Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Tabletta. Amlodipin-Zentiva 5 mg tabletta: Fehér vagy csaknem fehér, ovális tabletta, egyik oldalán bemetszéssel és a bemetszés két oldalán mélynyomású "A" és "5" azonosító jelzéssel. A tabletta egyenlő adagokra osztható. Amlodipin-Zentiva 10 mg tabletta: Fehér vagy csaknem fehér, ovális tabletta, egyik oldalán bemetszéssel, a bemetszés két oldalán mélynyomású "A" és "10" azonosító jelzéssel. A tabletta egyenlő adagokra osztható. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Amlodipin-Zentiva 5 mg tabletta 5 mg amlodipint tartalmaz tablettánként (ami megfelel 6,935 mg amlodipin-bezilátnak). Amlodipin-Zentiva 10 mg tabletta 10 mg amlodipint tartalmaz tablettánként (ami megfelel 13,870 mg amlodipin-bezilátnak). A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Mikrokristályos cellulóz, kalcium-hidrogén-foszfát-dihidrát, A típusú karboximetil-keményítő-nátrium, magnézium-sztearát. Javallat4.1 Terápiás javallatok * Hypertonia * Krónikusan fennálló stabil angina pectoris * Vasopasticus (Prinzmetal) angina Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás Felnőttek részére A szokásos kezdő adag mind hypertonia, mind angina pectoris kezelésében 5 mg amlodipin, napi egy alkalommal; a beteg egyéni válaszától függően, ez az adag maximálisan napi 10 mg-ig emelhető. Hypertoniás betegeknél az amlodipin tiazid diuretikumokkal, béta-blokkolókkal és ACE-gátlókkal egyidejűleg alkalmazandó. Angina esetén az amlodipin-monoterápiában vagy egyéb antianginás készítményekkel egyidejűleg alkalmazandó nitrátra- és/vagy béta-blokkoló megfelelő adagjára nem reagáló anginás betegek esetén. Nem szükséges az amlodipin adagjának megváltoztatása, tiazid diuretikumok, béta-blokkolók és ACE-gátlók egyidejű alkalmazásakor. Különleges betegcsoportok Idősek Mind a fiatalabb, mind az idősebb betegek jól tolerálják ugyanazt az amlodipin adagot. Az ajánlott adagok alkalmazhatók idősebb betegek esetében is, de az adagok emelése esetén fokozott óvatossággal kell eljárni (lásd 4.4 és 5.2 pont). Májkárosodás Az enyhe és közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegekben az adagolás még nincs kellőképpen tisztázva; ezért a készítmény alkalmazása esetükben különleges körültekintést igényel és a legalacsonyabb adaggal indítható (lásd 4.4 és 5.2 pont). Súlyos májkárosodásban szenvedő betegekben nem vizsgálták az amlodipin farmakokinetikáját. Súlyos májkárosodásban szenvedő betegekben az amlodipin-kezelés a legalacsonyabb adaggal indítható és fokozatosan emelendő. Vesekárosodás Az amlodipin plazmakoncentrációjának változása nincs összefüggésben a veseműködés romlásával; ezért az amlodipin szokásos dózisai alkalmazhatók ezekben a betegekben. Az amlodipin nem dializálható. Gyermekek és serdülők Hypertoniás gyermekek és serdülők 6-tól 17 éves korig 6 és 17 év közötti gyermekek és serdülők esetében a javasolt kezdeti antihipertenzív orális adag napi egyszeri alkalommal 2,5 mg. Amennyiben a célvérnyomást nem érik el 4 hét után, ezt a dózist 5 mg-ra kell emelni napi egyszeri adagolásban. 5 mg-ot meghaladó adagok alkalmazását nem vizsgálták gyermekgyógyászati betegeknél (lásd 5.1 és 5.2 pontok). 6 éves kor alatti gyermekek Nem áll rendelkezésre adat. Alkalmazás módja Tabletta szájon át történő alkalmazásra. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok Az amlodipin használata ellenjavallt: * amlodipinnel, dihidropiridin-származékokkal vagy a készítmény 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység esetén, * súlyos hypotensióban, * shockos betegekben (beleérve a cardiogen shockot is), * a bal kamra kiáramlási pálya szűkülete (szignifikáns aortastenosis) esetén, * akut myocardialis infarctust követően kialakuló hemodinamikailag instabil szívelégtelenség esetén. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések A biztonságosságot és hatásosságot hipertenzív krízis esetében nem igazolták. Szívelégtelenség A készítmény alkalmazása szívelégtelenségben szenvedő betegek esetében körültekintést igényel. Hosszú távú, súlyos szívelégtelenségben (NYHA III. és IV. osztály) szenvedő betegek esetében végzett placebo-kontrollos klinikai vizsgálatban a tüdőödéma előfordulása magasabb volt az amlodipinnel kezelt csoportban, mint a placebo-csoportban (lásd 5.1 pont). A kalciumcsatorna-blokkolók (beleértve az amlodipint) használata körültekintést igényel pangásos szívelégtelenségben szenvedő betegek esetén, mert fokozhatják a cardiovascularis események előfordulásának és a halálozásnak a kockázatát. Májkárosodás Az amlodipin plazma eliminációs felezési ideje megnyúlik, az AUC-értékek megnövekednek károsodott májfunkciójú betegekben. Ezen betegekben az adagolás még nincs kellőképpen tisztázva, ezért az amlodipint a legalacsonyabb adaggal kell indítani. Különleges körültekintéssel kell eljárni a kezelés elején valamint a dózisnövelés során. Károsodott májfunkciójú betegekben lassú dózistitrálás és szoros monitorozás szükséges. Idősek Idős betegek esetén a dózis emelése körültekintést igényel (lásd 4.2 és 5.2 pontok). Vesekárosodás Ezen betegekben az amlodipin normál adagjai alkalmazathatóak. Az amlodipin plazmakoncentrációjának változásai nem korrelálnak a vesekárosodás súlyosságával. Az amlodipin nem dializálható. Segédanyagokra vonatkozó figyelmeztetés: A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag "nátriummentes". 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre Az amlodipin enyhe vagy közepes mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Amennyiben az amlodipint szedő betegnél szédülés, fejfájás, kimerültség vagy hányinger lép fel, károsan befolyásolhatja a reakcióidőt. Ezért különösen a terápia kezdetén körültekintéssel kell eljárni. 4.9 Túladagolás Az amlodipin szándékos túladagolásával kapcsolatban kevés a tapasztalat. Tünetek A rendelkezésre álló adatok szerint a nagymértékű túladagolás intenzív perifériás értágulatot és reflexes tachycardiát okozhat. Jelentettek kifejezett és feltehetően tartós szisztémás, végzetes kimenetelű shockig fokozódó hypotensiót is. Ritka előfordulási gyakorisággal nem kardiogén eredetű tüdőödémát jelentettek az amlodipin-túladagolás következményeként, amely késői kezdettel (24-48 órával a bevétel után) jelentkezhet, és légzéstámogatást tesz szükségessé. A perfúzió és a perctérfogat fenntartására irányuló korai újraélesztési intézkedések (beleértve a folyadéktúlterhelést) kiváltó tényezők lehetnek. Kezelés Ha az amlodipin túladagolása miatt klinikailag jelentős hypotensio alakul ki, aktív cardiovascularis támogatás szükséges, beleértve a keringés és a légzés monitorozását, az alsó végtagok felpolcolását és a keringő folyadéktérfogat és a vizelet mennyiségének fokozott ellenőrzését. Vazokonstriktor hatású szerek adása hasznos lehet az értónus és a vérnyomás normalizálására, hacsak alkalmazásuk nem kontraindikált. A kalciumcsatorna-blokkoló hatás megszüntetésére hasznos lehet intravénás kalcium-glükonát adása. A gyomormosás hasznos lehet bizonyos esetekben. Egészséges önkéntesekben 10 mg amlodipin beadását követően 2 órával aktív szén adása az amlodipin abszorpcióját csökkentette. Mivel az amlodipin nagymértékben kötődik a plazmafehérjékhez, a dialízisnek nincs jelentős szerepe a túladagolás kezelésében. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Más készítmények amlodipinre gyakorolt hatása CYP3A4-gátlók Az amlodipin erős vagy közepes CYP3A4-gátlókkal (proteáz-inhibitorok, azol-típusú gombaellenes szerek, makrolidek, mint az eritromicin vagy klaritromicin, verapamil vagy diltiazem) egyidejűleg történő alkalmazása esetén az amlodipin-expozíció jelentős mértékben megnőhet, ami a hypotonia fokozott kockázatát eredményezheti. A jelenség klinikai relevanciája idősebbekben kifejezettebb lehet. Ezért ilyenkor a betegek szoros klinikai megfigyelése javasolt, és dózismódosításra is szükség lehet. CYP3A4-induktorok Ismert CYP3A4-induktorokkal való egyidejű alkalmazás esetén megváltozhat az amlodipin plazmakoncentrációja. Emiatt figyelemmel kell kísérni a vérnyomást, és meg kell fontolni a dózis módosítását az egyidejű gyógyszeralkalmazás alatt és után is, különösen erős CYP3A4-induktorok (pl. rifampicin, Hypericum perforatum) használata esetén. Amlodipin grépfrúttal vagy grépfrútlével történő együttadása nem javasolt, mert a megnövekedett biohasznosulás következtében egyes betegeknél vérnyomáscsökkenést okozhat. Dantrolén (infúzió) Állatokban halálos kimenetelű kamrafibrilláláció és cardiovascularis collapsus jelentkezett verapamil és dantrolén infúziót követő hyperkalaemia következtében. A hyperkalaemia kockázata miatt a malignus hyperthermiára hajlamos, vagy malignus hyperthermia miatt kezelés alatt álló betegeknél nem javasolt a kálciumcsatorna-blokkolók (pl. amlodipin) együttes alkalmazása. Az amlodipin más készítményekre gyakorolt hatása Az amlodipin vérnyomáscsökkentő hatása az egyéb vérnyomáscsökkentő készítményekével összeadódik. Takrolimusz Amlodipinnel történő együttes alkalmazáskor fennáll a kockázata a takrolimusz megnövekedett vérszintjének, de ennek az interakciónak a farmakokinetikai mechamizmusa még nem teljesen ismert. A takrolimusz toxicitásának elkerüléséhez a takrolimusszal kezelt betegeknél az amlodipin adagolása a vérben a takrolimuszszint monitorozását és szükség esetén a takrolimusz dózisbeállítását igényli. mTOR (mammalian target of rapamycin) - gátlók Az mTOR-gátlók, mint a szirolimusz, a temszirolimusz és az everolimusz CYP3A-szubsztrátok. Az amlodipin gyenge CYP3A-inhibitor. Az amlodipin egyidejű adása mTOR-gátlókkal emelheti az mTOR-gátlók expozícióját. Ciklosporin Ciklosporinnal és amlodipinnel nem végeztek gyógyszer-kölcsönhatási vizsgálatokat egészséges önkéntesek vagy más betegcsoportok körében, kivéve a vesetranszplantált betegeket, akiknél a ciklosporin mélyponti koncentrációjának változó növekedését (átlagosan 0-40%) figyelték meg. Amlodipin-kezelésben részesülő vesetranszplantált betegek esetében fontolóra kell venni a ciklosporinszintek monitorozását, és szükség esetén csökkenteni kell a ciklosporin dózisát. Szimvasztatin 80 mg szimvasztatin és a többszöri 10 mg-os amlodipin dózis egyidejű alkalmazása a szimvasztatin-monoterápiához képest 77%-kal növelte a szimvasztatin-expozícióját. A szimvasztatin dózisát 20 mg-os napi adagra kell csökkenteni amlodipinnel kezelt beteg esetén. Klinikai kölcsönhatás vizsgálatokban az amlodipin nem befolyásolta az atorvasztatin, digoxin vagy warfarin farmakokinetikáját. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összegzése A leggyakrabban előforduló mellékhatások a következők voltak a kezelés során: aluszékonyság, szédülés, fejfájás, palpitáció, kipirulás, hasi fájdalom, hányinger, bokaduzzanat, ödéma, fáradékonyság. A mellékhatások táblázatos felsorolása Amlodipin-kezelés során az alábbi nemkívánatos hatásokat figyelték meg és jelentették a következő gyakorisági kategóriák szerint: nagyon gyakori (? 1/10), gyakori (? 1/100 - < 1/10), nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100), ritka (? 1/10 000 - < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg) A gyakorisági kategóriákon belül a nemkívánatos hatások csökkenő súlyosság szerint vannak felsorolva. Szervrendszer Gyakoriság Nemkívánatos hatás Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Nagyon ritka Leukopenia, thrombocytopenia Immunrendszeri betegségek és tünetek Nagyon ritka Allergiás bőrreakciók Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Nagyon ritka Hyperglykaemia Pszichiátriai kórképek Nem gyakori Álmatlanság, hangulati változások (beleértve a szorongást is), depresszió Ritka Zavartság Idegrendszeri betegségek és tünetek Gyakori Aluszékonyság, szédülés, fejfájás (különösen a kezelés elején) Nem gyakori Tremor, dysgeusia, syncope, hypaesthesia, paraesthesia Nagyon ritka Hypertonia, perifériás neuropathia Nem ismert Extrapyramidalis zavar Szembetegségek és szemészeti tünetek Gyakori Látászavarok (kettőslátás) A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei Nem gyakori Tinnitus Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Gyakori Palpitáció Nem gyakori Arrhythmia (bradycardiat, kamrai tachycardiát és pitvarfibrillációt is beleértve) Nagyon ritka Myocardialis infarctus Érbetegségek és tünetek Gyakori Kipirulás Nem gyakori Hypotonia Nagyon ritka Vasculitis Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Gyakori Dyspnoe, Nem gyakori Köhögés rhinitis Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Gyakori Hasi fájdalom, hányinger, dyspepsia, bélműködési zavarok (hasmenést és székrekedés), Nem gyakori Hányás, szájszárazság Nagyon ritka Pancreatitis, gastritis, gingiva-hyperplasia Máj- és epebetegségek illetve tünetek Nagyon ritka Hepatitis, sárgaság, májenzimszint-emelkedés* A bőr és a bőralatti szövet betegségei és tünetei Nem gyakori Alopecia, purpura, a bőr elszíneződése, fokozott izzadás, viszketés, kiütés, exanthema, urticaria Nagyon ritka Angiooedema, erythema multiforme, exfoliativ dermatitis, Stevens-Johnson szindróma, Quincke-ödéma, fényérzékenység Nem ismert Toxicus epidermalis necrolysis A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Gyakori Bokaduzzanat, izomgörcsök Nem gyakori Arthralgia, myalgia, hátfájás Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Nem gyakori Vizelési zavar, nocturia, pollakisuria, A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Nem gyakori Impotentia, gynecomastia Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Nagyon gyakori Ödéma, Gyakori Fáradtság, asthenia Nem gyakori Mellkasi fájdalom, fájdalom, rosszullét Laboratóriumi vizsgálatok eredményei Nem gyakori Testtömeg-növekedés vagy -csökkenés *többnyire cholestásis következményeként. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: kalciumcsatorna-blokkolók, szelektív kalciumcsatorna-blokkolók főleg érhatással, ATC-kód: C08CA01. Az amlodipin a dihidropiridin-csoportba tartozó és a kalciumionok beáramlását gátló hatóanyag (ún. lassú kalciumcsatorna-blokkoló vagy kalciumion-antagonista), amely gátolja a kalciumionok beáramlását a membránon keresztül az érfali simaizomsejtekbe és a szívizomsejtekbe. Antihipertenzív hatása az érfali simaizomsejtekre kifejtett direkt relaxáció következménye. Még nem tisztázott pontosan az a mechanizmus, amellyel az amlodipin enyhíti az anginás fájdalmat, az azonban ismert, hogy az ischaemiás szívizom-károsodás mértékét az alábbi két mechanizmuson keresztül csökkenti: - Az amlodipin kitágítja a perifériás arteriolákat, és ezáltal csökkenti a teljes perifériás ellenállást (afterload), aminek ellenében a szív dolgozik. Mivel a szívritmus stabil marad, a perifériás ellenállás csökkenése megkönnyíti a szív munkáját, csökkenti az energiafelhasználást és a myocardium oxigénigényét. - Az amlodipin hatásmechanizmusa valószínűleg magába foglalja a fő koszorúerek és az arteriolák dilatációját is, mind a nem érintett, mind az ischaemiás területeken. Az erek dilatációja következtében javul a myocardium oxigénellátása mind a coronariák spasmusa esetén (Prinzmetal vagy variáns angina pectoris), mind a dohányzás következtében kialakult coronaria-szűkületben. Napi egyszeri adagban az amlodipin klinikailag szignifikánsan, 24 órán keresztül csökkenti a hypertoniás betegek vérnyomását fekvő és álló helyzetben. Mivel a hatása lassan fejlődik ki, akut vérnyomáscsökkenést nem okoz. Az amlodipin napi egyszeri adagja növeli az anginás betegek teljes fizikai aktivitásának idejét az angina kialakulásának idejét, és az 1 mm-es ST-depresszió bekövetkezésének idejét, valamint csökkenti mind az anginás rohamok gyakoriságát, mind a glicerin-trinitrát tabletta-szükségletet. Az amlodipin szedése kapcsán nem észleltek nem kívánatos metabolikus hatást vagy változást a plazmalipidekben; adható asthma bronchialéban, diabetesben vagy köszvényben szenvedő betegeknek is. Amlodipin alkalmazása coronaria-betegségben (CAD) Az amlodipin hatását a klinikai események megelőzésére coronaria-betegségben (CAD) szenvedő betegeknél egy független, multicentrikus, randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálatban 1997 beteg bevonásával végezték; Comparison of Amlodipine vs. Enalapril to Limit Occurrences of Thrombosis (CAMELOT). 663 beteg 5-10 mg amlodipint, 673 beteg 10-20 mg enalaprilt és 655 beteg kapott placebo-kezelést a standard sztatin-, béta-blokkoló-, vízhajtó- és aszpirin-terápia mellett 2 éven keresztül. A hatásossági adatokat az 1. táblázat szemlélteti. Az eredmények azt mutatják, hogy az amlodipin-kezelés mellett kevesebb angina miatti kórházi kezelés és revascularisatiós beavatkozás történt a coronaria-betegeknél. 1. Táblázat: Klinikailag szignifikáns végpontok CAMELOT vizsgálat Cardiovascularis események előfordulási gyakorisága, (%) Amlodipin vs. Placebo Végpont Amlodipin Placebo Enalapril Kockázati arány (95% CI) P-érték Elsődleges végpont Cardiovascularis mellékhatások 110 (16,6) 151 (23,1) 136 (20,2) 0.69 (0,54-0,88) 0,003 Egyéni tényezők Coronaria-revascularisatio 78 (11,8) 103 (15,7) 95 (14,1) 0,73 (0,54-0,98) 0,03 Angina miatti kórházi kezelés 51 (7,7) 84 (12,8) 86 (12,8) 0,58 (0,41-0,82) 0,002 Nem-halálos kimenetelű infarctus 14 (2,1) 19 (2,9) 11 (1,6) 0,73 (0,37-1,46) 0,37 Stroke vagy TIA 6 (0,9) 12 (1,8) 8 (1,2) 0,50 (0,19-1,32) 0,15 Cardiovascularis halál 5 (0,8) 2 (0,3) 5 (0,7) 2,46 (0,48-12,7) 0,27 Szívelégtelenség miatti kórházi kezelés 3 (0,5) 5 (0,8) 4 (0,6) 0,59 (0,14-2,47) 0,46 Újraélesztés 0 4 (0,6) 1 (0,1) NA 0,04 Perifériás érbetegség új megjelenése 5 (0,8) 2 (0,3) 8 (1,2) 2,6 (0,50-13,4) 0,24 Rövidítések: CHF: pangásos szívelégtelenség; CI: konfidencia intervallum; MI: myocardialis infarctus, TIA: átmeneti agyi keringési zavar. Amlodipin alkalmazása szívelégtelenségben Hemodinamikai vizsgálatok, illetve kontrollos terheléses klinikai vizsgálatok, amelyeket II. és IV. stádiumú (NYHA) szívelégtelenségben szenvedő betegeken végeztek, azt mutatták, hogy a terheléses vizsgálatok során az amlodipin adása nem rontotta a betegek klinikai állapotát a fizikai terhelhetőség, a balkamrai ejekciós frakció és a klinikai tünetek alapján értékelve. Egy placebo-kontrollos vizsgálatban (PRAISE) azt tapasztalták, hogy sem a halálozási kockázat, sem a kombinált mortalitási és morbiditási kockázat nem nőtt az amlodipin adását követően olyan krónikus szívelégtelenségben szenvedő betegekben (NYHA III.-IV. stádiumú), akiket digoxinnal, vizelethajtókkal és ACE-gátlókkal kezeltek. Egy az amlodipinnel végzett, hosszú távú, placebo-kontrollos követéses vizsgálatban (PRAISE-2), amelyet III. és IV. stádiumú (NYHA) tünetmentes szívelégtelenségben, vagy ischaemiás szívbetegségben szenvedő betegeken végeztek, akiket ACE-gátlókkal, digitálisszal, és vizelethajtókkal kezeltek, az amlodipinnek nem volt hatása a cardiovascularis vagy egyéb okból bekövetkezett halálozásra. Ugyanebben a populációban amlodipinnel összefüggésben nőtt a tüdőembóliák száma, azonban a szívelégtelenség rosszabbodására vonatkozóan nem találtak szignifikáns különbséget a placebo-csoporttal összehasonlítva. Szívroham megelőzése - Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT) Az antihipertenzív és lipidcsökkentő kezelés szerepe a szívroham megelőzésében elnevezésű (ALLHAT) randomizált, kettős-vak, morbiditást-mortalitást elemző klinikai vizsgálatban enyhe-közepes fokú hypertoniában hasonlították össze az újabb gyógyszeres terápiákkal: a 2,5-10 mg/nap amlodipin (kalciumcsatorna-blokkoló) vagy 10-40 mg/nap lizinopril (ACE-gátló), mint első vonalbeli kezelést a tiazid-típusú diuretikum 12,5-25 mg/nap klórtalidon-kezeléssel. Összesen 33 357, 55 éves vagy idősebb hypertoniás beteget randomizáltak a vizsgálatban, és átlagosan 4,9 évig követték őket. A betegeknek legalább még egy (coronaria-betegségre hajlamosító) rizikófaktoruk volt: korábbi myocardialis infarctus vagy stroke (a beválasztást megelőzően fél évnél korábbi) vagy egyéb más dokumentált atheroscleroticus cardiovascularis betegség (összesen 51,5%), 2-es típusú diabetes mellitus (36,1%), HDL-koleszterin < 35 mg/dl (11,6%), EKG-val vagy cardialis UH-gal diagnosztizált balkamrai hypertrophia (20,9%) ill. dohányzás (21,9%). Az elsődleges végpont a halálos kimenetelű coronaria-betegség vagy nem-halálos kimenetelű myocardialis infarctus események száma által alkotott összetett végpont volt. Az elsődleges végpont tekintetében nem volt szignifikáns különbség az amlodipin-alapú, ill. a klórtalidon-alapú kezelés között (RR: 0,98; 95% CI: 0,90-1,07; p = 0,65). Másodlagos végpont tekintetében a szívroham gyakorisága (összetett cardiovascularis végpont) szignifikánsan magasabb volt az amlodipin-csoportban, mint a klórtalidon-csoportban (10,2% vs. 7,7%, RR: 1,38; 95% CI: 1,25-1,52; p < 0,001). Nem volt szignifikáns különbség továbbá a bármilyen eredetű mortalitás tekintetében sem az amlodipin-, ill. a klórtalidon-alapú kezelés között (RR: 0,96; 95% CI: 0,89-1,02; p = 0,20). Gyermekek és serdülők (6 éves és annál idősebb) Egy, 268, túlnyomórészt secunder hypertoniában szenvedő, 6-17 éves gyermek részvételével végzett vizsgálatban az amlodipin 2,5 mg és 5,0 mg-os dózisainak placebóval történő összehasonlítása azt mutatta, hogy minkét dózis a placebóhoz képest szignifikánsan nagyobb mértékben csökkentette a szisztolés vérnyomást. A két dózis közötti különbség nem volt statisztikailag szignifikáns. Az amlodipin növekedésre, pubertásra és az általános fejlődésre gyakorolt hosszú távú hatását nem vizsgálták. Az amlodipin hosszú távú hatását a gyermekkori cardiovascularis morbiditás és a felnőttkori mortalitás csökkentésére vonatkozóan nem igazolták. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás, eloszlás, plazmafehérje-kötődés Az amlodipin terápiás dózisokban, orális adagolást követően jól felszívódik, a maximális plazmakoncentráció az adagolás után 6-12 órán belül alakul ki. Abszolút biohasznosulása 64-80% között változik. Eloszlási térfogata körülbelül 21 l/ttkg. In vitro vizsgálatok adatai szerint a keringésben lévő amlodipin kb. 97,5%-a kötődik plazmafehérjékhez. A táplálkozás nem befolyásolja az amlodipin felszívódását. Biotranszformáció/elimináció A terminális plazmafelezési idő 35-50 óra, és ez lehetővé teszi a napi egyszeri adagolást. Az amlodipin a májban jelentős mértékben inaktív metabolitokká metabolizálódik. Változatlan formában 10%-a, illetve a metabolitok 60%-a ürül ki a vizelettel. Májkárosodás Korlátozott adatok állnak rendelkezésre az amlodipin alkalmazására vonatkozóan májkárosodásban szenvedő betegekben. Májkárosodásban szenvedő betegeknél az amlodipin csökkent kiválasztása hosszabb felezési időt és kb. 40-60%-kal emelkedett AUC-t eredményezett. Idősek Az amlodipin plazma csúcskoncentrációja azonos idő alatt alakul ki idősekben és fiatalabb betegekben. Idős betegekben az amlodipin clearance-e csökken, az AUC és az eliminációs felezési idő viszont ezzel egyidejűleg nő. Szívelégtelenségben az AUC és a felezési idő, amint az várható volt, a betegek életkorával párhuzamosan nőtt. Gyermekek és serdülők Egy populációs farmakokinetikai vizsgálatot végeztek 74 hypertoniában szenvedő, 1-17 éves gyermekek részvételével (34 beteg 6-12 éves korú és 28 beteg 13-17 éves korú), akik naponta egyszer vagy kétszer 1,25 mg és 20 mg közötti adagban kaptak amlodipint. A 6-12 éves gyerekeknél a jellemző oralis clearance (Cl/F) fiúkban 22,5 l/h, lányokban 16,4 l/h; a 13-17 éves serdülőkben ez az érték fiúkban 27,4 l/h, a lányokban pedig 21,3 l/h volt. Az egyének közötti expozíció tekintetében nagy variabilitást figyeltek meg. 6 év alatti gyermekekre vonatkozóan csak korlátozott számú adat állnak rendelkezésre. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Reproduktív toxicitás Patkányokkal és egerekkel végzett reproduktív vizsgálatokban az amlodipin késleltette a szülés időpontját, megnyújtotta a vajúdást, valamint csökkentette újszülöttek túlélését az ajánlott maximális humán dózis 50-szeresét meghaladó adagokban, mg/kg-ra vonatkoztatva. Fertilitás csökkenése Legfeljebb 10 mg/ttkg/nap dózisú (amely mg/m2 alapon számolva a maximálisan javasolt 10 mg-os humán dózis 8-szorosa*) amlodipinnel kezelt patkányokon fertilitásra gyakorolt hatás nem volt (hímeket 64 napig, nőstényeket 14 napig kezelve). Egy másik, patkányokkal végzett vizsgálatban, amelyben 30 napig kezelték a hímeket amlodipinnel mg/kg szerint az ajánlott humán dózisnak megfelelően, csökkent a plazma follikulusstimuláló hormon- és a tesztoszteronszint, csökkent az ondó sűrűsége, az érett hímivarsejtek és Sertoli sejtek száma. Karcinogenitás, mutagenitás Patkányok és egerek 2 éves, a táplálékhoz adott amlodipin-kezelése 0,5, 1,25 és 2,5 mg/ttkg/nap dózisszintet biztosító koncentrációnál nem mutatott karcinogenitást. A legmagasabb adag (egereknél hasonló, patkányoknál a kétszerese* a mg/m2 alapon javasolt 10 mg-os maximális klinikai dózisszintnek) megközelítette az egereknél mért maximális tolerálható adagot, azonban a patkányoknál nem. Mutagenitási vizsgálatok gyógyszerrel kapcsolatos hatást sem gén-, sem kromoszómaszinten nem mutattak. *50 kg-os testsúlyt alapul véve. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése PVC/PVDC/alumínium buborékcsomagolásban (fehér) vagy PVC/alumínium buborékcsomagolásban (fehér), betegtájékoztatóval, dobozban. Egy kiszerelés tartalma: 10 db, 28 db, 30 db, 90 db, 98 db vagy 100 db tabletta. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6. A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés ? (egy keresztes) Osztályozás: II. csoport Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V). 6.4 Különleges tárolási előírások Legfeljebb 25 oC-on, a fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 3 év. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Zentiva, k.s., U kabelovny 130, Dolní Mecholupy, 102 37 Prague 10. Csehország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) Amlodipin-Zentiva 5 mg tabletta: OGYI-T-20201/01 10 db PVC/PVDC/alumínium buborékcsomagolásban OGYI-T-20201/02 30 db PVC/PVDC/alumínium buborékcsomagolásban OGYI-T-20201/03 90 db PVC/PVDC/alumínium buborékcsomagolásban OGYI-T-20201/07 10 db PVC/alumínium buborékcsomagolásban OGYI-T-20201/08 30 db PVC/alumínium buborékcsomagolásban OGYI-T-20201/09 90 db PVC/alumínium buborékcsomagolásban Amlodipin-Zentiva 10 mg tabletta: OGYI-T-20201/04 10 db PVC/PVDC/alumínium buborékcsomagolásban OGYI-T-20201/05 30 db PVC/PVDC/alumínium buborékcsomagolásban OGYI-T-20201/06 90 db PVC/PVDC/alumínium buborékcsomagolásban OGYI-T-20201/10 10 db PVC/alumínium buborékcsomagolásban OGYI-T-20201/11 30 db PVC/alumínium buborékcsomagolásban OGYI-T-20201/12 90 db PVC/alumínium buborékcsomagolásban 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK / MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2006. szeptember 5. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2011. december 15. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2022. augusztus 19. 11 OGYÉI/41651/2022 OGYÉI/41652/2022 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség Az amlodipin biztonságosságát a terhesség időszakában, emberben, nem bizonyították. Reproduktív állatkísérletekben magas dózisoknál toxikus hatást észleltek (5.3 pont). Az amlodipin alkalmazása terhesség ideje alatt csak akkor javasolt, ha nincs biztonságosabb alternatíva és a betegség önmagában nagyobb kockázatot jelent az anyára és a magzat számára. Szoptatás Az amlodipin kiválasztódik a humán anyatejbe. Becslések szerint a csecsemő által felvett dózis az anyai dózis 3-7%-os interkvartilis tartományában található, de legfeljebb 15%. Az amlodipin hatásai a csecsemőre nem ismertek. A szoptatás folytatására/felfüggesztésére vagy az amlodipin-kezelés folytatására/felfüggesztésére vonatkozó döntés meghozatalakor figyelembe kell venni azokat az előnyöket, amelyeket a szoptatás biztosít a gyermek számára, illetve amelyeket az amlodipin-terápia jelent az anya számára. Termékenység Kalciumcsatorna-blokkolókkal kezelt egyes betegeknél a spermium fejvégének reverzibilis biokémiai változásait figyelték meg. Nem áll rendelkezésre elegendő klinikai vizsgálati adat az amlodipin termékenységre gyakorolt hatására vonatkozóan. Patkányokon végzett vizsgálat során mellékhatások jelentkeztek a hím állatok termékenységével kapcsolatban (lásd 5.3 pont). | 
