Mediris

Farmakológia

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: nem-szteroid gyulladásgátlók és reuma-ellenes készítmények, koxibok,
ATC kód: M01A H01

Hatásmechanizmus
A celekoxib a napi 200 mg - 400 mg-os terápiás dózistartományban orálisan alkalmazva szelektíven gátolja a ciklooxigenáz-2 (COX-2) enzimet. Egészséges önkéntesekben - ebben a dózistartományban - statisztikailag szignifikáns mértékű COX-1 gátlás nem jelentkezett (amint ezt a tromboxán B2 (TxB2)-képződés gátlása alapján ex vivo megállapították).

Farmakodinámiás hatások
A ciklooxigenáz a prosztaglandinok képződéséért felelős. Két izoformáját, a COX-1-et és a COX-2-t azonosították. A COX-2 izoenzimről kimutatták, hogy a gyulladásos folyamat kialakulásáért felelős stimulusok indukálják képződését és feltételezik, hogy elsősorban felelős a fájdalom, a gyulladás és a láz prosztanoid mediátorainak szintéziséért. A COX-2 szerepet játszik az ovulációban, a beágyazódásban, a ductus arteriosus elzáródásában, a vesefunkció szabályozásában és központi idegrendszeri funkciókban (lázindukció, fájdalomérzet és kognitív funkciók). A fekély gyógyulásának folyamatában is lehet szerepe. Emberekben a gyomorfekély körüli szövetekben kimutattak COX-2-t, de a fekély gyógyulásában játszott szerepét nem bizonyították.

A COX-1-gátló NSAID-k és a COX-2 szelektív inhibitorok thrombocyta-gátló aktivitásában különbség figyelhető meg, aminek klinikai jelentősége lehet a thromboemboliás reakciók kockázatának kitett betegek esetében. A COX-2 szelektív inhibitorok csökkentik a szisztémás (és ezáltal esetleg az endothelialis) prosztaciklin képződést, anélkül, hogy befolyásolnák a vérlemezkék tromboxánszintjét.

A celekoxib egy diaril-szubsztituált pirazolszármazék, kémiailag hasonló a többi nem-arilamin-szulfonamidhoz (pl. tiazidok, furoszemid), de különbözik az arilamin-szulfonamidoktól (pl. szulfametoxazol és más szulfonamid típusú antibiotikumok).

A celekoxib nagy dózisainak adagolását követően a TxB2 képződésben dózisfüggő hatást figyeltek meg. Mindazonáltal egészséges egyénekben kis, ismételt dózist alkalmazó vizsgálatokban naponta kétszer 600 mg dózisban adott celekoxib (az ajánlott maximális dózis háromszorosa) placebóval összehasonlítva nem gyakorolt hatást a thrombocyta-aggregációra és a vérzési időre.

Klinikai hatásosság és biztonságosság
Számos klinikai vizsgálatot végeztek, amelyek megerősítették a celekoxib hatékonyságát és biztonságosságát osteoarthrosisban, rheumatoid arthitisben és spondylitis ankylopoeticaban. A celekoxibot kb. 4200 beteg esetében értékelték a térd és a csípő osteoarthrosis eredetű gyulladásának és fájdalmának kezelésében 12 hétig tartó, placebo- és aktív-kontrollos klinikai vizsgálatokban. A celekoxibot rheumatoid arthritises eredetű gyulladás és fájdalom kezelésében is értékelték kb. 2100 beteg esetében, 24 hétig terjedő időtartamú placebo- és aktív-kontrollos vizsgálatokban. A celekoxib 200 mg - 400 mg napi dózisban, az adagolást követő 24 órán belül csökkentette a fájdalmat. A celekoxibot a spondylitis ankylopoetica okozta gyulladás és fájdalom kezelésében értékelték 896 betegnél placebo- és aktív kontrollos, legfeljebb 12 hétig tartó vizsgálatokban. Ezen vizsgálatok során a celekoxib kétszer 100 mg, egyszer 200 mg, kétszer 200 mg illetve egyszer 400 mg dózisokban jelentős javulást mutatott a spondylitis ankylopoetica okozta fájdalom csillapításában, az általános betegség aktivitásban és funkcióban.

Öt randomizált, kettős vak, kontrollos vizsgálatot végeztek, köztük tervezett időpontú gastrointestinalis endoszkópiás vizsgálatokkal kb. 4500, kezdetben fekélymentes betegen (a celekoxib dózisok napi kétszeri 50 mg - 400 mg között változtak). Tizenkét hetes endoszkópiás vizsgálatokban a celekoxib (napi 100 - 800 mg) a naproxénnel (napi 1000 mg) és az ibuprofénnel (napi 2400 mg) összehasonlítva szignifikánsan alacsonyabb gastroduodenalis fekély-kockázattal járt. Az adatok nem voltak konzisztensek a diklofenákkal (napi 150 mg) történt összehasonlításban. A 12 hetes vizsgálatok közül kettőben az endoszkóposan diagnosztizált gastroduodenalis fekélyes betegek százalékos aránya nem különbözött szignifikánsan a placebo- és a napi kétszer 200 mg, ill. a napi kétszer 400 mg celekoxib adagolás között.

Egy prospektív, hosszú távú gyógyszerbiztonságossági vizsgálatban (6 - 15 hónapig tartó CLASS tanulmány) 5800 osteoarthrosisos és 2200 rheumatoid arthrities beteg kapott napi kétszer 400 mg celekoxibot (amely az osteoarthrosisban és a rheumatoid arthritisben ajánlott dózisok 4-szerese, ill. 2-szerese az előző sorrendben), napi háromszor 800 mg ibuprofént, ill. napi kétszer 75 mg diklofenákot (mindegyiket terápiás dózisokban). A beválogatott betegek huszonkét százaléka szedett egyidejűleg alacsony dózisú acetilszalicilsavat (? 325 mg/nap), legfőképpen CV profilaxis céljából. A szövődményes fekélyek (definíció szerint gastrointestinalis vérzés, perforáció, ill. obstrukció) mint elsődleges végpont tekintetében a celekoxib nem különbözött szignifikánsan egyenként sem az ibuproféntől, sem a diklofenáktól. A kombinált NSAID-csoport esetében sem figyeltek meg statisztikailag szignifikáns különbséget a szövődményes fekélyek esetében (relatív kockázat: 0,77, 95%-os CI 0,41-1,46, a teljes vizsgálati időtartamra vonatkoztatva). A kombinált végpont (szövődményes és tünettel járó fekélyek) esetében a celekoxib csoportban a gyakoriság lényegesen alacsonyabb volt, mint a NSAID csoportban (relatív kockázat: 0,66, 95%-os CI 0,45-0,97), de a celekoxib és a diklofenák között nem. A celekoxibot és egyidejűleg alacsony dózisú acetilszalicilsavat is szedő betegek körében 4-szer nagyobb arányban észleltek szövődményes fekélyt, szemben a csak celekoxibot szedőkkel. A klinikailag jelentős mértékű hemoglobinszint-csökkenés (> 2 g/dl gyakorisága - megismételt mérésekkel megerősítve - szignifikánsan alacsonyabb volt a celekoxibot szedő betegek körében, mint a NSAID-csoportban (relatív kockázat: 0,29, 95%-os CI 0,17-0,48). Ezen esemény celekoxib esetében tapasztalt szignifikánsan alacsonyabb gyakorisága acetilszalicilsav alkalmazás esetén és anélkül is fennállt.

Egy prospektív, randomizált 24 hetes gyógyszerbiztonságossági vizsgálatban olyan betegek vettek részt, akik 60 évesek vagy annál idősebbek voltak, vagy kórtörténetükben gastroduodenalis fekély szerepelt (kizárva az acetilszalicilsavat [ASA] alkalmazókat). Azon betegek százalékos aránya, akiknél a haemoglobin-érték és/vagy a haematokrit-érték igazoltan vagy feltételezetten gastrointestinalis eredetű csökkenését (haemoglobin-érték csökkenése ? 2 g/dl és/vagy a haematokrit-érték csökkenése ? 10%) találták, alacsonyabb volt a napi kétszer 200 mg celekoxibbal (N = 2238) kezelt betegeknél, összehasonlítva a napi kétszer 75 mg nyújtott hatású (retard) diklofenákot és napi egyszer 20 mg omeprazolt kapó betegekkel (N = 2246) (0,2% vs. 1,1% megállapított gastrointestinalis eredet esetén, p = 0,004; 0,4% vs. 2,4% feltételezett gastrointestinalis eredet esetén, p = 0,0001).
A klinikailag manifeszt gastrointestinalis komplikációk, úgymint perforáció, obstructio, vérzés aránya nagyon alacsony volt, nem mutatott eltérést a kezelési csoportok között (csoportonként 4-5).

Cardiovascularis biztonságosság - sporadikus adenomatosus polyposisos betegek bevonása hosszú távú vizsgálatokba

Két vizsgálatot végeztek a celekoxibbal sporadikus adenomatosus polyposisos betegek bevonásával: az APC vizsgálatot és a PreSAP. Az APC vizsgálatban 3 évi kezelést követően a CV halálozásból, a myocardialis infarctusból vagy stroke-ból álló, bizottság által megítélt összetett végpont gyakoriságának dózisfüggő emelkedését figyelték meg a celekoxibbal kezeltek között a placebóhoz képest. A PreSAP vizsgálat ugyanabban a végpontban nem mutatta ki a kockázat statisztikailag szignifikáns növekedését.

Az APC vizsgálatban a CV halálozásból, a myocardialis infrarctusból és a stroke-ból álló, bizottság által meghatározott összetett végpont placebocsoportéval összehasonlított relatív kockázata 3,4 volt (95%-os CI =koinfidencia intervallum 1,4-8,5) napi kétszer 400 mg celekoxib-kezelésnél, és 2,8 volt (95%-os CI =koinfidencia intervallum 1,1-7,2) napi kétszer 200 mg celekoxib-kezelés esetén. Az összetett végpont kumulatív előfordulása három év után 3,0% (20/671 beteg) illetve 2,5% (17/685 beteg) volt összehasonlítva a placebocsoport 0,9% (6/679 beteg) értékével. Mindkét dózisú celekoxib csoportnál - a placebocsoporttal összevetve - az emelkedést főleg a myocardialis infarctus gyakoriságának növekedése eredményezte.

A PreSAP vizsgálatban ugyanannak a (bizottság által megítélt) összetett végpontnak a relatív kockázata 1,2 volt (95%-os CI = koinfidencia intervallum 0,6 - 2,4) a napi egyszer 400 mg celekoxib-kezelést összehasonlítva a placebocsoporttal. Az összetett végpont kumulatív előfordulása három év után 2,3% (21/933 beteg) illetve 1,9 % volt (12/628 beteg). A (bizottság által megítélt) myocardialis infarctus gyakorisága 1,0% volt (9/933 beteg) napi egyszer 400 mg celekoxibbal kezelt betegeknél és 0,6% volt (4/628 beteg) a placebóval kezelteknél.
A harmadik hosszú távú vizsgálat, az ADAPT (Alzheimer's Disease Antiinflammatory Prevention Trial, az Alzheimer-kór gyulladáscsökkentőkkel történő prevenciójának vizsgálata) adatai nem mutattak szignifikáns emelkedést a CV kockázatban napi kétszer 200 mg celekoxib esetén a placebocsoporthoz képest. A fentiekhez hasonló összetett végpont (CV halálozás, myocardialis infarctus, stroke) relatív kockázata 1,14% volt (95%-os CI = koinfidencia intervallum 0,61 - 2,15) a napi kétszer 200 mg celekoxib-kezelést a placebocsoporttal összehasonlítva. A myocardialis infarctus gyakorisága 1,1% volt (8/717 beteg) a napi kétszer 200 mg celekoxibbal kezelt betegeknél és 1,2% volt (13/1070 beteg) a placebóval kezelteknél.

A celekoxib integrált biztonságosságának, prospektív, randomizált értékelése ibuprofénnel vagy naproxénnel szemben (PRECISION)

A kettős vak PRECISION vizsgálatban olyan osteoarthritisben (OA) és rheumatoid arthritisben (RA) szenvedő betegek cardiovascularis biztonságosságát tanulmányozták, akiknél cardiovascularis betegség állt fenn vagy magas volt annak kockázata; ehhez a celekoxibot (napi 200-400 mg) naproxénnel (napi 750-1000 mg) és ibuprofénnel (napi 1800-2400 mg) hasonlították össze. Az elsődleges végpont a vérlemezkegátlók vizsgálói együttműködése (Antiplatelet Trialists Collaboration, APTC), amely a cardiovascularis halálozás (beleértve a vérzés miatti halált), a nem végzetes kimenetelű myocardialis infarctus és a nem végzetes kimenetelű stroke alkotta, független értékelésű összetett végpont. A vizsgálatot úgy tervezték, hogy 80%-os erővel értékelje a non-inferioritást. Az összes betegnek nyílt elrendezésben 20-40 mg ezomeprazolt írtak fel a gyomor védelmére. Az alacsony dózisú acetliszalicilsavat szedő betegek folytathatták a kezelést; a kiinduláskor az alanyok csaknem fele acetliszalicilsavat szedett. A másodlagos és harmadlagos végpontokba cardiovascularis, gastrointestinalis és vesével kapcsolatos kimenetelek tartoztak A celekoxib átlagos kimért adagja 209 ą 37 mg/nap, az ibuprofén esetében ez az érték 2045 ą 246, a naproxén esetében pedig 852 ą 103 volt.
Az elsődleges végpont tekintetében a celekoxib akár a naproxénnel, akár az ibuprofénnel összehasonlítva teljesítette mind a négy előzetesen meghatározott non-inferioritási követelményt, lásd 2. táblázat.

A további, független értékelésű másodlagos és harmadlagos végpontokba cardiovascularis, gastrointestinalis és vesével kapcsolatos kimenetelek tartoztak. Ezen túl elvégeztek egy 4 hónapos alvizsgálatot, amelyben 24 órás vérnyomásmérés (ABPM) segítségével tanulmányozták a három gyógyszer vérnyomásra kifejtett hatását.

2. táblázat Az értékelt APTC összetett végpont elsődleges elemzése
Kezelési szándék szerinti elemzés (ITT, a 30. hónapig)

Celekoxib 100-200 mg naponta 2×
Ibuprofén 600-800 mg naponta 3×
Naproxén 375-500 mg naponta 2×
N
8072
8040
7969
Eseményekkel érintett résztvevők
188 (2,3%)
218 (2,7%)
201 (2,5%)
Páronkénti összehasonlítás
Celekoxib naproxénnel szemben
Celekoxib ibuprofénnel szemben
Ibuprofén naproxénnel szemben
HR (95%-os CI)
0,93 (0,76, 1,13)
0,86 (0,70, 1,04)
1,08 (0,89, 1,31)
Módosított kezelési szándék szerinti elemzés (mITT, a kezelés során a 43. hónapig)

Celekoxib 100-200 mg naponta 2×
Ibuprofén 600-800 mg naponta 3×
Naproxén 375-500 mg naponta 2×
N
8030
7990
7933
Eseményekkel érintett résztvevők
134 (1,7%)
155 (1,9%)
144 (1,8%)
Páronkénti összehasonlítás
Celekoxib naproxénnel szemben
Celekoxib ibuprofénnel szemben
Ibuprofén naproxénnel szemben
HR (95%-os CI)
0,90 (0,72, 1,14)
0,81 (0,64, 1,02)
1,12 (0,889, 1,40)
HR - kockázatarány

Az eredmények számértékben összességében hasonlóak voltak a celekoxib és a komparátor csoportokban a másodlagos és harmadlagos végpontok tekintetében, és összességében nem volt váratlan biztonságossági eredmény.

Összességében a PRECISION vizsgálat eredményei azt mutatják, hogy a celekoxib az engedélyezett legalacsonyabb, napi kétszer 100 mg adagolásnál non-inferior a napi háromszor 600-800 mg adagolásban alkalmazott ibuprofénhez, illetve a napi kétszeri 375-500 mg adagolásban alkalmazott naproxénhez képest a cardiovascularis mellékhatások tekintetében. Az NSAID osztály, beleértve a koxibokat, cardiovascularis kockázatai dózisfüggőek, ezért a napi 200 mg celekoxib összetett cardiovascularis végpontra vonatkozó eredményei nem extrapolálhatók a celekoxib nagyobb adagjait alkalmazó adagolási rendekre.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás
A celekoxib jól felszívódik és plazma-koncentrációjának csúcsértékét mintegy 2 - 3 óra múlva éri el. A táplálékkal történő bevétel (magas zsírtartalmú ételek) körülbelül 1 órával késlelteti a celekoxib felszívódását, aminek eredménye a kb. 4 órás Tmax és a 20%-kal megnövekedett biohasznosulás.

Egészséges felnőtt önkéntesekben a celekoxib általános szisztémás expozíciója (AUC) ugyanakkora volt, amikor a celekoxibet egész kapszulában vették be, illetve amikor a kapszula tartalmát almamártásra szórták. Nem volt szignifikáns eltérés a Cmax-, a Tmax- és a T1/2-értékekben, miután a kapszula tartalmát almamártáson adták be.

Eloszlás
A terápiás plazmakoncentráció esetén körülbelül 97%-os a plazma-proteinekhez való kötődés, a gyógyszer kötődése erythrocytákhoz nem kedvezményezett.

Biotranszformáció
A celekoxib elsődlegesen a citokróm P450 2C9 enzim által metabolizálódik. Három metabolitot, azonosítottak a humán plazmában, melyek inaktívak mint COX-1 vagy COX-2 gátlók: egy elsődleges alkoholt, az ennek megfelelő karboxilsavat és annak glükuronid-konjugátumát.

A citokróm P450 2C9 enzim aktivitása csökken a csökkent enzimaktivitással járó genetikai polimorfizmusú egyéneknél, mint például a CYP2C9*3 polimorfizmusra nézve homozigótáknál.

Egy farmakokinetikai tanulmányban, ahol napi egyszer 200 mg celekoxibot alkalmaztak olyan egészséges önkénteseknél, akiknek a genotípusa vagy CYP2C9*1/*1, CYP2C9*1/*3 vagy CYP2C9*3/*3 volt, a kezelés hetedik napján a celekoxib átlagos Cmax értéke a négyszerese, az AUC0-24 értéke a hétszerese volt a másik két genotípushoz képest a CYP2C9*3/*3 genotípusú egyéneknél. Öt CYP2C9*3/*3 genotípusú egyénnél három különböző, egyszeri dózisú vizsgálatban az egyszeri dózis AUC0-24 értéke megközelítőleg a háromszorosára emelkedett a normális metabolizálókkal összehasonlítva. Úgy becsülték, hogy a *3/*3-as genotípusú homozigóták gyakorisága a különböző etnikai csoportok között 0,3-1,0 %.

Azoknál a betegeknél, akik ismerten gyenge CYP2C9 metabolizálók vagy felmerül ennek a gyanúja CYP2C9 szubsztrátokkal való korábbi kórtörténet vagy tapasztalatok alapján, a celekoxib csak megfelelő körültekintéssel alkalmazható.

A celekoxib farmakokinetikai paramétereiben nem találtak klinikailag jelentős eltérést az idős fekete-, ill. fehérbőrű populációban.

A celekoxib plazmakoncentrációja idős (> 65 év) nők esetében megközelítőleg 100%-kal emelkedik.

A normális májfunkciójú személyekhez képest az enyhén májkárosodott betegek esetében a celekoxib Cmax átlagosan 53%-os és az AUC átlagosan 26%-os emelkedést mutatott. Közepesen súlyos májkárosodott betegek esetén ezek az értékek 41%-nak és 146%-nak adódtak az előző sorrendben. Enyhe és a közepesen súlyos májkárosodás esetén a metabolikus kapacitás legjobban az albuminszintekkel korrelált. Közepesen súlyos májkárosodás (szérum albuminszint 25 - 35 g/l) esetén a kezelést az ajánlott dózis felével kell kezdeni. Súlyos májkárosodás (szérum albuminszint < 25 g/l) esetén nem végeztek vizsgálatokat és a celekoxib ebben a betegcsoportban ellenjavallt.

Kevés tapasztalat áll rendelkezésre celekoxibbal vesekárosodás esetén. Vesekárosodott betegekben nem vizsgálták a celekoxib farmakokinetikáját, de nem valószínű, hogy az jelentősen eltérő lenne ezen betegek esetében. Óvatosság ajánlott vesekárosodott betegek kezelése során. Súlyos vesekárosodásban a celekoxib-kezelés ellenjavallt.

Elimináció
A celekoxib eliminációjában a metabolizáció játszik döntő szerepet. A dózis 1%-nál kisebb hányada választódik ki változatlan formában a vizelettel. A celekoxib expozíció egyének közötti eltérései mintegy 10-szeres értéket érhetnek el. A celekoxib terápiás dózistartományban dózistól és időtől független farmakokinetikát mutat. Az eliminációs felezési idő 8 - 12 óra. Az egyensúlyi plazma-koncentráció a kezelés 5 napja alatt kialakul.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A nem-klinikai biztonságossági adatok, hagyományos toxicitási (ismételt dózisú), mutagenitási és karcinogenitási vizsgálatok eredményei alapján, nem jeleztek különös veszélyt az emberre vonatkozóan.

Az orálisan adott celekoxib ?150 mg/kg/nap dózisa (kb. 2-szeres humán expozíciónak felel meg: naponta kétszer adott 200 mg dózis az AUC0-24 mérések alapján), a kamrai sövényhiány, ami egy ritkán bekövetkező esemény, és olyan magzati elváltozások, mint a borda és szegycsont összenövések, vagy szegycsont torzulások előfordulási gyakoriságát növelte, amikor a nyulakat a magzati organogenezis idején kezelték. Dózisfüggő növekedést tapasztaltak a rekeszizom sérv előfordulásiban, ha patkányoknak celekoxibot adtak orálisan ?30 mg/kg/nap dózisban (kb. 6-szoros humán expozíció: naponta kétszer adott 200 mg dózis az AUC0-24 mérések alapján) az egész organogenezis alatt. Ezek a hatások a prosztaglandin szintézis gátlás várható következményei.
Patkányokban a celekoxib expozíció a korai embrionális fejlődés időszakában pre-implantációs és poszt-implantációs veszteségeket eredményezett, és csökkentette az embrionális/magzati túlélést.
Patkányokban a celekoxib kiválasztódott az anyatejbe. Egy patkányokban végzett peri-posztnatális vizsgálatban utódokra gyakorolt toxicitást figyeltek meg.

A hagyományos vizsgálatokban, valamint a genotoxicitási, ill. a karcinogenitási tanulmányokban nem figyeltek meg különleges kockázatot humán vonatkozásban azokon túl, amelyek az alkalmazási előírás más fejezeteiben szerepelnek. Egy 2 éves toxicitási vizsgálatban nagy dózisok esetén hím patkányokban a non-adrenalis trombózis gyakoriságának emelkedését figyelték meg.