Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Tabletta. Fehér vagy csaknem fehér, lapos, peremes szélű, az egyik oldalán "PYRAZINAMID" körfelirattal ellátott tabletta. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóExtractumPharma Zrt. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 500 mg pirazinamid tablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Magnézium-sztearát, talkum, povidon, A típusú karboximetil-keményítő-nátrium, kukoricakeményítő. Javallat4.1 Terápiás javallatok Mycobacterium tuberculosis okozta aktív tuberkulózis kezelésére. A pirazinamid kizárólag más antituberkulotikumokkal kombinálva alkalmazható. Atipusos mikobaktériumokkal szemben nem hatásos. Adagolás4.2 Adagolás és az alkalmazás A pirazinamid csak szakorvosi felügyelet mellett alkalmazható. Adagolás: Felnőttek és serdülők: Az ajánlott dózis standard két hónapos, felügyelet nélküli kezelés esetén: 50 kg testtömeg alatt: maximum 1,5 g pirazinamid (3 tabletta) naponta 50 kg testtömeg felett: maximum 2,0 g pirazinamid (4 tabletta) naponta Ajánlott adagolás szakaszos felügyelt mellett 2 hónapos kezelés esetén (csak akkor, ha napi alkalmazása nem lehetséges) 50 kg testtömeg alatt: maximum 2,0 g pirazinamid (4 tabletta) 3-szor hetente 50 kg testtömeg felett: maximum 2,5 pirazinamid (5 tabletta) 3-szor hetente Gyermekek: Az ajánlott dózis standard két hónapos, felügyelet nélküli kezelés esetén: 35 mg/ttkg/nap Maximális napi dózis: 1,5 g pirazinamid 4-10 év közötti gyermekek: 0,5-1 g pirazinamid (1-2 tabletta) 11-14 év közötti gyermekek: 1,0-1,5 g pirazinamid (2-3 tabletta) Ajánlott adagolás szakaszos, felügyelet mellett 2 hónapos kezelés esetén (csak akkor, ha napi alkalmazása nem lehetséges) 50 mg pirazinamid /ttkg 3 alkalommal hetente Vesekárosodásban szenvedő betegek: Vesekárosodás esetén dóziscsökkentés javasolt. A javasolt fenntartó adag 1 g pirazinamid /nap. Májkárosodásban szenvedő betegek: Májkárosító szerekkel együtt adva a napi adag csökkentése javasolt. Az alkalmazás módja: A készítményt étkezés után kell bevenni. Csak egyéb antituberkulotikummal kombinálva alkalmazható. Alkalmazás időtartama Standard tuberkulózis kezelése esetén pirazinamidot egyéb antituberkulotikummal kombináltan alkalmazva az első kezelési idő akár több, mint 8 hét is lehet. Visszatérő fertőzés megelőzése érdekében a pirazinamid kezelés akár 3 hónapig is folytatható. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok * a készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenységi reakció * súlyos májkárosodás; akut májbetegség (pl. hepatitisz), legfeljebb 6 hónapon belül előforduló hepatitis * akut porfíria * akut köszvény * Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Mint bármely más gyógyszer, túlérzékenységi reakciót a Pyrazinamid tabletta is okozhat. A kezelés megkezdése előtt vese és májfunkciós vizsgálatokat, valamint húgyszint meghatározást kell végezni. A pirazinamid mellékhatásaként májelégtelenség tünetei léphetnek fel és májfunkciós tesztek emelkedése következhet be, melyek a májbetegség súlyos klinikai megnyilvánulásai. Ezért a kezelés megkezdése előtt, majd annak második és negyedik hetében májfunkciós teszteket, mint aszpartáz transzferáz (AST) és alanin traszferáz (ALT) kell elvégezni. Ha a hepatocelluláris károsodás jelei mutatkoznak, a pirazinamid terápiát meg kell szakítani és nem szabad újrakezdeni. Azok a betegek, akiknél rendszeresen több vagy túlzott az alkohol fogyasztás áll fenn, vagy más, potenciálisan májkárosító gyógyszereket szednek, különösen veszélyeztetettek. Azokat a betegeket, akiknél már meglévő májkárosodás és magasabb érzékenység (pl. egyidejű alkoholizmus) tapasztalható, gyakoribb májfunkciós ellenőrzéseknek kell alávetni. A betegeket vagy gondozóit el kell látni tanácsokkal, arra vonatkozóan, hogy milyen jelekből lehet felismerni a májbetegség tüneteit, és ha ezeket észlelik, akkor azonnal abba kell hagyni a kezelést és orvoshoz kell fordulni. A tünetek a tartós hányinger, hányás, rossz közérzet vagy sárgaság. Köszvényben szenvedő betegek esetén csak akkor szabad felírni ezt a gyógyszert, ha sürgős kezelésre van szükség. Károsodott veseműködésű betegek esetében a gyógyszer csak vészhelyzetben írható fel. A pirazinamidot csak megszakításokkal lehet adni (lásd 4.2 pont). A kezelés megkezdése előtt ellenőrizni kell a máj-és vesefunkciókat. Rendszeres máj-és vesefunkció vizsgálatokat kell végezni kezelés előtt és alatt, körülbelül 3 - 4 hetes időközönként. Magas dózisú kezelés (szokásos dózis felett) megzavarhatja az inzulin szintet diabéteszben szenvedő betegek esetében A pirazinamid gátolja a húgysav kiválasztást, ami gyakran hipeurikémia kialakulásához vezethet, amely általában tünetmentes. A hiperurikémia ritkán (lásd 4.8 pont) ízületi fájdalmakat okozhat, különösen arra érzékeny betegeknél. A vér karbamid szintjét ezért rendszeresen ellenőrizni kell (minden 3 - 4 héten). Ha akut köszvényes arthritis állapítható meg hyperurikémia kíséretében, a kezelést abba kell hagyni. A tartósan emelkedett karbamid szint kezelést igényel, pl. a benzbromaron. Köszvény és diabeteszes kórelőzmény esetében szoros monitorozás szükséges. Amennyiben a hiperurikémia akut heveny köszvényes ízületi gyulladással társul, akkor a kezelést meg kell szakítani. A pirazinamid fényérzékenységet válthat ki (lásd 4.8 pont). A pirazinamiddal kezelt betegeket ezért nem érheti erős napfény. Összehasonlítva a gyors acetilálókkal, azoknál az embereknél, akik lassú acetilátorok, nagyobb a kockázata a máj toxicitásnak, a pirazinamid, rifampicin és izoniazid kombinált kezelés esetén. A pirazinamid kezelés a következő laboratóriumi adatokat befolyásolhatja: bilirubin és urea szint, protrombin idő, szérum-aminotranszferáz szint, tiroxin szint. A pirazinamid zavarja a szérum vas Ferrochem II.-vel történő meghatározását. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A pirazinamid megfelelő alkalmazás mellet is olyan mértékben ronthatja a beteg reakcióit, hogy ez befolyásolja a gépjárművezetés, baleset veszéllyel járó munkavégzés biztonságát. 4.9 Túladagolás Tünetek: Speciális pirazinamid mérgezési tünetek nem ismertek. Ugyanakkor az ismert nemkívánatos mellékhatások fokozódhatnak (lásd 4.8 pont). Máj-toxicitás és hiperurikémia fordulhat elő. Az egyik vizsgálatban, arcpirulást és az egész bőr felületen történő viszketést figyeltek meg közvetlenül 4g pirazinamid adása után, mely tünetek néhány óra múlva maradéktalanul megszűntek. Kezelés: Vészhelyzetben intenzív orvosi ellátás szükséges, beleértve a gyomormosást. Nincs specifikus ellenszer. A pirazinamid és metabolitjai hemodializálhatók (lásd 5.2 pont). Általános szupportív kezelést kell alkalmazni. A májfunkciót szigorúan ellenőrizni kell, és a magas szénhidrát, alacsony - zsír diéta alkalmazása szükséges. Ügyelni kell arra, hogy a páciens ne legyen kitéve egyéb májkárosító szer hatásának, beleértve az alkoholt is. Hyperuricaemiában probenecid adható. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók A következő gyógyszerekkel kombinálva mellékhatások alakulhatnak ki: Acetilszalicilsav, aszkorbinsav, jód tartalmú kontrasztanyagok, olyan köszvényellenes szerek, melyek befolyásolják az urea kiválasztást, mint probenecid (pirazinamid gátolja a probenicid hatását), vércukorszint csökkentő szerek, (gyorsítja a vércukorszint csökkenést). Azokat a betegeket, akik vércukorszintcsökkentő és köszvényellenes szereket szednek, folyamatosan monitorozni kell. A pirazinamid csökkentheti a rifampicin vérszintjét (csökkent biohasznosulás és fokozott rifampicin clearence). Pirazinamid csökkenti az ösztrogén tartalmú fogamzásgátlók hatását. Nem adható orális tífusz vakcináció előtt és után 3 nappal, mivel inaktiválhatja a vakcina hatóanyagát. Pirazinamid kezelés alatt alkohol fogyasztást kerülni kell, mivel az növelheti a májkárosodás kockázatát, és jelentősen rontja reakcióképességet. 6.2 Inkompatibilitások Nincsenek. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A pirazinamid általában jól tolerálható, kevéssé toxikus. A mellékhatások gyakoriság szerint kerülnek megadásra, amelyek közül a legelsők a leggyakoribbak, a következő egyezmény alapján: nagyon gyakori (?1/10); gyakori (?1/100 - <1/10); nem gyakori (?1/1000 - <1/100); ritka (?1/10 000 - <1/1000); nagyon ritka (<1/10 000), ideértve az egyedi eseteket is. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. A leggyakrabban észlelt mellékhatásai a következők: Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Ritka Nagyon ritka Gyakorisága nem ismert Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek vérképzőszervi rendszeri megbetegedés, sideroblastos anémia, porphyria thrombocytopenia purpurával vagy anélkül lép meg- nagyobbodás Endokrin betegségek és tünetek mellékvesekéreg funkció rosszabbodása (17- ketoszteroid- kiürülése a vizeletbe) Táplálkozási és metabolizációs eltérések pellagra Idegrendszeri betegségek és tünetek fejfájás, szédülés, ingerlékeny-ség, álmatlanság Emésztőrendszeri betegségek és tünetek étvágytalanság, hányinger, hányás, gyomorégés, hasi görcsök, fogyás gyomorfekély súlyosbodása Máj- és epebetegségek, illetve tünetek megemelkedett szérum transzamináz szint, májfunkciós rendellenességek hepatomegalia, sárgaság, májelégtelenség (mely halálos kimenetelű is lehet) A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei fényérzékenység (lásd 4.4 pont) erythema multiforme arc kipirulása vizelési rendellenesség, kiütés, csalánkiütés, viszketés Vese- és húgyúti betegségek és tünetek hiperurikémia (lásd 4.4) tubulo- interstitialis vesegyulladás Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók hipertenzió láz, rossz közérzet A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei köszvény, athralgia Immunrendszeri betegségek és tünetek angioödéma Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás jellemzők Farmakoterápiás csoport: antituberkulotikumok ATC kód: J04AK01 Hatásmechanizmus: In vitro körülmények között a pirazinamid kevéssé vagy egyáltalán nem hat Mycobacterium bovis és az un. atipikus Mycobacterium törzsekre. Létezik kereszt-rezidencia a morphazinamid és a piraziamid egy derivátuma (bomlásterméke) között. Más antituberkulotikus szerekkel keresztrezisztencia nem ismert. A pirazinamid hatásának mechanizmusa a patogén tuberkulózis baktériumokra nem ismert. A pirazinamidot a sejten belül egy nikotinsavamidáz (más néven pirazinamidáz) enzim bontja el pirazinoid savvá és ennek van anti-mycobacteriális hatása. A rezisztencia mechanizmusa: Az érzékeny kórokozók szerzett ellenállását egy, a klinikai izolátumból kimutatható pnc A gén mutációja okozza. Ez a gén kódolja a pirazinamidáz enzimet, amely átalakítja a pirazinamidot az aktív baktericid pirazinoid sav formába. A mutáció a pnc A gén promoter régiójában, következik be és általa gátlódik a baktericid anyag kialakulása. Pirazinamid rezisztens Mycobacterium tuberculosis esetén az összes izolátum körülbelül 70-97%-a hordozza ezt a mutációt, de a reziszten törzsek egy kis hányada (3-30%) nem mutat változást a pnc A génben és / vagy annak promoter régiójában. Ezért ilyen esetekben változó rezisztenciát és/vagy pirazinamidáz aktivitás változást figyeltek meg. Ennek a jelenségnek hatásmechanizmusát nem ismerjük. Mycobacterium tuberculosis pirazinamid rezisztenciája in vitro körülmények és a betegek pirazinamiddal való kezelése során gyorsan kifejlődik A rezisztencia előfordulása Mycobacterium tuberculosis okozta betegség pirazinamiddal szemben szerzett ellenállás előfordulása - a megtalált és jelentett kórokozó variánsokkal összefüggően - időben és térben változik. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás: A gyomor-bél rendszerből orálisan adagolva gyorsan és jól felszívódik, csúcskoncentrációját a plazmában 2 óra múlva éri el. Maximális szérum szint 1,5 g pirazinamid beadása után kb. 33 µg / ml és 3 g pirazinamid beadása után kb. 65 µ g / ml . Eloszlás: Nincs egyértelmű adat a pirazinamid eloszlásával és penetrációjával kapcsolatban. Metabolizmus: Emberben, pirazinamid főleg a májban metabolizálódik citokróm P-450 rendszeren keresztül, mely a pirazinamidot pirazinoidsavvá konvertálja. Ezt a terméket a xantinoxidáz alakít át 5-hidroxi-pyrazinoiksavvá, a pirazinamid metabolizmus végtermékévé, amely teljesen kiválasztódik a vesén keresztül. Egyéb pirazinamid metabolitok valószínűleg kevésbé fontosak. A pirazinamidból történő pirazinoidsav átalakítás emberben egy lassú folyamat, és összefüggésben áll a viszonylag lassú vese kiválasztással, ami magyarázza a pirazinamid meglehetősen hosszú felezési idejét (lásd alább). Elimináció: A pirazinamid kizárólag a vesén keresztül eliminálódik. 24 óra alatt megközelítőleg 70%-a az orálisan adagolt pirazinamidnak eliminálódik.döntően glomeruláris filtrációval. Kb. 4-14% választódik ki változatlan formában, míg a többi metabolizálódik. A felezési idő 4-17 óra között van jelentős egyéni különbségekkel. Linearitás: 0,5-3 g között a pirazinamid szérum koncentráció egyenesen arányos a dózissal. Farmakokinetika speciális populációk esetén: Károsodott veseműködés Vizsgálatok kimutatták, hogy a veseelégtelenségben szenvedő betegeknél pirazinamid, pirazinoidsav, 5-hidroxi pirazinamid és az 5-hidroxi-sav pirazinoid hemodialízissel hatékonyan elhárítható. Májkárosodás A májbetegségekben magasabb pirazinamid clearancet és hosszabb felezési időt figyeltek meg, valamint az pirazinoidsav felezési ideje megduplázódott. Lásd 4.4 pontot. Gyermekek Összehasonlítva a felnőttekkel a gyermekeknél a pirazinamid felszívódása késleltetett és megoszlása nem teljes ill. arányos, ezért bizonyos szervekben a koncentrációja magasabb lehet . További információ nem áll rendelkezésre. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Egyszeri toxikus dózis: Nem ismert. Biztonságossági farmakológiai vizsgálatok, ismételt dózis toxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási, reprodukciós toxicitási vizsgálatok azt bizonyították, hogy sem szaporodási sem fejlődési szempontból nem veszélyes.. Állatkísérletek igazolták, hogy a pirazinamid jól felszívódik, jól tolerálható, és a toxicitása nagyon alacsony, jóval elmarad más tuberkulózis elleni szerek toxicitásától. Az egerek és a patkányok körülbelül 30%-a pusztult el 3,0 g / ttkg dózis hatására. Kutyák esetében 1,0g/ttkg pirazinamid adag után súlyos májtoxicitás (emelkedett aminotranszferáz paramétereket és sárgaság) voltak megfigyelhetőek A reakciók közvetlenül az állatok halála előtt jelentek meg, kiterjedt máj nekrózissal együtt. Az egerek és a patkányok 1,5 g / ttkg dózist, több héten keresztül orálisan adagolva, jól tolerálták Számos állat vizsgálat azt mutatta, hogy 500 mg / ttkg dózis nem okozott szövettanilag kimutatható májkárosodást. Több vizsgálat azt mutatja, hogy csak nagyon magas dózisban alkalmazva, 1,5-3,0 g/ttkg (állatfajtól függően), jelentkeznek a pirazinamid toxikus hatásai. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 250 db tabletta műanyag fóliában és PE biztonsági zárral ellátott PP tartályban. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések <és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk A megsemmisítésre vonatkozóan nincsenek különleges előírások. A gyógyszerek megsemmisítésére vonatkozó általános szabályokat kell alkalmazni. Megjegyzés: ? (egy kereszt) Osztályozás: II./2 csoport Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi/kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz). 6.4 Különleges tárolási előírások Legfeljebb 30?C-on, nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 5 év. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA ExtractumPharma zrt. Magyarország 1044 Budapest Megyeri út 64. 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA OGYI-T- 3191/01 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK / MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA 1992.02.05./ 2003.09.03/ 2007.11.26 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2015. 05. 03. 3 OGYI/6744/2015 OGYI/26610/2014 Várandósság,szopt.4.6 Terhesség és szoptatás Terhesség: Nincs kielégítő klinikai adat terhes nőkön történt kezeléssel kapcsolatban. Az állatkísérletek nem utalnak semmilyen káros hatásra a terhesség, az embrionális / magzati fejlődés, szülés vagy a szülés utáni fejlődés tekintetében (lásd 5.3 pont). Szoptatás: A pirazinamid kiválasztódik az anyatejbe. A Pyrazinamid tabletta csak abban az esetben adható terhes és szoptató nők részére, ha az előny egyértelműen meghaladja a kockázatot. | 
