Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Filmtabletta. Trileptal 300 mg filmtabletta Sárga, ovális, mindkét oldalukon kissé domború felületű, filmbevonatú tabletták, mindkét oldalukon bemetszéssel ellátva, egyik oldalukon mélynyomású "CG", bemetszés, fordított "CG", a másikon "TE", bemetszés, fordított "TE" jelöléssel. Törési felületük törtfehér színű. Trileptal 600 mg filmtabletta Halvány rózsaszín, ovális, mindkét oldalukon kissé domború felületű, filmbevonatú tabletták, mindkét oldalukon bemetszéssel ellátva, egyik oldalukon mélynyomású "CG", bemetszés, fordított "CG", a másikon "TF", bemetszés, fordított "TF" jelöléssel. Törési felületük törtfehér színű. A tablettán lévő bemetszés csak a széttörés elősegítésére és a lenyelés megkönnyítésére szolgál, nem arra, hogy a készítményt egyenlő adagokra ossza. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóNovartis Hungária Kft. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Trileptal 300 mg filmtabletta 300 mg oxkarbazepint tartalmaz filmtablettánként. Trileptal 600 mg filmtabletta 600 mg oxkarbazepint tartalmaz filmtablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Tablettamag: vízmentes kolloid szilícium-dioxid, magnézium-sztearát, hipromellóz, kroszpovidon, mikrokristályos cellulóz. Bevonat: Trileptal 300 mg filmtabletta: sárga vas-oxid (E172), makrogol 8000, titán-dioxid (E171), talkum, hipromellóz. Trileptal 600 mg filmtabletta: fekete vas-oxid (E172), vörös vas-oxid (E172), makrogol 4000, titán-dioxid (E171), talkum, hipromellóz. Javallat4.1 Terápiás javallatok A Trileptal másodlagosan generalizált tónusos-klónusos rohamokkal, vagy azok nélkül jelentkező parciális rohamok kezelésére javallott. A Trileptal mind monoterápiában, mind egyéb antiepileptikummal kombinálva alkalmazható felnőttek és 6 éves kor feletti gyermekek kezelésére. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás Mind mono-, mind kombinált terápiában a Trileptal-kezelést klinikailag hatásos, napi két részletre elosztott adaggal kell bevezetni. Az adagolás a beteg klinikai válaszának megfelelően emelhető. Amennyiben egyéb antiepileptikumot cserélünk Trileptal-ra, az előző gyógyszer mennyiségét fokozatosan csökkenteni kell a Trileptal-kezelés kezdetén. Kiegészítő terápia esetén az egyidejűleg adott antiepileptikum adagját esetleg csökkenteni kell és/vagy a Trileptal adagját csak lassabban szabad emelni (lásd 4.5 pont). Terápiás gyógyszermonitorozás Az oxkarbazepin terápiás hatását elsősorban az oxkarbazepin aktív metabolitján, a 10-monohidroxi-származékon (MHD) keresztül fejti ki (lásd 5.1 pont). Az oxkarbazepin vagy az MHD plazmaszintjének rutinszerű monitorozása nem indokolt. Ugyanakkor hasznos lehet olyan helyzetekben, amikor az MHD-clearance megváltozása várható (lásd 4.4 pont). Az ilyen helyzetekben a 35 mg/l alatti MHD csúcs plazmaszint fenntartása érdekében a Trileptal dózisa módosítható (az adagolás után 2-4 órával mért plazmaszint alapján). Felnőttek Monoterápia Ajánlott kezdő dózis A kezdőadag 600 mg/nap (8-10 mg/ttkg/nap), két részre osztva. Fenntartó dózis Ha klinikailag indokolt, a napi adag kb. egy hetes intervallumokkal legfeljebb 600 mg-os emeléssel növelhető a kívánt klinikai válasz eléréséig. A terápiás hatás általában 600-2400 mg/nap adagolási sávban figyelhető meg. Ellenőrzött klinikai monoterápiás vizsgálatokban egyéb antiepileptikummal még nem kezelt betegek számára az 1200 mg/nap tűnt hatásos adagnak, az egyéb antiepileptikumokra refrakter esetekben Trileptal-monoterápiára áttérő betegek számára a 2400 mg-os napi adag bizonyult hatásosnak. Maximálisan ajánlható dózis Szükség esetén -csak kórházi, ellenőrzött körülmények között- az adagok legalább 48 óra alatt emelhetők a napi maximális 2400 mg szintig. Kiegészítő terápia Ajánlott kezdő dózis A Trileptal kezdő dózisaként ajánlott a 600 mg/napi (8-10 mg/ttkg/nap) adag, két részletben bevéve. Fenntartó dózis Ha klinikailag indokolt, a napi adag kb. egy hetes intervallumokkal legfeljebb 600 mg-os emeléssel növelhető a kívánt klinikai válasz eléréséig. A terápiás válasz általában 600-2400 mg/nap adagolási sávban figyelhető meg. Maximálisan ajánlható dózis Kontrollos kiegészítő terápiás vizsgálatban a 600-2400 mg napi adag volt hatásos, ámbár a legtöbb beteg - főleg a központi idegrendszeri mellékhatások miatt - nem tolerálta a Trileptal 2400 mg napi adagját, az egyéb antiepileptikum adagjának csökkentése nélkül. A 2400 mg-nál nagyobb napi adagolást klinikai vizsgálatokban módszeresen nem tanulmányoztak. Idősek (65 éves vagy annál idősebb) Idős betegeknél speciális dózisajánlások nem szükségesek, mert a terápiás dózisok individuálisan kerülnek módosításra. Vesekárosodásban szenvedő idős betegeknél (kreatinin-clearance kisebb, mint 30 ml/perc) a dózis módosítása javasolt (lásd a vesekárosodás esetén javasolt adagolásra vonatkozó információt alább). A hyponatraemia által veszélyeztetett betegeknél a nátriumszint szoros monitorozása szükséges (lásd 4.4 pont). Májkárosodásban szenvedő betegek Enyhe és közepes fokú májkárosodásban az adagolás módosítása nem szükséges. Súlyos májkárosodásban nem tanulmányozták a Trileptal alkalmazását, ezért ilyen esetekben az adagolásnál óvatosságra van szükség (lásd 5.2 pont). Vesekárosodásban szenvedő betegek Vesekárosodásban szenvedő betegek (kreatinin-clearance < 30 ml/perc) Trileptalkezelését a szokásos kezdőadag felével (300 mg/nap) kell bevezetni. A kívánt klinikai válasz érdekében az adagemelés minimálisan egy hetes időközökkel történjék (lásd 5.2 pont). Vesekárosodásban az adagolás emelése a beteg fokozott megfigyelését teszi szükségessé. Gyermekek és serdülők Ajánlott kezdő dózis Mono- és kiegészítő terápiában az ajánlott kezdőadag 8-10 mg/ttkg/nap, két részre elosztva. Fenntartó dózis A kiegészítésként adott kezeléssel végzett vizsgálatokban a két hét alatt elért, napi 30-46 mg/kg-os fenntartó adagokról kimutatták, hogy az gyermekeknél hatásos és jól tolerálható. A megközelítőleg napi 30 mg/kg-os medián fenntartó adag mellett terápiás hatást észleltek. Maximálisan ajánlható dózis Ha klinikailag indokolt, a napi adag -kb. egy hetes intervallumokkal legfeljebb 10 mg/ttkg-os emeléssel- legfeljebb napi 46 mg/ttkg adagig növelhető a kívánt klinikai válasz eléréséig (lásd 5.2 pont). Trileptal alkalmazása gyermekek részére 6 éves és azon felüli korban ajánlott. A készítmény biztonságosságát és hatásosságát kb. 230, 6 évesnél fiatalabb korú (1 hónaposnál idősebb) gyermek bevonásával végzett kontrollos klinikai vizsgálatok alapján értékelték. Az eredmények azt mutatták, hogy a vizsgált korcsoportban a készítmény biztonságosságára és hatásosságára nem áll rendelkezésre elegendő bizonyíték, ezért a Trileptal alkalmazása 6 éves kor alatt nem javasolt. A fentebbi adagolási ajánlások az összes korcsoportban (felnőttek, idősek és gyermekek) elvégzett klinikai vizsgálatok során tanulmányozott adagokon alapulnak. Mindamellett alacsonyabb kezdőadagok is megfontolhatók az arra alkalmas esetekben. Az alkalmazás módja A tabletták bemetszéssel ellátottak és félbetörhetőek annak érdekében, hogy a beteg könnyebben nyelhesse le azokat. A bemetszés nem biztosítja az egyenlő adagokra való pontos felezést. A Trileptal bevehető étellel vagy étkezéstől függetlenül is. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával, eszlikarbazepinnel vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Túlérzékenység I-es típusú túlérzékenységi reakciókat, azaz kiütést, pruritust, urticariát, angioödémát és túlérzékenységi reakciókat jelentettek a forgalomba hozatalt követően. Az anafilaxiás esetek és a gége, a glottis, az ajkak és a szemhéj angioödémáját jelentették a Trileptal első vagy azt követő adagjának bevétele után. Amennyiben a betegnél a Trileptal-kezelés után ezen reakciók fellépnek, a gyógyszer szedését abba kell hagyni és alternatív terápiát kell kezdeni. A karbamazepin-kezelés során túlérzékenységi reakciót mutató betegek 25 - 30%-a Trileptal-lal szemben is mutathat túlérzékenységi reakciót (pl. súlyos bőrreakciót), erre a betegek figyelmét fel kell hívni (lásd 4.8 pont). Túlérzékenységi reakciók, beleértve a többszervi túlérzékenységi reakciókat, akkor is felléphetnek, ha a beteg megelőzően nem bizonyult túlérzékenynek karbamazepinre. Az ilyen reakciók érinthetik a bőrt, májat, vér- és nyirokrendszert vagy egyéb szerveket, és jelentkezhetnek önmagukban vagy szisztémás reakció részeként (lásd 4.8 pont). Általában, ha túlérzékenység tünetei vagy jelei lépnek fel, a Trileptal alkalmazását haladéktalanul meg kell szüntetni. Bőrgyógyászati hatások A Trileptal alkalmazása kapcsán igen ritka esetekben beszámoltak súlyos bőrreakciók -így Stevens-Johnson szindróma, toxicus epidermális necrolysis (Lyell-szindróma) és erythema multiforme- előfordulásáról. Súlyos bőrreakciók esetén a betegeknek kórházi ellátásra lehet szükségük, mivel ezek az állapotok életveszélyesek, és igen ritkán halálos kimenetelűek is lehetnek. A Trileptal-lal kapcsolatos esetek gyermekek és felnőttek esetében is előfordultak. A tünetek megjelenéséig eltelt idő átlagosan 19 nap volt. Beszámoltak több olyan egyedi esetről, amikor a súlyos bőrreakció kiújult az ismételt Trileptal-kezelés során. Amennyiben egy betegen a Trileptal-kezelés során bőrreakció alakul ki, az esetet azonnal értékelni kell, és rögtön abba kell hagyni a Trileptal szedését, kivéve abban az esetben, ha nyilvánvalóan nem a gyógyszer szedésével hozható összefüggésbe a bőrkiütés kialakulása. A kezelés megszakítása esetén fontolóra kell venni a Trileptal helyettesítését egyéb antiepileptikummal, hogy elkerüljük a megvonási roham kialakulását. A Trileptal alkalmazását nem szabad újraindítani azon betegeknél, akik túlérzékenységi reakció miatt hagyták abba a kezelést (lásd 4.3 pont). HLA-B*1502 allél - han kínai, thai és más ázsiai népcsoportok Han kínai és thai származású betegeknél a HLA-B*1502 allél jelenléte karbamazepin-kezelés során jelentősen megnöveli egy súlyos bőrreakció, az ún. Stevens-Johnson szindróma (SJS)/ toxicus epidermális necrolysis (TEN) kockázatát. Az oxkarbazepin kémiai szerkezete hasonló a karbamazepinéhez, és lehetséges, hogy a HLA-B*1502 alléllal rendelkező betegek szintén ki vannak téve az SJS/TEN kockázatának az oxkarbazepin-kezelést követően. A rendelkezésre álló adatok alapján feltételezhető, hogy az összefüggés az oxkarbazepinnel kapcsolatban is fennáll. A han kínai és thai népcsoportban a HLA-B*1502 hordozásának prevalenciája megközelítőleg 10%. Ezért, ha csak lehet, ezen betegeknél javasolt a HLA-B*1502 allél szűrése a karbamazepin, vagy hasonló kémiai szerkezetű hatóanyaggal való kezelés megkezdése előtt. Amennyiben a vizsgálat eredménye pozitív, a Trileptal alkalmazása akkor mérlegelhető, ha a kezelésből származó előnyök meghaladják a lehetséges kockázatokat. Figyelembe véve ennek az allélnak a prevalenciáját egyes ázsiai népcsoportokban (ami pl. meghaladja a 15%-ot a Fülöp-szigeteken és Malájziában), a HLA-B*1502 allél genetikai szűrése a kockázatnak kitett betegeknél megfontolható. A HLA-B*1502 allél prevalenciája a vizsgált európai származású, afrikai, hispán népcsoportokban, valamint a japánoknál és koreaiaknál (<1%) elhanyagolható. Az allélgyakoriság a populációban egy adott allélt hordozó kromoszómák százalékarányát jelenti. Mivel egy egyén minden kromoszómából két kópiát hordoz, de a HLA-B*1502 allélből egyetlen kópia is elegendő lehet ahhoz, hogy növelje a Stevens-Johnson szindróma kockázatát, az esetleg veszélyeztetett betegek százalékaránya közel kétszerese az allélgyakoriságnak. HLA-A*3101 allél - európai származású és japán népcsoportok A rendelkezésre álló adatok alapján feltételezhető az összefüggés az európai származású és japán lakosságnál a HLA-A*3101 allél előfordulása és a karbamazepin által kiváltott bőrreakciók, úgymint SJS, TEN, DRESS szindróma, vagy a kevésbé súlyos akut generalizált exanthematosus pustulosis (AGEP) és maculo-papularis kiütések fokozott kockázata között. A HLA-A*3101 allél gyakorisága nagymértékben változik az etnikumok között. A HLA-A*3101 allél prevalenciája 2-5% az európai és megközelítőleg 10% a japán populációban. A HLA-A*3101 allél jelenléte az átlag populációban észlelt 5%-ról 26%-ra növelheti a karbamazepin által kiváltott, legtöbbször kevésbé súlyos bőrreakciók kockázatát az európai származású egyénekben, míg a hiánya a kockázatot 5%-ról 3,8%-ra csökkentheti. HLA-A*3101 allél - További leszármazottak Ennek az allélnek a gyakoriságát az ausztráliai, ázsiai, afrikai, valamint az észak-amerikai populáció többségénél néhány kivétellel 5% alá becsülik, ahol is az 5 - 12% közé esik. Tizenöt százalék feletti gyakoriságot becsültek néhány dél-amerikai (Argentína és Brazília), észak-amerikai (észak-amerikai navahó és sziú, valamint mexikói Sonora-sivatag szélén élő seri indiánok), valamint dél-indiai (Tamil Nadu) etnikai csoportban, és 10% - 15%-os gyakoriságot ugyanezekben a régiókban élő, más bennszülött népcsoportokban. Az allélgyakoriság a populációban egy adott allélt hordozó kromoszómák százalékarányát jelenti. Mivel egy egyén minden kromoszómából két kópiát hordoz, de a HLA-A*3101 allélből egyetlen kópia is elegendő lehet ahhoz, hogy növelje a Stevens-Johnson szindróma kockázatát, az esetleg veszélyeztetett betegek százalékaránya közel kétszerese az allélgyakoriságnak. Nem áll rendelkezésre elég adat, amely alátámasztaná a karbamazepinnel, vagy hasonló kémiai szerkezetű hatóanyaggal való kezelés előtt a HLA-A*3101 allél szűrés indokoltságát. A karbamazepin, vagy hasonló kémiai szerkezetű hatóanyag használata megfontolható, amennyiben ismert, hogy az európai vagy japán származású beteg HLA-A*3101 allél pozitív, és az előnyök meghaladják a kockázatokat. A genetikai szűrés korlátai A genetikai szűrés eredménye soha nem helyettesítheti a megfelelő klinikai éberséget és a beteg megfelelő kezelését. Sok HLA-B*1502-pozitív és Trileptal-lal kezelt ázsiai betegnél nem fog kialakulni Stevens-Johnson szindróma/toxicus epidermális necrolysis, és etnikai hovatartozástól függetlenül a HLA-B*1502-negatív betegeknél is kialakulhat a Stevens-Johnson szindróma/toxicus epidermális necrolysis. Ugyanez igaz a HLA-A*3101-re is, a Stevens-Johnson szindróma, toxicus epidermális necrolysis, eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó, gyógyszer okozta kiütés, akut, generalizált exanthematosus pustulosis vagy a maculo-papularis bőrkiütés tekintetében. Ezeknek a súlyos cutan mellékhatásoknak és az ezekkel összefüggő morbiditásoknak egyéb lehetséges tényezők, mint például az epilepszia-ellenes gyógyszerek dózisa, a compliance, az egyidejűleg adott gyógyszerek, a kísérőbetegségek és a dermatológiai monitorozás szintje miatti kialakulását nem vizsgálták. Egészségügyi dolgozóknak szóló információk Amennyiben a HLA-B*1502 allél jelenlétének kimutatása érdekében vizsgálatot végeznek, akkor nagy felbontású "HLA-B*1502 genotipizálás" javasolt. A teszt akkor pozitív, ha a két HLA-B*1502 allél valamelyike vagy mindkettő kimutatható, és akkor negatív, ha HLA-B*1502 allél nem mutatható ki. Ehhez hasonlóan, amennyiben a HLA-A*3101 allél jelenlétének kimutatása érdekében vizsgálatot végeznek, akkor nagy felbontású "HLA-A*3101 genotipizálás" javasolt. A teszt akkor pozitív, ha a két HLA-A*3101 allél valamelyike vagy mindkettő kimutatható, és akkor negatív, ha HLA-A*3101 allél nem mutatható ki. A görcsroham súlyosbodásának kockázata A görcsroham súlyosbodásának kockázatáról számoltak be Trileptal kezelés mellett. A görcsroham súlyosbodásának kockázatát különösen gyermekeknél észlelték, de felnőtteknél is előfordulhat. A görcsroham súlyosbodása esetén a Trileptal adását abba kell hagyni. Hyponatraemia A 125 mmol/l alatti szérum nátriumszint, általában aszimptomatikus és nem követeli meg a terápia módosítását. Ezt a Trileptallal kezelt betegek legfeljebb 2,7%-ában figyelték meg. A klinikai vizsgálatok bizonyították, hogy a szérum nátriumszint közel normálissá vált, ha a Trileptal adagját csökkentették, felfüggesztették, vagy konzervatív kezelést alkalmaztak (pl. folyadékbevitel megszorítása). A Trileptal-kezelés előtt ellenőrizni kell azon betegek szérum nátriumszintjét, akiknek alacsony szérum nátriumszinttel együtt járó, már korábban fennálló vesebetegsége van (pl. elégtelen ADH-szekréciószerű szindróma), vagy akik párhuzamosan nátriumszint-csökkentő gyógyszereket (pl. diuretikumok, dezmopresszin) vagy pedig nem-szteroid gyulladásgátlókat (pl. indometacin) kapnak. Ezt követően kb. 2 hét múlva, majd az első 3 hónapban havonta, vagy a klinikai igényeknek megfelelően kell elvégezni a meghatározást. Ezek a rizikófaktorok különösen az idős betegekre vonatkoznak. Trileptal-kezelés mellett nátriumszintet csökkentő gyógyszer adásának bevezetésekor az előbbiekkel azonos nátriumszint-ellenőrzések szükségesek. Általában, ha a Trileptal-kezelés alatt hyponatraemiára emlékeztető tünetek jelentkeznek (lásd 4.8 pont), a szérum nátrium mérése indokolt. Más betegek szérum nátriumszintjének ellenőrzését a rutin laboratóriumi ellenőrzés részeként is előírhatják. Cardialis elégtelenség és másodlagos szívelégtelenség esetén rendszeresen ellenőrizni kell a testtömeget, a folyadékretenció felderítése érdekében. Ha ez jelentkezik, vagy a cardiális állapot romlik, a szérum nátriumszintet ellenőrizni kell. Ha hyponatraemia áll fenn, a folyadékmegszorítás fontos. Mivel az oxkarbazepin igen ritkán a szív ingervezetési zavarát idézheti elő, ezért fokozott gondossággal kell nyomon követni azokat a betegeket, akiknek előzetesen fennálló ingerületvezetési zavaruk van (pl. AV-blokk, arrhythmia). Hypothyreosis A hypothyreosis az oxkarbazepin egyik gyógyszer okozta mellékhatása ("nem gyakori" gyakorisággal, lásd 4.8 pont). A pajzsmirigyhormonoknak a gyermekek születés utáni fejlődésével kapcsolatos jelentőségére való tekintettel a gyermekek korcsoportjában a Trileptal-kezelés alatt a pajzsmirigyműködés monitorozása javasolt. Májfunkciók Igen ritkán hepatitisről számoltak be, ami a legtöbb esetben rendeződött. Ha hepatitis gyanúja merül fel, a májfunkciókat ellenőrizni kell és megfontolandó a Trileptal leállítása. Súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegek kezelésekor elővigyázatosság szükséges (lásd 4.2 és 5.2 pont). Vesefunkciók Vesekárosodásban szenvedő betegeknél (a kreatinin-clearance kevesebb, mint 30 ml/perc) a Trileptal-kezelés alatt elővigyázatosság szükséges, különösen a kezdő dózis és a dózis emelése tekintetében. Az MHD plazmaszintjének monitorozása mérlegelhető (lásd 4.2 és 5.2 pont). Hematológiai hatások A készítmény forgalomba hozatalát követően ritkán beszámoltak a Trileptal-kezelés alatt álló betegekben jelentkező agranulocytosisról, aplasticus anaemiáról, illetve pancytopaeniáról (lásd 4.8 pont). Számottevő csontvelődepresszió fellépésének bármilyen gyanúja esetén megfontolandó a gyógyszer szedésének felfüggesztése. Öngyilkossági gondolatok/öngyilkos magatartás Öngyilkossági gondolatokat és öngyilkos magatartást jelentettek azoknál a betegeknél, akiket számos indikációban antiepileptikumokkal kezeltek. Egy antiepileptikumok alkalmazásával végzett, randomizált placebo-kontrollos klinikai vizsgálatokra vonatkozó metaanalízis is a szuicid gondolatok és viselkedés kockázatának kismértékű fokozódását mutatta. A kockázat kialakulásának mechanizmusa nem ismert és a rendelkezésre álló adatok nem zárják ki annak lehetőségét, hogy az oxkarbazepin növeli a kockázatot. Ezért a betegeket az öngyilkos gondolatok és magatartás tekintetében gondosan ellenőrizni kell és a megfelelő kezelés alkalmazását mérlegelni kell. A betegeket (és gondviselőiket) figyelmeztetni kell, hogy az öngyilkossági gondolatok és viselkedés figyelmeztető jelei esetén azonnal forduljanak orvoshoz. Hormontartalmú fogamzásgátlók Trileptal-lal kezelt fogamzóképes korú nők figyelmét szükséges felhívni, hogy amennyiben fogamzásgátló hormonkészítményt is szednek, az oxkarbazepin azok hatását meggátolhatja (lásd 4.5 pont), ezért kiegészítő, nem hormonális fogamzásgátló módszer ajánlott. Alkohol A lehetséges szedatív hatás összegződése miatt a Trileptal-lal kezelt betegek ne fogyasszanak szeszesitalt. Megvonás Mint egyéb antiepileptikumok esetében is, a Trileptal megvonása is lépcsőzetesen történjék, a rohamfrekvencia növekedésének elkerülése érdekében. A plazmaszint monitorozása Bár az oxkarbazepin adagolása és plazmaszintje, valamint a plazmaszint és a klinikai hatásosság vagy tolerabilitás közötti összefüggés meglehetősen bizonytalan, a plazmaszint monitorozása hasznos lehet az alábbi helyzetekben a noncompliance kizárására, vagy az olyan helyzetekben, amikor az MHD-clearance megváltozása várható, beleértve a következőket: * a vesefunkció változása (a vesekárosodást lásd a 4.2 pontban). * terhesség (lásd 4.6 és 5.3 pont) * a májenzim-indukáló gyógyszerek egyidejű alkalmazása (lásd 4.5 pont). 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A Trileptal közepes mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A Trileptal mellett mellékhatásokról, például szédülésről, somnolentiáról, ataxiáról, diplopiáról, homályos látásról, látászavarokról, hyponatraemiáról és csökkent tudatszintről számoltak be (a gyógyszer okozta mellékhatások teljes felsorolását lásd a 4.8 pontban), különösen a kezelés kezdetén, vagy a dózis módosításával összefüggésben (gyakrabban a dózis emelésének időszaka alatt). A betegeknek ezért gépjárművezetéskor vagy gépek kezelésekor elővigyázatosnak kell lenniük. 4.9 Túladagolás Gyógyszer túladagolásról ez ideig néhány egyedi bejelentés érkezett. A legmagasabb bevett adag 48 000 mg volt. A túladagolás tünetei Elektrolit- és folyadékegyensúly eltérések: hyponatraemia Szembetegségek és szemészeti tünetek: miosis, homályos látás Emésztőrendszeri betegségek és tünetek: hányinger, hányás, hyperkinesis Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók: fáradtság Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei: légzésszám depresszió, QTc-megnyúlás Idegrendszeri betegségek és tünetek: álmosság és somnolentia, szédülés, ataxia és nystagmus, tremor, koordinációs zavarok (kóros koordináció), convulsio, fejfájás, kóma, tudatvesztés, dyskinesis Pszichiátriai kórképek: agresszió, izgatottság, zavartság Érbetegségek és tünetek: hypotonia Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek: dyspnoe A túladagolás kezelése Túladagolás esetében nem létezik speciális antidotum. A betegeket, amennyiben szükséges, tünetileg kell kezelni. Gyomormosás, aktív szén adása megfontolandó. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Enzimindukció Az oxkarbazepin és farmakológiailag aktív metabolitja, az MHD (monohidroxi-származék) in vitro és in vivo gyenge induktora a citokróm P 450 enzimeknek, a CYP 3A4-nek és a CYP 3A5-nek, amelyek nagyon nagyszámú gyógyszer metabolizmusáért felelnek, mint például az immunszuppresszív szerek (pl. ciklosporin, takrolimusz), az orális fogamzásgátlók (lásd később) és néhány egyéb antiepileptikum (pl. karbamazepin). Ennek következtében ezen gyógyszerek plazmakoncentrációja csökken (lásd később, az egyéb antiepileptikumokkal kapott eredmények összefoglaló táblázatát). Az oxkarbazepin és az MHD in vitro gyenge induktorai az UDP-glükuronil-transzferáz enzimeknek (ezen enzimcsaládon belüli specifikus hatásuk nem ismert), ezért in vivo is csak minimális indukáló hatással lehetnek azon gyógyszerek metabolizmusára, amelyek leginkább az UDP-glükuronil-transzferázok által konjugálódva eliminálódnak. A Trileptal-kezelés megkezdésekor, vagy dózis módosítása esetén 2-3 hétig is eltarthat az indukció új szintjének az elérése. A Trileptal-kezelés leállítása esetén az együtt adott gyógyszerek adagjainak csökkentésére lehet szükség, amit a klinikai kép és/vagy a plazmaszint ellenőrzésével kell eldönteni. Az indukciós hatás valószínűleg fokozatosan csökken 2-3 héttel a kezelés megszakítása után. Hormonális fogamzásgátlók: Kimutatták, hogy a Trileptal hatást gyakorol az orális fogamzásgátlók két összetevőjére, az etinil-ösztradiolra és a levonorgesztrelre. Az etinil-ösztradiol átlagos AUC értéke 48-52%-kal, míg a levonorgesztrelé 32-52%-kal csökkent. Ezért orális fogamzásgátlókkal együtt adva, a Trileptal azok hatását meggátolhatja (lásd 4.4 pont). Ilyen esetben egyéb megbízható fogamzásgátló módszert kell alkalmazni. Enziminhibíció: Az oxkarbazepin és az MHD gátolja a CYP 450 2C19-et. Ezért kölcsönhatások léphetnek fel, amennyiben a Trileptal nagy adagjait olyan gyógyszerekkel adják együtt, amelyek főként a CYP 2C19 révén metabolizálódnak (pl. fenitoin). A fenitoin plazmaszintje akár 40%-kal is megemelkedett, ha mellé Trileptal-t adtak 1200 mg/nap feletti adagban (lásd később, az egyéb antiepileptikumokkal kapott eredmények összefoglaló táblázatát). Ebben az esetben az egyidejűleg alkalmazott fenitoin adagját szükség esetén csökkenteni kell (lásd 4.2 pont). Antiepileptikumok és enzimindukáló gyógyszerek: A Trileptal és egyéb antiepileptikumok között létrejövő kölcsönhatásokat klinikai vizsgálatokban tanulmányozták. Ezen interakcióknak az AUC és a cmin átlagértékeire gyakorolt hatását az alábbi táblázat foglalja össze. Az antiepileptikumok és a Trileptal kölcsönhatásainak összefoglalása A Trileptal-lal együtt adott antiepileptikumok A Trileptal hatása az egyes antiepileptikumok koncentrációjára Az antiepileptikumok hatása az MHD koncentrációjára karbamazepin 0-22%-os csökkenés (karbamazepin-epoxid 30%-os emelkedés) 40%-os csökkenés klobazám nem vizsgálták nincs hatása felbamát nem vizsgálták nincs hatása lamotrigin nincs hatása nincs hatása fenobarbitál 14-15%-os emelkedés 30-31%-os csökkenés fenitoin 0-40%-os emelkedés 29-35%-os csökkenés valproinsav nincs hatása 0-18%-os csökkenés A citokróm P450 enzimrendszert és/vagy az UGT-t (UDP-glükuronil-transzferáz enzim) nagymértékben indukáló gyógyszerek (pl. rifampicin, karbamazepin, fenitoin, fenobarbitál) az MHD plazma/szérum koncentrációját 29-49%-kal csökkentik felnőttekben; azonban 4-12 éves korú gyermekek estében a monoterápiában mért értékhez képest az MHD clearance kb. 35%-kal növekedett, amikor a három enzimindukáló antiepileptikum közül az egyikkel adták együtt. A Trileptal és a lamotrigin együttadásakor a mellékhatások előfordulási kockázatának növekedését is megfigyelték (hányinger, aluszékonyság, szédülés és fejfájás). Esettől függően tekintetbe veendő az adagok óvatos módosítása és/vagy a plazmaszintek ellenőrzése, amennyiben egy vagy több antiepileptikumot, illetve gyermekkorú betegek esetében amennyiben a lamotrigint, Trileptal-lal egyidejűleg alkalmazzák. Autoindukciót a Trileptal alkalmazása során nem tapasztaltak. Kölcsönhatások egyéb gyógyszerkészítményekkel: A következő enziminduktor gyógyszerek közül a cimetidin, eritromicin, viloxazin, warfarin és dextropropoxifen nem módosította az MHD farmakokinetikáját. Elméletileg létrejöhet interakció az oxkarbazepin és a MAO-bénítók között, a triciklikus antidepresszánsok és az oxkarbazepin között fennálló szerkezeti hasonlóság miatt. A klinikai vizsgálatokba bevontak triciklikus antidepresszáns terápiában részesülőket is, és klinikailag releváns interakciókat nem figyeltek meg. Lítium és oxkarbazepin kombinációja fokozhatja a neurotoxicitást. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása A leggyakrabban jelentett mellékhatások, amelyek a betegek több, mint 10%-ában előfordultak: álmosság, fejfájás, szédülés, diplopia, hányinger, hányás, fáradékonyság. A biztonságossági profil klinikai vizsgálatok azon nemkívánatos eseményein alapszik, melyeket Trileptal-lal kapcsolatosnak ítéltek. Ezen kívül egyedi betegprogramok során tapasztalt, klinikai jelentőséggel bíró mellékhatásjelentéseket, és a forgalomba hozatalt követő tapasztalatokat is figyelembe vettek. A gyógyszer okozta mellékhatások (1. táblázat) a MedDRA szervrendszeri kategóriák szerint kerülnek felsorolásra. Az egyes szervrendszeri kategóriákon belül a mellékhatások felsorolása gyakoriság szerint történik, kezdve a leggyakoribbal. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. Emellett minden egyes mellékhatás esetén a megfelelő gyakorisági kategória az alábbi megegyezés szerint (CIOMS III) kerül megadásra: nagyon gyakori (? 1/10); gyakori (? 1/100-< 1/10); nem gyakori (? 1/1000-< 1/100); ritka (? 1/10 000-< 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000). 1. táblázat Gyógyszer okozta mellékhatások Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Nem gyakori leukopenia Ritka csontvelő-depresszió, aplasticus anaemia, agranulocytosis, pancytopenia, neutropenia Nagyon ritka thrombocytopenia Immunrendszeri betegségek és tünetek Ritka anafilaxiás reakciók Nagyon ritka túlérzékenységi reakciók? Endokrin betegségek és tünetek Gyakori testtömeg-gyarapodás Nem gyakori hypothyreosis Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Gyakori hyponatraemia† Ritka elégtelen ADH-szekréciószerű szindróma, a következő panaszokkal és tünetekkel: lethargia, hányinger, szédülés, csökkent szérum (vér) ozmolaritás, hányás, fejfájás, zavartság vagy egyéb neurológiai panasz és tünet Pszichiátriai kórképek Gyakori agitáció (pl. idegesség), (pszichés) érzelmi labilitás, konfúzió, depresszió, apátia Idegrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori somnolentia, fejfájás, szédülés Gyakori ataxia, tremor, nystagmus, figyelemzavar, amnézia, beszédzavarok (beleértve a dysarthriát is), gyakoribb a dózis emelésének időszaka alatt Szembetegségek és szemészeti tünetek Nagyon gyakori diplopia Gyakori homályos látás, látászavar A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei Gyakori vertigo Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Nagyon ritka AV-blokk, arrhythmia Érbetegségek és tünetek Nem gyakori hypertonia Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori hányás, hányinger Gyakori hasmenés, hasi fájdalom, székrekedés Nagyon ritka pancreatitis és/vagy lipáz- és/vagy amilázszint emelkedés Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Nagyon ritka hepatitis A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Gyakori bőrkiütés, alopecia, acne Nem gyakori urticaria Ritka eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó, gyógyszer okozta kiütés (DRESS), Akut, generalizált exanthematosus pustulosis (AGEP) Nagyon ritka Stevens-Johnson szindróma, toxicus epidermális necrolysis,(Lyell-szindróma), angioödéma, erythema multiforme (lásd 4.4 pont) A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Ritka A hosszú távú kezelés során a csont ásványianyag-sűrűségének csökkenéséről, osteopeniáról, osteoporosisról és törésekről számoltak be. Nem tisztázott, hogy a Trileptal milyen módon befolyásolja a csontanyagcserét. Nagyon ritka szisztémás lupus erythematosus Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Nagyon gyakori fáradtság Gyakori gyengeség (asthenia) Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Nem gyakori májenzim-értékek emelkedése, alkalikus-foszfatáz szint emelkedés Ritka T4 csökkenése (klinikai szignifikancia nem ismert) Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények Nem gyakori elesés A megjelölt mellékhatások leírása ?Túlérzékenység (beleértve a többszervi túlérzékenységet is), amit olyan ismertetőjelek jellemeznek, mint például a bőrkiütés, láz. Más szervek vagy szervrendszerek is érintettek lehetnek, mint például a vérképzőszervi és nyirokrendszer (pl. eosinophilia, thrombocytopenia, leukopenia, lymphadenopathia, splenomegalia), máj (pl. hepatitis, kóros májfunkciós vizsgálati eredmények), izmok és ízületek (pl. ízületi duzzanat, myalgia, arthralgia), idegrendszer (pl. hepaticus encephalopathia), vesék (pl. veseelégtelenség, interstitialis nephritis, proteinuria), tüdők (pl. pulmonalis oedema, asthma, bronchospasmus, interstitialis tüdőbetegség, dyspnoe), angiooedema. †125 mmol/l alatti szérum nátriumszinteket figyeltek meg a Trileptal-lal kezelt betegek mintegy 2,7%-ánál "gyakori" gyakorisággal (lásd 4.4 pont). A legtöbb esetben a hyponatraemia nem okoz tüneteket és az adagolás módosítását nem teszi szükségessé. Nagyon ritkán Trileptal szedése alatt a hyponatraemia olyan jelekkel és tünetekkel társul, mint a görcsök, encephalopathia, tudatzavar, konfúzió (lásd további mellékhatások az Idegrendszeri betegségek pontban), látászavar (homályos látás), hypothyreosis, hányás és hányinger. Az alacsony szérum nátriumszint általában a kezelés első 3 hónapjában fordult elő, bár voltak betegek, akiknél a 125 mmol/l alatti szérum nátriumszint először a kezelés megkezdése után több mint egy évvel alakult ki (lásd 4.4 pont). Gyermekek és serdülők Általánosságban a gyermekeknél tapasztalt biztonságossági profil hasonló volt a felnőtt populációban megfigyelthez (lásd 5.1 pont). Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Antiepileptikumok, ATC kód: N03A F02 Farmakodinámiás hatások A Trileptal (oxkarbazepin) elsősorban monohidroxi-metabolitján (MHD) keresztül fejti ki farmakológiai hatását (lásd 5.2 pont). A legújabb kutatási eredmények szerint az oxkarbazepin és az MHD antikonvulzív hatása az agy feszültségfüggő Na-csatornáinak gátlása révén nyilvánul meg. Terápiás koncentrációban mindkét hatóanyag stabilizálja az idegsejt-membránt és gátolja a Na-függő akciós potenciálok által fenntartott, ismétlődő, nagyfrekvenciájú kisüléseket. A szinaptikus ingerület átvitel folyamatának csökkentésével meggátolják a szinaptikus impulzusok tovaterjedését. Az antikonvulzív hatáshoz a sejtmembrán fokozott kálium-vezetőképessége és a -nagy feszültség hatására aktiválódó- kalciumcsatornák modulációja is hozzájárul. Az agyi neurotranszmitterekkel vagy a modulátor receptorhelyekkel szignifikáns interakciót nem találtak. Az oxkarbazepin és aktív metabolitja (MHD) állatvizsgálatokban erős és hatásos antikonvulzívum. Rágcsálókon kivédi a generalizált tónusos-klónusos és kisebb mértékben a klónusos rohamokat és megszünteti vagy lecsökkenti az alumínium-implantált rhesus majmok időszakosan visszatérő parciális rohamainak gyakoriságát. Tolerancia kialakulása (pl. az antikonvulzív hatás csökkenése) a tónusos-klónusos rohamokkal szemben nem jelentkezett, amikor az egereket és patkányokat 5 napig vagy 4 hétig naponta kezelték oxkarbazepinnel vagy MHD-vel. Indiában prospektív, nyílt elrendezésű, multicentrikus, nem összehasonlító, 24 hetes megfigyeléses forgalomba hozatalt követő vizsgálatot végeztek. A 816 betegből álló vizsgálati populációban 256 (másodlagos vagy elsődleges) tónusos-klónusos görcsöket produkáló gyermek (1 hónapostól 19 évesig) kapott oxkarbazepin monoterápiát. Az oxkarbazepin kezdőadagja minden 6 évesnél idősebb betegnél 8-10 mg/kg/nap volt, kétfelé osztott adagban. Az 1 hónapos és 6 éves kor közötti 27 betegnél a kezdőadag dózistartománya 4,62 és 27,27 mg/kg/nap között volt, a fenntartó dózisé pedig 4,29 és 30,00 mg/kg/nap között. Az elsődleges végpont a görcsrohamok gyakoriságának csökkenése volt a kiindulás és a 24. hét között. Az 1 hónapos és 6 éves kor közötti korcsoportban (n=27) a görcsrohamok száma 1-ről [tartomány: 1-12] 0-ra [0-2] csökkent, a 7-12 éves kor közötti korcsoportban (n=77) a gyakoriság 1-ről [1-22] 0-ra [0-1] csökkent, a 13-19 éves kor közötti korcsoportban (n=152) pedig a gyakoriság 1-ről [1-32] 0-ra [0-3] csökkent. A gyermek korosztályban nem azonosítottak különleges biztonsági aggályokat. A 6 éves kor alatti gyermekekre vonatkozóan a kockázat/haszon arány tekintetében a vizsgálat nem hozott döntő jelentőségű eredményeket (lásd 4.2 pont). A randomizált kontrollos vizsgálatokból származó eredmények alapján az oxkarbazepin nem ajánlott 6 éves kor alatti gyermekeknél, mivel a biztonságosság és hatásosság nem megfelelően igazolt (lásd 4.2 pont). Gyermekek és serdülők Két véletlen besorolásos, a vizsgálati készítmény kiosztását nem ismerő értékelővel végzett, dóziskontrollos hatásossági vizsgálatot (2339. vizsgálat és 2340. vizsgálat) végeztek 1 hónapos és <17 éves kor közötti gyermekgyógyászati betegeknél (n=31 beteg volt 6-<17 éves; n=189 beteg volt <6 éves). Továbbá néhány nyílt elrendezésű vizsgálatot is végeztek gyermekek beválasztásával. Általánosságban az oxkarbazepin biztonságossági profilja fiatalabb (<6 éves) gyermekeknél hasonló az idősebb (?6 éves) gyermekeknél megfigyelthez. Néhány fiatalabb (<4 éves) és idősebb (?4 éves) gyermekekkel végzett vizsgálatban azonban ?5-szörös különbséget figyeltek meg a görcsrohamokkal érintett (7,9% ill. 1,0%) és a status epilepticussal érintett (5% ill. 1%) betegek arányában. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás Per os alkalmazást követően az oxkarbazepin teljes mértékben felszívódik a gyomor-bélrendszerből és a hatóanyag gyorsan és majdnem teljes mértékben a farmakológiailag aktív metabolitjává, az MHD-vá alakul át. Egészséges férfiakban éhgyomorra a Trileptal egyszeri 600 mg-os dózisa után az MHD átlagos cmax értéke 34 mikromol/l, az átlagos tmax érték 4,5 óra. Radiofarmakonokkal végzett humán tömegmegoszlási vizsgálatok szerint a plazmában a változatlan vegyület 2%-ban, míg az MHD 70%-ban mutatkozik, a többi másodlagos metabolit (ezek gyorsan ürülnek). Az étkezés a felszívódás sebességét és mértékét nem befolyásolja, ezért a Trileptal bevehető étkezéskor, de attól függetlenül is. Eloszlás Az MHD látszólagos megoszlási térfogata 49 liter. Az aktív metabolitnak csak egy része (kb. 40%-a) kötődik a szérumfehérjékhez, főleg albuminhoz. A terápiás dózistartományban a kötődés mértéke független az MHD plazmakoncentrációjától. Az oxkarbazepin és az MHD az ?-1-savi glikoproteinhez nem kötődik. Az oxkarbazepin és az MHD átjut a placentán. Egy esetben az újszülött és az anya plazma MHD koncentrációja hasonló volt. Biotranszformáció A máj enzimjeinek hatására az oxkarbazepin gyorsan a farmakológiailag aktív fő metabolittá (MHD-vá) bomlik, mely főleg glükuronsavval konjugálódik. Csak 4% oxidálódik farmakológiailag inaktív metabolittá, a 10,11-dihidroxi-deriváttá (DHD). Elimináció Az oxkarbazepin a szervezetből - elsősorban metabolitok formájában - a veséken keresztül ürül ki. A bevitt gyógyszermennyiség több, mint 95%-a a vizelettel ürül, kevesebb, mint 1% változatlan formában, mint oxkarbazepin. Kevesebb, mint 4% a széklettel távozik a szervezetből. A hatóanyag vizelettel kiválasztott mennyiségének 80%-a vagy MHD-glükuronid (49%), vagy változatlan MHD (27%), míg 3%-ban inaktív DHD, 13%-ban oxkarbazepin konjugátum formájában ürül a vizelettel. Az oxkarbazepin a szérumból gyorsan eliminálódik, átlagos felezési ideje 1,3-2,3 óra, míg a MHD átlagos felezési ideje 9,3 ± 1,8 óra. Dózis arányosság Az MHD steady-state plazma koncentrációja napi kétszeri Trileptal adagolás esetén 2 - 3 nap alatt alakul ki. Az MHD farmakokinetikája lineáris, a plazmaszint 300 - 2400 mg/nap dózistartományban dózisfüggő. Különleges betegcsoportok Májkárosodásban szenvedő betegek Az oxkarbazepin és MHD farmakokinetikája és metabolizmusa az egészségesek és az enyhe-közepes fokú májkárosodásban szenvedők között összehasonlítva nem változott az egyszeri 900 mg-os oxkarbazepin per os adagolását követően. Súlyos májkárosodásban a Trileptal hasonló paramétereit nem vizsgálták. Vesekárosodásban szenvedő betegek Vesekárosodás esetében az MHD vese-clearance és a kreatinin-clearance között lineáris összefüggést tapasztaltak. Egyszeri 300 mg-ot alkalmazva, vesekárosodásban (kreatinin-clearance < 30 ml/perc), az MHD felezési ideje 60-90%-kal (16-19 órára) emelkedhet az AUC-érték kétszeresre növekedésével, összehasonlítva a normális vesefunkciójú felnőttekével (10 óra). Gyermekek A Trileptal farmakokinetikáját gyermekkorú betegeken végzett klinikai vizsgálatok adatai alapján értékelték, ezek a páciensek a készítményt napi 10-60 mg/ttkg dózistartományban szedték. Az egységnyi testtömegre vonatkoztatott MHD clearance megközelítőleg a felnőttekéhez hasonlóan csökken az életkor és a testtömeg növekedésével. A 4-12 éves gyermekek egységnyi testtömegre vonatkoztatott átlagos clearance értéke kb. 40%-kal nagyobb a felnőttekénél. Ezért e gyermekek MHD expozíciója várhatóan mintegy a kétharmada lesz a felnőttekének, ha hasonló -egységnyi testtömegre vonatkoztatott- adaggal kezelik őket. A testtömeg növekedésével, 13 éves kortól a testtömegre vonatkoztatott MHD clearance várhatóan eléri a felnőttekét. Terhesség A korlátozott számú nő esetén nyert adatok azt mutatják, hogy az MHD-plazmaszintje a terhesség egész ideje alatt fokozatosan csökkenhet (lásd 4.6 pont). Idősek Időskorban az egyszeri 300 mg ill. ismételt 600 mg/nap Trileptal adása mellett (60-82 éves korban) az MHD plazma-csúcskoncentrációja, valamint a görbe alatti terület (AUC) szignifikánsan (30-60%-kal) magasabb, mint fiatalabbakban (18-32 évesekben). Ez a jelenség az idősebb korban fellépő vesefunkció-csökkenéssel magyarázható. Mivel a terápiás adagolást minden esetben egyedileg kell meghatározni, az előbbiekben említett esetekben individuális adagolás indokolt. Nemi különbségek: Nemmel összefüggő farmakokinetikai eltérést nem találtak gyermek-, felnőtt- ill. időskorban. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Az oxkarbazepinnel, ill. az aktív metabolitjával, az MHD-vel végzett nem klinikai vizsgálatok speciális emberi veszélyt nem jeleztek a farmakológiai biztonságossági és genotoxicitási tesztekben. Patkányokban az ismételt dózistoxicitási tesztek nephrotoxicitást jeleztek, kutyákban és egerekben azonban nem. Immunotoxicitás Egerekben az immunstimuláns tesztek azt mutatták, hogy az MHD, ill. kevésbé az oxkarbazepin késői típusú túlérzékenységi reakciót válthat ki. Mutagenitás Az oxkarbazepin öt baktériumtörzs közül egynél a metabolikus aktiváció hiányában egy in vitro Ames tesztben növelte a mutációk gyakoriságát. Az oxkarbazepin és az MHD in vitro a kínai hörcsög ovarium assay-ben metabolikus aktiváció hiányában növelte a kromoszóma aberrációt és/vagy a polyploidiát. Az MHD negatív volt az Ames tesztben, és in vitro a V79 kínai hörcsög sejteken sem az oxkarbazepin, sem az MHD esetén nem találtak mutagén vagy klasztogén aktivitást. Egy in vivo patkány csontvelő-vizsgálatban mind az oxkarbazepin, mind az MHD egyaránt negatív volt a klasztogén vagy aneugén (mikronukleusz képződés) hatások tekintetében. Reproduktív toxicitás Patkányoknál legfeljebb napi 150 mg/kg-os per os dózisokban, amely nem volt biztonságossági határ, az oxkarbazepin egyik nemnél sem befolyásolta a fertilitást. Nőstény állatoknál a humán dózisokhoz hasonló dózisok mellett az MHD esetén az ösztrusz ciklus megszakadását, a sárgatestek, az implantációk valamint az élő embriók csökkent számát észlelték (lásd 4.6 pont). Rágcsálókon és nyulakon végzett standard reproduktív toxicitási vizsgálatokban az anyaállatra nézve is toxikus adagok mellett fokozott embriofoetalis mortalitást és/vagy az ivadékok születés előtti/utáni növekedés lassulását észlelték. A nyolc - oxkarbazepinnel, ill. MHD-vel végzett - embriofoetalis toxicitási vizsgálatból egyben patkányokban a foetalis malformatio fokozódását észlelték maternális toxicitást is okozó adagok mellett (lásd 4.6 pont). Karcinogenitás A karcinogenitási vizsgálatokban a máj (patkányban és egérben), a here és női nemi szervek granularis sejtjeinek (patkányban) tumorait lehetett a kezelt állatokban indukálni. A májtumorok előfordulása nagy valószínűséggel a máj mikroszomális enzimek indukciójával volt kapcsolatban, amely az oxkarbazepinnel kezelt emberekben -habár nem zárható ki- csak gyenge vagy nem fordul elő. Here daganatokat válthat ki a megemelkedett luteinizáló hormon koncentráció. Mivel ilyen megemelkedésre emberi adat nincs, ezeknek a tumoroknak nincs klinikai jelentősége. Az MHD-vel végzett karcinogenitási vizsgálatokban patkányokban a női nemi szervek (cervix és vagina) granuláris sejt daganatainak dózis-dependens incidencia fokozódását lehetett észlelni. Ezek a klinikai adagolásnak megfelelő dózisok mellett alakultak ki. A tumorok kialakulásának mechanizmusa nem teljesen tisztázott, de összefüggésben lehet a patkányokra specifikus emelkedett ösztradiol-szinttel. Ezeknek a tumoroknak a klinikai jelentősége nem világos. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 50 vagy 100 filmbevonatú tabletta színtelen, átlátszó PVC/PE/PVdC//Al buborékcsomagolásban és dobozban. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Nincsenek különleges előírások. Megjegyzés: ? (egy keresztes) Osztályozás: II. csoport Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V). 6.4 Különleges tárolási előírások Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 3 év 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Novartis Hungária Kft., 1114 Budapest, Bartók Béla út 43-47. Magyarország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMAI OGYI-T-6308/01 Trileptal 300 mg 50 × OGYI-T-6308/02 Trileptal 300 mg 100 × OGYI-T-6308/03 Trileptal 600 mg 50 × OGYI-T-6308/04 Trileptal 600 mg 100 × 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 1998. május 26. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2009. december 14. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2022. június 22. 2 OGYÉI/39641/2022 OGYÉI/39645/2022 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Fogamzóképes korú nők és fogamzásgátló intézkedések A Trileptal az etinilösztradiol (EE) és levonorgesztrel (LNG) tartalmú orális fogamzásgátlók terápiás hatásának sikertelenségét eredményezheti (lásd 4.4 és 4.5 pont). A fogamzóképes korú nőknek azt kell javasolni, hogy a Trileptal-kezelés ideje alatt igen hatékony fogamzásgátlást alkalmazzanak (lehetőség szerint nem hormonális, pl. intrauterin implantátum). Terhesség Az epilepsziával és az antiepileptikumokkal kapcsolatos általános kockázat: A kezeltek populációjában politerápia mellett a fejlődési rendellenességek gyakoribb előfordulását figyelték meg, különösen a valproátot tartalmazó politerápia esetén. Mindazonáltal a hatásos epilepsziaellenes kezelést nem szabad megszakítani, mivel a betegség romlása az anyára és a magzatra egyaránt káros következményekkel jár. Az oxkarbazepinnel kapcsolatos kockázat: Terhes nőkre vonatkozóan közepes mennyiségű adat áll rendelkezésre (300-1000 terhességi vizsgálati eredmény). Ugyanakkor az oxkarbazepinnel járó veleszületett malformatiókkal kapcsolatos adatok korlátozottak. Az átlagpopulációban észlelt arányhoz képest a Trileptal mellett nem emelkedik a malformatiók összaránya (2-3%). Mindazonáltal az adatok jelenlegi mennyisége alapján a mérsékelt teratogén kockázat nem zárható ki teljesen. A terhesség alatt oxkarbazepin-expozíciónak kitett gyermekeknél fellépő idegrendszeri fejlődési rendellenességek kockázatával kapcsolatos vizsgálatok eredményei nem egyértelműek, a kockázatot nem lehet kizárni. Mindezen adatok figyelembevételével: - Ha a beteg Trileptal-kezelés alatt esik teherbe, vagy ezen idő alatt gyermek vállalását tervezi, a termék használatát körültekintően újra kell értékelni. A minimális hatásos adag alkalmazandó, lehetőség szerint monoterápiában, legalább a terhesség első 3 hónapja alatt. - Terhesség alatt a hatásos epilepsziaellenes oxkarbazepinkezelést nem szabad megszakítani, mivel a betegség romlása az anyára és a magzatra egyaránt káros következményekkel jár. Ellenőrzés és megelőzés: Néhány antiepileptikum hozzájárulhatnak a folsav-hiányhoz, ami további oka lehet a magzati abnormalitásoknak. Terhesség előtt és alatt folsav-kiegészítés ajánlott. A specifikus antenatalis diagnózis lehetőségét a folsav-pótlásban részesülő nőknek is fel kell ajánlani, mivel a kiegészítés hatásossága még nem bizonyított. A korlátozott számú nő esetén nyert adatok azt mutatják, hogy az oxkarbazepin aktív metabolitjának, a 10-monohidroxi derivátumnak (MHD) a plazmaszintje a terhesség egész ideje alatt fokozatosan csökkenhet. A terhesség alatt Trileptal-kezelést kapó nőknél a görcsrohamok megfelelő kontrollálásának fenntartása érdekében a klinikai választ gondosan ellenőrizni kell. Az MHD-plazmakoncentráció változások meghatározását mérlegelni kell. Ha a terhesség alatt az adagot megemelték, akkor a postpartum MHD-plazmaszintek ellenőrzése szintén mérlegelendő. Újszülöttek esetében: A hepaticus induktor antiepileptikumok mellett vérzési rendellenességekről számoltak be újszülöttek esetében. Prevencióként K1-vitamin alkalmazandó a terhesség utolsó néhány hetében, illetve az újszülöttek kezelésére. Szoptatás Az oxkarbazepin és az aktív metabolit (MHD) is átjut az anyatejbe. Korlátozott mennyiségű adat alapján a szoptatott csecsemők MHD-plazmakoncentrációja 0,2-0,8 mikrogramm/ml, ami az anyai MHD-plazmakoncentráció legfeljebb 5%-ának felel meg. Bár az expozíció csekély mértékűnek tűnik, a csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. Ennélfogva a Trileptal alkalmazása mellett történő szoptatásra vonatkozó döntésnél figyelembe kell venni mind a szoptatás előnyét, mind a csecsemőre gyakorolt mellékhatások lehetséges kockázatát. Szoptatás esetén a csecsemőt figyelemmel kell kísérni az olyan mellékhatások, mint az álmosság és a testtömeg-gyarapodásbeli lemaradás szempontjából. Termékenység Nincsenek a fertilitással kapcsolatos humán adatok. Patkányoknál az oxkarbazepinnak nem volt hatása a fertilitásra. Nőstény patkányoknál a humán dózisokhoz hasonló dózisok mellett a reprodukciós paraméterekre gyakorolt hatásokat figyeltek meg az MHD esetén. | 
