-szulfát, folyékony paraffin, zselatin. Felirat festék-komponense: ammónium-hidroxid, fekete vas-oxid (E172), kálium-hidroxid, sellak. Javallat4.1 Terápiás javallatok Az ileumot és/vagy a colon ascendenst érintő Crohn-betegség. Mikroszkópos colitis. Remisszió kiváltására, aktív mikroszkópos colitisben szenvedő betegeknél. Remisszió fenntartására mikroszkópos colitisben szenvedő betegeknél. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás Felnőttek: Aktív betegség: Enyhe és középsúlyos betegségben az ajánlott kezdő napi dózis 1-szer 9 mg (3 retard kemény kapszula) reggelenként, 8 héten át. Alkalmazható két részletben is, reggel 6 mg (2 retard kemény kapszula), este 3 mg (1 retard kemény kapszula). A kapszulákat étkezés előtt kell bevenni. A teljes hatás általában 2-4 héten belül alakul ki. Fenntartó kezelés: Az ajánlott napi dózis 6 mg (2 retard kemény kapszula), naponta 1-szer, reggel, étkezés előtt. Szteroid-függő betegeknél a prednizolon kiváltására az ajánlott dózis 6 mg (2 retard kemény kapszula) naponta egyszer reggel. Entocort-kezelés elkezdésekor a prednizolon dózisa fokozatosan csökkentendő. Mikroszkópos colitis Naponta 1-szer 3 retard kemény kapszula (amely 9 mg budezonidnak felel meg), reggel, étkezés előtt, legfeljebb 8 héten át. Súlyos betegségaktivitást mutató esetekben műtét után, a betegség kiújulás megelőzésére az ajánlott dózis 6 mg (2 retard kemény kapszula) naponta 1-szer, reggel. Obstructiv fibrostenotikus Crohn-betegségben a műtét után az Entocort nem mutatkozott hatékonynak. Remisszió fenntartására: Az ajánlott napi dózis 6 mg (2 retard kemény kapszula), naponta 1-szer, reggel, étkezés előtt (vagy a legkisebb hatásos dózis, azaz 1 kapszula). A mikroszkópos colitis remisszióját fenntartó kezelés időtartama nem haladhatja meg a 6 hónapot. Gyermekek és serdülők: Az Entocort kapszula gyermekkori alkalmazásával kapcsolatban korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre (lásd 5.1 és 5.2 pont). A rendelkezésre álló adatok nem elegendőek a biztonságos és hatásos gyermekkori alkalmazás alátámasztására, ezért alkalmazása ebben a korcsoportban nem javasolt, amíg további adatok nem állnak rendelkezésre. Idősek: A felnőttek számára javasolt dózisok alkalmazhatók. Időseknél az Entocort retard kemény kapszulával csak korlátozott mértékben áll rendelkezésre tapasztalat. A kezelést fokozatosan csökkenő dózisokkal kell abbahagyni. Az alkalmazás módja: Szájon át történő alkalmazásra. A retard kemény kapszulát nem szabad szétrágni, vízzel, egészben kell lenyelni. Nyelési nehezítettség esetén a retard kemény kapszulát felnyitva, annak tartalmát leveseskanálnyi híg almapürével elkeverve lehet lenyelni. Fontos, hogy a retard kemény kapszula tartalmát nem szabad összetörni vagy szétrágni. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések A szisztémás kortikoszteroidokra jellemző tipikus mellékhatások előfordulhatnak. A potenciális szisztémás mellékhatások közé tartozik a glaucoma. Alkalmazása fokozott óvatosságot igényel: fertőzések, hypertonia, diabetes mellitus, osteoporosis, peptikus fekély esetén, a közelmúltban végzett anastomosis műtétek után, pszichózisban, szívelégtelenségben, glaucoma vagy cataracta esetén, továbbá diabetes vagy glaucoma családi előfordulása esetén, vagy olyan egyéb esetekben, amikor a kortikoszteroidok adása nemkívánatos hatásokat válthat ki. Alkalmazása fokozott óvatosságot igényel az erősebb szisztémás kortikoszteroid-kezelésben részesülő beteg Entocort-terápiára való átállításakor, mivel ezeknél a betegeknél adrenokortikális szuppresszió alakulhatott ki. Ezért ajánlott ezeknél a betegeknél az adrenokortikális funkció monitorozása, és a szisztémásan adott szteroid dózisát csak óvatosan szabad csökkenteni. Néhány betegnél az elvonási szakaszban rossz közérzet lép fel egyéb tünetekkel pl. izom- és ízületi fájdalmakkal. Általánosan az elégtelen kortikoszteroid hatásra kell gondolni, ha ritkán fáradékonyság, fejfájás, hányinger és hányás jelentkeznek. Ilyenkor szükségessé válhat a szisztémás kortikoszteroidok dózisának átmeneti emelése. A kortikoszteroidok csökkenthetik a hypothalamus-hypophysis-mellékvese tengely stresszre adott válaszát. Műtétre váró betegeknek vagy egyéb stresszhelyzetekben kiegészítő szisztémás kortikoszteroid-kezelés javasolt. A nagyhatású szisztémás kortikoszteroid-terápiáról Entocort retard kemény kapszulára való átállításkor a beteg allergiás tünetei újból jelentkezhetnek, pl. rhinitis, ekcéma, amelyek korábban a szisztémás gyógyszerrel kivédhetőek voltak. Bárányhimlő vagy kanyaró súlyos állapotot válthat ki azoknál a betegeknél, akik per os kortikoszteroid-terápiában részesülnek. Ezeken a betegségeken még át nem esett betegek esetében különösen ügyelni kell a fertőzések elkerülésére. Amennyiben a fertőzés mégis fellép, varicella zoster immunglobulin (VZIG) vagy intravénás immunglobulin (IVIG) megfelelő alkalmazása lehet javasolt. Ha a bárányhimlő kialakul, megfontolandó lehet a vírusellenes szerekkel való kezelés. A májkárosodás hatással van a kortikoszteroidok eliminációjára, alacsonyabb eliminációs sebességet és magasabb szisztémás expozíciót okozva. Kellő figyelmet kell fordítani a lehetséges szisztémás mellékhatások észlelésére és kezelésére. Az egyidejű kezelés CYP3A-inhibitorokkal, beleértve a ketokonazol és kobicisztát tartalmú készítményeket, várhatóan fokozza a szisztémás mellékhatások kockázatát. Kerülni kell ezt a kombinációt, kivéve, ha az előnyös hatás meghaladja a szisztémás kortikoszteroid mellékhatások fokozott kockázatát. Ebben az esetben a betegek állapotát monitorozni kell, hogy nem alakulnak-e ki szisztémás kortikoszteroid mellékhatások. Ha ez nem lehetséges, akkor a kezelések közötti időtartamot a lehető leghosszabbra kell nyújtani és a budezonid dózisának csökkentése szintén szükségessé válhat (lásd 4.5 pont). Nagy mennyiségű grépfrútlé fogyasztásakor (ami túlnyomórészt az intestinalis mucosában gátolja a CYP3A4 enzim aktivitását) a per os adagolt budezonid szisztémás hatása kétszeresére emelkedik. Mint más, főleg a CYP3A4 által metabolizált gyógyszer esetében is, a budezonid alkalmazása mellett a grépfrút, illetve a grépfrútlé rendszeres fogyasztása mellőzendő (más gyümölcslevek, mint pl. narancs vagy alma nem gátolják a CYP3A4 aktivitását). Lásd még a 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre Az Entocort kapszula nem befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. 4.9 Túladagolás Akut túladagolása, még igen nagy dózis esetén sem okozhat sürgősségi ellátás körébe sorolható tüneteket. Tartósan alkalmazott nagy dózisok esetén a kortikoszteroidokra jellemző szisztémás mellékhatások jelentkezhetnek, úgymint fokozott mellékvesekéreg-működés tünetei, vagy mellékvese szuppresszió (lásd a 4.4 pontot). Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók pontot. Az Entocort retard kemény kapszula nagy dózisokban, hosszabb ideig tartó alkalmazásakor a kortikoszteroidokra jellemző szisztémás hatások jelentkezhetnek, úgymint fokozott mellékvesekéreg-működés, vagy mellékvesekéreg-szuppresszió (lásd a 4.9 pontot). A növekedésre gyakorolt hatás A hosszantartó kortikoszteroid-kezelésben részesülő gyermekek testmagasságát ajánlott rendszeresen ellenőrizni. Ha a növekedés lelassulna, a terápiát újra kell értékelni. Gondosan kell mérlegelni a kortikoszteroid-kezelés várható előnyét és a növekedés lassulásának lehetséges kockázatát. Gyermekeknél az Entocort retard kemény kapszulával nem végeztek hosszú távú vizsgálatokat. Látászavar A kortikoszteroidok szisztémás és helyi alkalmazásával kapcsolatosan látászavarról számolhatnak be. Amennyiben a beteg olyan tünetekkel jelentkezik, mint például a homályos látás vagy egyéb látászavarok, fontolóra kell venni a beteg szemész szakorvoshoz történő utalását a lehetséges okok kivizsgálása céljából, amelyek között szerepelhet a szürkehályog, a glaukóma vagy olyan ritka betegségek, mint a centrális serosus chorioretinopathia (CSCR), amelyeket a szisztémás és helyi kortikoszteroid alkalmazása után jelentettek. Az Entocort kemény retard kapszula szacharózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes fruktóz-intoleranciában, glükóz-galaktóz malabszorpcióban vagy szacharáz-izomaltáz hiányban a készítmény nem szedhető. A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz retard kemény kapszulánként, azaz gyakorlatilag "nátriummentes". 4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Nőknél ösztrogénnel és szteroid fogamzásgátlókkal való együttadásakor a kortikoszteroidok megemelkedett plazmaszintjéről, illetve fokozott hatásáról számoltak be, azonban ilyen hatást nem figyeltek meg a budezonid és az alacsony dózisú kombinált orális fogamzásgátlók egyidejű bevétele során. A javasolt dózisokban a cimetidinnek csekély, klinikailag nem szignifikáns, az omeprazolnak pedig egyáltalán nincs hatása a per os adott budezonid farmakokinetikájára. A budezonid elsősorban a citokróm 450 csoportba tartozó CYP3A4 segítségével metabolizálódik. Ennek az enzimnek az inhibitorai pl. a ketokonazol, az itrakonazol vagy a HIV-proteáz inhibitorok ezért sokszorosan megemelhetik a budezonid szisztémás expozícióját (lásd 4.4 pont). Mivel nincs adat a javasolt adagolás alátámasztására, együttes alkalmazásuk kerülendő. Ha ez nem lehetséges, akkor a kezelések közötti időtartamot a lehető leghosszabbra kell nyújtani és a budezonid dózisának csökkentése szintén szükségessé válhat (szintén lásd 4.5 pont). Nem valószínű, hogy a budezonid gátolja más gyógyszerek CYP3A4 enzimen keresztüli metabolizmusát, mivel a budezonidnak alacsony affinitása van az enzimhez. CYP3A4 induktorokkal, mint pl. a karbamazepinnel történő együttes alkalmazás során csökkenhet a budezonid-expozíció, ami a dózis növelését igényelheti. Az agyalapi mirigy működését vizsgáló, ACTH-t stimuláló diagnosztikai tesztek eredményei a mellékvese-funkció gátlásának következtében hamis eredményeket (alacsony értékeket) mutathatnak. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A mellékhatások táblázatos felsorolása A mellékhatásokat a következő gyakorisági kategóriák szerint osztályozták: Nagyon gyakori (?1/10) Gyakori (?1/100-<1/10) Nem gyakori (?1/1000-<1/100) Ritka (?1/10 000-<1/1000) Nagyon ritka (<1/10 000) Nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból a gyakoriság nem állapítható meg) Az Entocort kapszula alkalmazásával kapcsolatos mellékhatásokat az 1. táblázat foglalja össze. 1. táblázat Mellékhatások szervrendszerek és gyakoriság szerint Szervrendszer Gyakoriság Mellékhatás Immunrendszeri betegségek és tünetek Nagyon ritka Anafilaxiás reakció Nem ismert Túlérzékenységi reakciók, mint például angiooedema Endokrin betegségek és tünetek Gyakori Cushingoid arcvonások Nagyon ritka A növekedés lelassulása Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Gyakori Hypokalaemia Pszichiátriai kórképek Gyakori Viselkedési zavarok, úgymint izgatottság, álmatlanság, hangulati ingadozás és depresszió Nem gyakori Szorongás Ritka Agresszió Idegrendszeri betegségek és tünetek Nem gyakori Tremor, pszichomotoros hiperaktivitás Szembetegségek és szemészeti tünetek Ritka Homályos látás (lásd még 4.4 pont) Cataracta beleértve a subcapsularis cataractát Glaucoma Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Gyakori Palpitatio Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Gyakori Dyspepsia Nem gyakori Gyomor- és nyombélfekély Ritka Pancreatitis A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Gyakori Bőrreakciók (urticaria, exanthema) Ritka Ecchymosis A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Gyakori Izomgörcsök Ritka Osteonecrosis A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Gyakori Menstruációs zavarok Az alkalmazási előírásban említett legtöbb mellékhatás várhatóan más glükokortikoidokkal történő kezelés során is jelentkezhet. Kiválasztott mellékhatások leírása Előfordulhatnak a szisztémás kortikoszteroidokra jellemző mellékhatások (pl. cushingoid arcvonások és lelassult növekedés). Ezek a mellékhatások a gyógyszer dózisától, a kezelés idejétől, az egyidejűleg vagy előzőleg adott kortikoszteroid mennyiségétől és az egyéni érzékenységtől függenek. Klinikai vizsgálatok azt mutatták, hogy Entocort kapszula mellett a kortikoszteroidokkal kapcsolatos mellékhatások gyakorisága lényegesen alacsonyabb (körülbelül a fele), mint a terápiásan ekvivalens dózisban alkalmazott prednizolon esetén. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Bélre ható gyulladásgátló szerek, Lokálisan ható kortikoszteroidok, budezonid ATC-kód: A07EA06 Lokális gyulladásgátló hatás A budezonid erős lokális antiinflammatorikus hatású glükokortikoszteroid. A glükokortikoszteroidok pontos hatásmechanizmusa a Crohn-betegség kezelésében még nem teljesen ismert. A gyulladáscsökkentésben feltehetően fontos a gyulladást kiváltó mediator szabaddá válásának gátlása, és a citokin-közvetítette immunválasz elnyomása. Klinikai farmakológiai vizsgálatok és kontrollos klinikai vizsgálatok alapján az Entocort lokálisan hat. A prednizolonhoz hasonlóan hatékony, de jelentősen kisebb befolyása van a hypophysis-mellékvesekéreg tengelyre és a szisztémás gyulladásos markerekre. Hypophysis-mellékvesekéreg tengely funkció Az ajánlott terápiás dózisban a reggeli plazmakortizol-, a 24 órás plazmakortizol- és a 24 órás vizelet kortizol szinteket kevésbé befolyásolja, mint a napi 20-40 mg prednizolon. ACTH vizsgálattal igazolhatóan szignifikánsan kisebb hatást fejt ki a mellékvese-funkcióra, mint a prednizolon. Crohn-betegségben szenvedő gyermekekben a szisztémás hatás és a kortizolszuppresszió kis mértékben kifejezettebb, mint a felnőttekben. A csont ásványianyag-sűrűsége és a növekedés Két éves Entocort retard kemény kapszulát és prednizolont alkalmazó vizsgálatban mérték a csont ásványianyag-sűrűségét. Az Entocort retard kemény kapszulával való kezelés során szignifikánsan kisebb csontvesztést észleltek a prednizolon-kezeléshez képest a szteroiddal korábban nem kezelt betegeknél. Gyermekek és serdülők Hypothalamus-hypophysis-mellékvese tengely (HPA-axis) funkció. A javasolt dózisok mellett, az Entocort retard kemény kapszula, a prednizolon napi 20-40 mg-os dózisához képest, szignifikánsan kisebb hatást gyakorol a reggeli plazma kortizol-szintre, a 24 órás plazma kortizol-szintre (AUC 0-24) és a 24 órás vizelet kortizol-szintre. Az ACTH-vizsgálatok szintén azt mutatják, hogy az Entocort retard kemény kapszula, a prednizolonhoz viszonyítva, szignifikánsan kisebb hatást fejt ki az adrenalis funkcióra. A Crohn-betegségben szenvedő gyermekeknél enyhén magasabb a szisztémás expozíció és a kortizol-szuppresszió, mint a Crohn-betegségben szenvedő felnőtteknél. Gyermekeknél az Entocort retard kemény kapszulával nem végeztek hosszú távú vizsgálatokat. Egy vizsgálatban az Entocort retard kemény kapszula kortizol-szuppresszióra gyakorolt hatását értékelték 8 gyermeknél (9-14 év kortartomány között) és 6 felnőttnél, akiknél 9 mg Entocort retard kemény kapszulát alkalmaztak orálisan 7 napon keresztül, amely a kiindulási állapothoz képest a gyermekeknél 64%-os (? 18%) és a felnőtteknél 50%-os (? 27%) átlagos (? SD) kortizol-szuppressziót indukált. A biztonságosság szempontjából nem jelentettek klinikailag releváns megfigyeléseket (08-3044 vizsgálat). Enyhe vagy közepesen súlyos Crohn-betegségben szenvedő gyermekek (CDAI ? 200) körében végzett vizsgálatban a napi egyszer 9 mg dózisban alkalmazott Entocort retard kemény kapszulát hasonlították össze a prednizolon csökkenő dózisaival, amelyet 1 mg/ttkg-mal kezdtek. 22 beteget kezeltek Entocort retard kemény kapszulával és 26 beteget a referencia prednizolon készítménnyel. A 8 hetes kezelés után a prednizolonnal kezelt betegek 70,8%-a érte el a végpontot (CDAI ? 150), míg az Entocort-tal kezelt betegek 54,5%-a; a különbség nem volt szignifikáns (p = 0,13). A vizsgálat ideje alatt mellékhatásokat a prednizolonnal kezelt betegek 96%-ánál és az Entocort-tal kezelt betegek 91%-ánál figyeltek meg. A mellékhatások természete hasonló volt mindkét vizsgálati karban, de a glükokortikoiddal kapcsolatos mellékhatások (mint például az acne és a holdvilágarc) előfordulása alacsonyabb volt az Entocort-tal kezelt betegeknél. (SD-008-3037 vizsgálat.) Egy nyílt elrendezésű, nem kontrollos, 108 betegen végzett vizsgálat során az Entocort retard kemény kapszula hatását értékelték az ileumot és/vagy a felszálló vastagbél-szakaszt érintő, enyhe vagy közepesen súlyos Crohn-betegségben szenvedő (5-17 éves kor közötti) gyermekek körében. Az Entocort-tal történő kezelés átlagos időtartama 58 nap volt (5-90 nap közötti tartomány). Az Entocort retard kemény kapszulát per os, 8 héten keresztül, testtömeg alapján alkalmazták, 25 kg alatti betegek esetén 6 mg, 25 kg feletti betegek esetén pedig 9 mg volt a napi dózis. A 8 hetes kezelés alatt két érték változását figyelték meg: az átlagos PCDAI érték (±SD) csökkent, a kezdeti 19.1 (±10.1) értékről 9.1 (±8.5)-re, ami a betegség-aktivitás javulásának indikátora, valamint az IMPACT 3 érték (±SD) növekedett a kezdeti 132.1 (±18.8) értékről 140.9 (±16.9)-re. A mellékhatások hasonló gyakorisággal és súlyossággal fordultak elő gyermekekben, mint felnőttekben, és többnyire a Crohn-betegséggel, a pubertással és a glükokortikoidokkal voltak kapcsolatba hozhatók (D9422C0001-es vizsgálat). Enyhe vagy közepesen súlyos Crohn-betegségben szenvedő gyermekek körében (a gyermekek és serdülők 5 és 17 éves kor közöttiek) végzett nyílt elrendezésű, nem összehasonlító vizsgálat során napi egyszeri 6 mg-os dózisban, fenntartó kezelésként alkalmazott Entocort retard kemény kapszula hatását értékelték 50 betegnél, akiknek az ileum és/vagy a felszálló vastagbél-szakaszon klinikai remissziója volt (PCDAI ?10). A kezelés 12 hétig tartó, napi 6 mg-os dózisban alkalmazott fenntartó kezelési fázisból és 2 hetes, naponta 3 mg-ot tartalmazó leépítő fázisból állt. Az átlagos kezelési idő az Entocorttal 98,5 nap volt (11-135 napos tartományban). A legtöbb beteg a klinikai remisszió fázisában maradt, tehát nem voltak számottevő változások az átlagos PDCAI összesített pontszámaiban vagy az IMPACT 3 értékekben. Az átlagos PCDAI érték (±SD) a vizsgálat kezdetén 4,85 (±3,62), a 12 hetes, napi 6 mg-os Entocort fenntartó kezelés után pedig 6,89 (±8,08) volt. Ugyanazokban az időpontokban az átlagos IMPACT 3 érték (±SD) 145,62 (±12,43), illetve 146,98 (±15,48) volt. A mellékhatások hasonló gyakorisággal és súlyossággal fordultak elő gyermekekben, mint felnőttekben, és többnyire a Crohn-betegséggel, a pubertással és a glükokortikoidokkal voltak kapcsolatba hozhatók (D9422C0002-es vizsgálat). 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás A per os alkalmazott mikronizált budezonid gyorsan és teljes mértékben abszorbeálódik. Az Entocort retard kemény kapszula bevételét követően a gyógyszer nagy része az ileumban, illetve a colon ascendensben szívódik fel. Aktív Crohn-betegségben az egyszeri dózis szisztémás biohasznosulása 12-20%. Egészséges egyénekben a szisztémás hasznosulás mértéke 9-12%. Eloszlás A budezonid megoszlási térfogata kb. 3 l/kg. Plazma-proteinhez való kötődése átlagosan 85-90%. A 9 mg budezonidot tartalmazó 3 db Entocort retard kemény kapszula bevételét követően a budezonid maximális plazmakoncentrációja 3-5 óra elteltével kb. 5-10 nmol/l-t ér el. Biotranszformáció A budezonid kinetikája a klinikailag indokolt terápiás tartományban dózisarányos. A májban történő extenzív, kb. 90%-os biotranszformációja során gyenge glükokortikoszteroid aktivitású metabolitok keletkeznek. A főbb metabolitok a 6-beta-hidroxi-budezonid és a 16-alfa-hidroxi-prednizolon, melyek glükokortikoszteroid-aktivitása a budezonid hatásának 1%-át sem éri el. A budezonid legfőbb metabolizáló enzime a citokróm 450 csoportba tartozó CYP3A. Elimináció Az eliminációját az abszorpciója, valamint az átlagosan 4 órás plazmafelezési ideje határozza meg. A keletkezett metabolitok vagy konjugált formáik főleg a vesén át választódnak ki. A vizeletben intakt budezonid nem mutatható ki. A budezonidnak magas szisztémás clearance-e (kb. 1,2 l/perc) van, és az intravénás adagolás után a plazmában a felezési ideje átlagosan 2-3 óra. Linearitás Terápiás dózisban alkalmazva a budezonid kinetikája dózisarányos. Gyermekek és serdülők Egy vizsgálatban, amelyben az Entocort retard kemény kapszula farmakokinetikáját hasonlították össze 8 gyermek (9-14 év kortartomány között) és 6 felnőtt esetén, akiknél 9 mg Entocort retard kemény kapszulát alkalmaztak 7 napon keresztül, azt tapasztalták, hogy indukálta a szisztémás expozíciót (AUC), amely 17%-kal volt magasabb a gyermekeknél, mint a felnőtteknél, a csúcskoncentráció (Cmax) pedig 50%-kal volt magasabb a gyermekeknél, mint a felnőtteknél. (Átlag AUC ± SD: gyermekek = 41,3 nmol/l ± 21,2; felnőttek = 35,0 nmol/l ± 19,8. Átlag Cmax ± SD: gyermekek = 5,99 nmo/l ± 3,45; felnőttek = 3,97 nmol/l ± 2,11.) (08-3044 vizsgálat.) 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Akut, szubakut és krónikus toxicitási vizsgálatok eredményei azt mutatják, hogy a budezonid szisztémás hatása, mint pl. lelassult súlygyarapodás, a mellékvesekéreg és a lymphoid szövetek atrophiája kevésbé súlyos, vagy más glükokortikoszteroidokéhoz hasonló. Hat különböző típusú vizsgálatban sem mutatott mutagén vagy clastogen hatást. Egy karcinogenitást vizsgáló kísérletben az agy területén kialakuló gliomák növekvő incidenciáját figyelték meg hím patkányokon. Ezt az eredményt egy a későbbiekben elvégzett ismételt vizsgálat nem erősítette meg. Az ismételt vizsgálatban a hatóanyaggal kezelt csoportban (budezonid, prednizolon, triamcinolon-acetonid) a gliomák incidenciája nem különbözött a kontrollcsoportétól. Hím patkányokon végzett, az első karcinogenitási vizsgálatban kimutatott májelváltozásokat (primer hepatocellularis neoplazma) összehasonlító ismételt vizsgálatokban szintén észlelték éppúgy a budezonid-, mint a kontrollcsoportokban alkalmazott glükokortikoszteroidok esetében is. Ezek az elváltozások valószínűleg a receptor hatásnak tulajdoníthatóak, így feltehetőleg az egész gyógyszercsoport jellemzője. Nyilvánosságra hozott klinikai tapasztalatok alapján nem valószínű, hogy az emberben a budezonid vagy más glükokortikoszteroid agyi gliomák, vagy primer hepatocellularis neoplazma kialakulását idézi elő. Az Entocort retard kemény kapszula toxicitását - különös tekintettel a gastrointestinalis traktusra - vizsgáló állatkísérletekben maximum 5 mg/ttkg dózist kaptak a majmok (megközelítőleg az emberben ajánlott napi dózis 25-szörösét), többször, per os adagolásban 6 hónapig. Sem a makroszkopikus, sem a kórszövettani vizsgálatok nem mutattak ki elváltozást a gastrointestinalis traktusban. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 100 db retard kemény kapszula nedvesség-megkötővel kombinált fehér színű csavarmentes műanyag (PP) kupakkal lezárt fehér színű műanyag (HDPE) tartályban, dobozban. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés: ? ? (két kereszt) Osztályozás: II. csoport Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V). 6.4 Különleges tárolási előírások Legfeljebb 30 ?C-on tárolandó. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 3 év. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Tillotts Pharma GmbH Warmbacher Str. 80 79618 Rheinfelden Németország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) OGYI-T-5763/02 (100×) 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK / MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 1997. január 1. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2009. március 23. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2024. február 21. 10 OGYÉI/13172/2023 OGYÉI/71250/2023 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség Vemhes állatoknak adott budezonid, más kortikoszteroidokhoz hasonlóan, a magzat fejlődésében rendellenességet okozott. Nincs adat arra vonatkozóan, hogy a készítmény hasonló elváltozásokat okoz-e humán alkalmazás esetén. Mint más gyógyszerek alkalmazása esetén, a budezonid-kezelést is csak az anya számára várható előny és a magzatot érintő kockázatok gondos egyedi mérlegelésével szabad alkalmazni terhesség ideje alatt. Szoptatás A budezonid kiválasztódik az anyatejbe. Asztmás szoptató anyák (napi kétszer 200 vagy 400 mikrogramm) inhalációs budezoniddal történő fenntartó kezelése elhanyagolható szisztémás hatást eredményez a szoptatott csecsemőnél. Egy farmakokinetikai vizsgálatban a csecsemő szervezetébe bejutó becsült napi dózis 0,3%-a volt a napi anyai dózisnak mindkét dózisszinten, és a csecsemőben az átlagos plazmakoncentrációt az anyánál megfigyelt plazmakoncentráció érték 1/600 részének becsülték, teljes orális biohasznosulást feltételezve a csecsemőnél. A csecsemők plazmamintáinak budezonid-koncentrációi minden esetben alacsonyabbak voltak, mint a meghatározási határ. Az inhalációs budezonid adatokra és arra a tényre alapozva, hogy a budezonid lineáris farmakokinetikai tulajdonságokat mutat a terápiás dózistartományokban belégzéses, orális és rektális alkalmazás után, a szoptatott csecsemőnél az expozíció várhatóan alacsony lesz a budezonid terápiás dózisai mellett. Ezek az adatok alátámasztják az orálisan és rektálisan alkalmazott budezonid folyamatos adását a szoptatás ideje alatt. | 
