Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Retard tabletta. Sárga színű, kerek, mindkét oldalán domború felületű, metszett élű filmtabletta. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóSandoz Hungária Kereskedelmi Kft. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 80 mg fluvasztatint tartalmaz (fluvasztatin-nátrium formájában) retard tablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Tablettamag: Mikrokristályos cellulóz Hipromellóz Hidroxipropilcellulóz Kálium-hidrogén-karbonát Povidon K-30 Magnézium-sztearát Filmbevonat: Hipromellóz Sárga vas-oxid (E 172) Titán-dioxid (E 171) Makrogol 8000 Javallat4.1 Terápiás javallatok Dyslipidaemia Primaer hypercholesterinaemiában vagy kevert dyslipidaemiában szenvedő felnőttek kezelése a diéta kiegészítéseként, ha a diétára és más nem gyógyszeres kezelésre (pl. testmozgásra, testtömeg-csökkentésre) adott válasz nem kielégítő. Koszorúér-betegség szekunder prevenciója Major cardialis mellékhatások szekunder prevenciója koszorúér-betegségben szenvedő felnőtteknél a percutan coronaria intervenciót követően (lásd 5.1 pont). Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Felnőttek Dyslipidaemia A fluvasztatin-kezelés megkezdése előtt a betegeket standard koleszterinszint-csökkentő diétára kell állítani, amit a kezelés idején is folytatni kell. A kezdő és a fenntartó dózist egyénileg kell beállítani a kiindulási LDL-C-szint és az elérendő kezelési cél alapján. A javasolt dózistartomány 20-80 mg/nap. Azoknál a betegeknél, akiknél a cél az LDL-C-szint < 25%-os csökkentése, 20 mg-os kezdő dózis alkalmazható egy adag bevételével este. Az LDL-C-szint ? 25%-os csökkentését igénylő betegeknél a javasolt kezdő dózis 40 mg, egy adagban este. A dózis napi 80 mg-ra emelhető, ami beadható egyetlen dózisban egy Fluvastatin Sandoz 80 mg retard tabletta formájában a nap bármely szakában, vagy naponta kétszer adott 40 mg-os adag formájában is (reggel és este). A maximális lipidcsökkentő hatás az adott dózis esetén 4 héten belül alakul ki. A dózismódosítást legalább 4 hetes időközönként lehet végezni. Koszorúér-betegség szekunder prevenciója Koszorúér-betegségben szenvedőknél percutan coronaria intervenciót követően a megfelelő napi dózis 80 mg. A fluvasztatin monoterápiában is hatékony. Amennyiben kolesztiraminnal és egyéb gyantákkal kombinálják, a fluvasztatint legalább 4 órával a gyanta után kell adni a gyógyszer gyantához kötődéséből adódó, jelentős kölcsönhatás elkerülése érdekében. Ha fibráttal vagy niacinnal történő együttadás szükséges, gondosan kell mérlegelni az egyidejű kezelés előnyeit és veszélyeit (a fibrátokkal és a niacinnal történő alkalmazásra vonatkozóan lásd a 4.5 pontot). Gyermekek és serdülők Heterozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő gyermekek és serdülők Heterozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő, 9 éves vagy annál idősebb gyermekeket és serdülőket a fluvasztatin-kezelés elkezdése előtt standard koleszterinszint-csökkentő étrendre kell állítani, amit a kezelés alatt is tartani kell. A javasolt kezdő dózis 20 mg*. A dózist 6 hetes időközönként lehet módosítani. A dózist egyénileg kell beállítani a kiindulási LDL-C-szint és a javasolt terápiás cél alapján. Az adható maximális napi dózis 80 mg, amely egyaránt adható naponta két 40 mg-os* adag, vagy naponta egy 80 mg-os fluvasztatin retard tabletta formájában. A fluvasztatin nikotinsavval, kolesztiraminnal vagy fibrátokkal történő együttes alkalmazását gyermekeknél és serdülőknél nem vizsgálták. A fluvasztatin alkalmazását csak 9 éves vagy idősebb, heterozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő gyermekeknél és serdülőknél vizsgálták. Károsodott veseműködés A fluvasztatint a máj választja ki, a bevett mennyiség kevesebb mint 6%-a ürül a vizelettel. A fluvasztatin farmakokinetikája változatlan marad enyhe és súlyos vesekárosodás esetében is. Ezért ezeknél a betegeknél a dózist nem szükséges módosítani, bár súlyosan károsodott veseműködés esetén (kreatinin-clearance < 0,5 ml/másodperc vagy 30 ml/perc) - a 40 mg feletti napi dózisokra vonatkozó korlátozott tapasztalat miatt - ezeket a dózisokat elővigyázatosan kell alkalmazni. Károsodott májműködés A fluvasztatin ellenjavallt aktív májbetegeknek, valamint tisztázatlan, tartós szérum transzaminázszint-emelkedés esetén (lásd 4.3, 4.4 és 5.2 pont). Idősek Ebben a betegcsoportban a dózis módosítása nem szükséges. Az alkalmazás módja A Fluvastatin Sandoz 80 mg retard tabletta bevehető étkezés közben vagy attól függetlenül, és egészben, egy pohár vízzel kell lenyelni. *A Fluvastatin Sandoz 80 mg retard tabletta nem alkalmas ennek az adagolási sémának az alkalmazásához. Erre a célra más, elérhető gyógyszerforma és hatáserősség (20 mg és 40 mg) a megfelelő. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A fluvasztatin ellenjavallt: * a fluvasztatinnal vagy a készítmény 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység esetén; * aktív májbetegség, valamint tisztázatlan, tartós szérum transzaminázszint-emelkedés (lásd 4.2, 4.4 és 4.8 pont) esetén; * terhesség és szoptatás (lásd 4.6 pont) ideje alatt. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Májfunkció A forgalomba hozatalt követően néhány sztatinnal kapcsolatban, beleértve a fluvasztatint is, fatális és nem-fatális májelégtelenség előfordulását jelentették. Bár az ok-okozati összefüggés a fluvasztatin-kezeléssel nem igazolt, a betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy a májelégtelenségre utaló minden tünetet (pl. hányinger, hányás, étvágytalanság, sárgaság, károsodott agyműködés, könnyen kialakuló véraláfutás vagy vérzés) jelentsenek, és ilyen esetekben a kezelés megszakítását mérlegelni kell. Mint más lipidszint-csökkentő szerek esetén, a kezelés megkezdése előtt és a kezelés megkezdése után 12 héttel vagy az adag emelésekor, valamint ezt követően rendszeres időközönként a májfunkciók ellenőrzendők. Ha az aszpartát-aminotranszferáz vagy az alanin-aminotranszferáz szintje a normál felső érték több mint háromszorosára emelkedik, és ez az állapot tartósnak bizonyul, a kezelést meg kell szakítani. Nagyon ritkán beszámoltak a gyógyszernek tulajdonítható hepatitisről, ami a kezelés abbahagyása után megszűnt. Ha a beteg anamnézisében májbetegség vagy jelentős alkoholfogyasztás szerepel, a fluvasztatint csak óvatosan szabad adni. Vázizmok Myopathiát ritkán jelentettek fluvasztatin-kezelés alatt. Myositisről és rhabdomyolysisről nagyon ritkán érkezett bejelentés. Tisztázatlan eredetű diffúz myalgia, az izom nyomásérzékenysége vagy izomgyengeség és/vagy a kreatin-kináz- (CK) szint kifejezett emelkedése esetén gondolni kell a myopathia, myositis vagy rhabdomyolysis kialakulására. A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy ha szokatlan izomfájdalmat, nyomásérzékenységet vagy izomgyengeséget tapasztalnak, azonnal közöljék orvosukkal, különösen, ha e tünetekhez rossz közérzet vagy láz is társul. Nagyon ritkán előfordult immunmediált nekrotizáló myopathia (IMNM) bizonyos sztatinokkal való kezelés alatt vagy után. Az IMNM-t tartós proximális izomgyengeség és emelkedett szérum kreatin-kináz-értékek jellemzik, amelyek a sztatin-kezelés megszakítása ellenére fennmaradnak. Néhány esetben beszámoltak arról, hogy a sztatinok de novo myasthenia gravist vagy ocularis myastheniát okoztak, illetve súlyosbították ezeket, ha már korábban is fennálltak (lásd 4.8 pont). A Fluvastatin Sandoz alkalmazását le kell állítani, ha a tünetek súlyosbodnak. Beszámoltak a tünetek kiújulásáról, miután a beteg (ismét) alkalmazni kezdte ugyanazt vagy egy másik sztatint. Kölcsönhatás fuzidinsavval A Fluvastatin Sandoz 80 mg retard tabletta egyidejűleg nem alkalmazható szisztémás fuzidinsav-készítményekkel, illetve a fuzidinsav-kezelés befejezését követő hét napon belül. Olyan betegek esetében, akiknél a szisztémás fuzidinsav alkalmazását nélkülözhetetlennek ítélik, a sztatin-kezelést fel kell függeszteni a fuzidinsav-kezelés idejére. Fuzidinsav és sztatinok kombinációjával kezelt betegeknél beszámoltak (esetenként végzetes kimenetelű) rhabdomyolisis előfordulásáról (lásd 4.5 pont). A beteget fel kell világosítani arról, hogy haladéktalanul orvoshoz kell fordulnia, ha izomgyengeséget, -fájdalmat vagy -érzékenységet tapasztal. A sztatin-terápia a fuzidinsav-kezelés utolsó dózisának alkalmazásától számított hét nap múlva újrakezdhető. Kivételes esetekben, amikor például súlyos fertőzés kezelése céljából hosszú távú szisztémás fuzidinsav-kezelésre van szükség, a Fluvastatin Sandoz 80 mg retard tabletta és a fuzidinsav egyidejű alkalmazása csak esetenként, és csak szoros orvosi felügyelet mellett vehető számításba. A kreatin-kinázszint mérése A rendelkezésre álló adatok alapján nem szükséges a plazma CK vagy más izomeredetű enzim szintjének rendszeres mérése a sztatint szedő, tünetmentes betegek esetében. Amennyiben a CK mérésére sor kerül, azt nem szabad kimerítő fizikai gyakorlat vagy egyéb olyan tevékenységek után végezni, amelyek ismerten megemelik a CK-szintet, mivel ez az eredmények értékelését megnehezíti. A kezelés megkezdése előtt Mint minden más sztatint, a fluvasztatint is csak óvatosan szabad az orvosnak rendelnie olyan betegek számára, akiknél fennállnak a rhabdomyolysisre és annak szövődményeire hajlamosító tényezők. A fluvasztatin-kezelés megkezdése előtt a kreatin-kinázszintet a következő esetekben kell megmérni: * vesekárosodás, * hypothyreosis, * a beteg anamnézisében vagy családi előzményében fennálló öröklődő izombetegség, * sztatinok vagy fibrátok által kiváltott izomtoxicitás a kórelőzményben, * alkoholabúzus, * sepsis, * hypotonia, * túlzott izomaktivitás, * nagy műtét, * súlyos anyagcsere-, endokrin- vagy elektrolitzavar, * időseknél (> 70 év) - a mérések szükségességére a rhabdomyolysisre hajlamosító egyéb tényezők megléte esetén gondolni kell. A fenti esetekben a kezelés kockázatát a lehetséges előnyökkel összevetve kell mérlegelni, és ajánlott a betegek klinikai monitorozása. Ha a CK-szint jelentősen emelkedett (ötször nagyobb, mint a normál érték felső határa), értékét 5-7 nap múlva ellenőrzésképpen ismét meg kell mérni. Ha a CK-szint még mindig jelentősen emelkedett (ötször nagyobb, mint a normál érték felső határa), a kezelést nem szabad elkezdeni. A kezelés alatt Ha a fluvasztatinnal kezelt betegnél izomtünetek, mint izomfájdalom, -gyengeség vagy -görcsök jelentkeznek, a CK-szintet meg kell mérni. Ha a CK-szint jelentősen emelkedett (ötször nagyobb, mint a normál érték felső határa), a kezelést fel kell függeszteni. Ha az izomtünetek súlyosak és napi kellemetlenséget okoznak, a kezelés megszakítására akkor is gondolni kell, ha CK-szint emelkedése kisebb vagy egyenlő, mint a normál érték felső határának ötszöröse. A tünetek megszűnése és a CK-szint normalizálódása esetén megfontolható a kezelés újrakezdése fluvasztatinnal vagy más sztatinnal a legalacsonyabb dózis alkalmazása és szoros ellenőrzés mellett. A myopathia kockázatának emelkedését jelentették azoknál a betegeknél, akik immunszuppresszív szereket (beleértve a ciklosporint is) kaptak, vagy fibrátokat, nikotinsavat vagy eritromicint szedtek egyéb HMG-CoA-reduktáz-gátlókkal együtt. A forgalomba hozatalt követően - a fluvasztatin ciklosporinnal, illetve a fluvasztatin kolchicinnel történő együttadása esetén - a myopathia egyedülálló eseteit jelentették. Az ilyen kombinált gyógyszeres kezelésben részesülő betegek esetében a fluvasztatint óvatosan kell alkalmazni (lásd 4.5 pont). Interstitialis tüdőbetegség Interstitialis tüdőbetegség kivételes eseteit jelentették néhány sztatinnal kapcsolatban, különösen hosszú távú alkalmazáskor (lásd 4.8 pont). Kialakulását jelezheti nehézlégzés, improduktív köhögés és általános állapotromlás (kimerültség, fogyás, láz). Ha gyanítható, hogy a betegnél interstitialis tüdőbetegség alakult ki, a sztatin-kezelést abba kell hagyni. Diabetes mellitus A rendelkezésre álló információk alapján a sztatinok megnövelik a vércukorszintet, valamint azoknál a betegeknél, akik a későbbi diabetes kialakulása szempontjából nagy kockázatnak vannak kitéve, hyperglykaemiát okozhatnak, antidiabetikus kezelést téve szükségessé. A sztatinokkal való kezelés leállítása azonban nem indokolt, mivel a sztatinok vascularis betegségek kockázatainak csökkentéséből származó előnye meghaladja a hyperglykaemia kialakulásának kockázatát. A kockázatnak kitett beteget (éhomi glükóz 5,6-6,9 mmol/l, BMI > 30 kg/m2, megnövekedett trigliceridszint, hypertonia) a nemzeti irányelveknek megfelelően klinikai és biokémiai szempontból monitorozni kell. Gyermekek és serdülők Heterozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő gyermekek és serdülők 18 év alatti betegeknél a hatásosságot és biztonságosságot nem vizsgálták 2 évnél hosszabb kezelési idő során. Nem állnak rendelkezésre a tartós kezelés fizikai, intellektuális és szexuális érésre gyakorolt hatásaira vonatkozó adatok. Nem igazolták, hogy a gyerekkori hosszú távú fluvasztatin-kezelés csökkentené a felnőttkori morbiditást és mortalitást (lásd 5.1 pont). A fluvasztatint csak 9 éves vagy annál idősebb, heterozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő gyerekeken vizsgálták (lásd 5.1 pont). A prepubertásban lévő gyermekekre vonatkozó tapasztalat nagyon korlátozott, és a kezelés elkezdése előtt a potenciális veszélyeket és előnyöket gondosan kell mérlegelni. Homozygota familiaris hypercholesterinaemia Nincs rendelkezésre álló adat a fluvasztatin homozygota familiaris hypercholesterinaemia néven ismert, nagyon ritka állapotban történő alkalmazásáról. Segédanyagok A Fluvastatin Sandoz 80 mg retard tabletta nátriumot tartalmaz. A készítmény kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz retard tablettánként, azaz gyakorlatilag "nátriummentes". 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre Nem végeztek vizsgálatokat arra vonatkozólag, hogy a fluvasztatin befolyásolja-e a gépjármű vezetéséhez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. 4.9 Túladagolás Jelenleg a fluvasztatin-túladagolásra vonatkozó tapasztalat korlátozott. A fluvasztatin-túladagolásnak nincs specifikus antidotuma. Túladagolás esetén a betegnél szükség esetén tüneti és szupportív kezelést kell kezdeni. Monitorozni kell a májfunkciós értékeket és a CK-szintet. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Fibrátok és niacin A fluvasztatin bezafibráttal, gemfibrozillal, ciprofibráttal vagy niacinnal (nikotinsavval) való együttadása nem módosította klinikailag jelentős mértékben sem a fluvasztatin, sem a többi lipidszint-csökkentő gyógyszer biológiai hasznosulását. Mivel a myopathia és/vagy a rhabdomyolysis kockázata megnőtt azoknál a betegeknél, akik ezen gyógyszerek bármelyike mellett HMG-CoA-reduktáz-gátlót is kaptak, az egyidejű kezelés előnyeit és kockázatait gondosan mérlegelni kell, és e kombinációk alkalmazása esetén óvatosság ajánlott (lásd 4.4 pont). Kolchicinek Egyedülálló esetekben, egyidejű kolchicin-alkalmazás esetén myotoxicitást jelentettek izomfájdalommal, izomgyengeséggel és rhabdomyolysissel. Az egyidejű kezelés előnyeit és kockázatait gondosan mérlegelni kell, és e kombinációk alkalmazása esetén óvatosság ajánlott (lásd 4.4 pont). Ciklosporin Vesetranszplantált betegekben történt vizsgálatok szerint a stabil adagban (maximum 40 mg/nap dózisig) adott ciklosporin a fluvasztatin biológiai hasznosulását klinikai szempontból jelentős mértékben nem növeli. Egy másik vizsgálat eredményei szerint - amelynek során vesetranszplantált betegeknek 80 mg fluvasztatint adtak stabil adagban alkalmazott ciklosporin mellett -, a fluvasztatin expozíciója (AUC) és maximális koncentrációja (Cmax) a kétszeresére emelkedett az egészségesekre vonatkozó értékekhez képest. Bár ezek a fluvasztatinszint-emelkedések nem voltak klinikailag jelentősek, mégis óvatosság ajánlott a fluvasztatin és a ciklosporin együttes adásakor. A fluvasztatin kezdő és fenntartó dózisát ciklosporinnal való kombinált kezelés esetén a lehető legalacsonyabb szinten kell tartani. A fluvasztatinnak (40 mg és 80 mg) - egyidejű alkalmazás mellett - nincs hatása a ciklosporin biohasznosulására. Warfarin és egyéb kumarin-származékok Egészséges önkénteseken vizsgálva a fluvasztatin és a warfarin (egyszeri adagban alkalmazva) nem befolyásolta károsan a warfarin plazmaszintjét és a protrombinidőt az önmagában adott warfarinhoz képest. Mindazonáltal egyedi esetekben vérzéses eseményeket és megnövekedett protrombinidőt nagyon ritkán leírtak warfarin, illetve egyéb kumarin-származékok és fluvasztatin együttes alkalmazása során. A warfarint vagy más kumarin-származékot szedő betegeknél ajánlott a protrombinidő ellenőrzése a fluvasztatin-kezelés megkezdése előtt, a terápia befejezése után, valamint a dózis változtatásakor. Rifampicin (rifampin) Egészséges önkéntesekben a rifampicin-előkezelés kb. 50%-kal csökkentette a fluvasztatin biológiai hasznosulását. Bár eddig a klinikai adatok nem bizonyították, hogy a tartós rifampicin-kezelés (pl. tuberculosisban) csökkenti a fluvasztatin lipidszint-csökkentő hatását, a fluvasztatin dózis megfelelő módosítására lehet szükség a kellő mértékű lipidszint-csökkentő hatás eléréséhez. Orális antidiabetikumok Orális szulfonilurea készítményekkel [glibenklamid (gliburid), tolbutamid] kezelt nem-inzulindependens (2-es típusú) diabetes mellitusban (NIDDM) szenvedő betegek fluvasztatin hozzáadásával végzett kezelése nem befolyásolta klinikailag jelentős mértékben a vércukor-kontrollt. A glibenklamiddal kezelt NIDDM betegek (n = 32) esetében a fluvasztatin adagolásának hatására (napi kétszer 40 mg 14 napon át) a glibenklamid Cmax átlagértéke 50%-kal, AUC értéke 69%-kal és t1/2 értéke 121%-kal megemelkedett. A glibenklamid (napi 5-20 mg) a fluvasztatin átlag Cmax értékét 44%-kal, AUC értékét 51%-kal emelte meg. A vizsgálat során a glükóz-, inzulin- és C-peptidszintek nem változtak. Azonban a glibenklamidot (gliburid) és a fluvasztatint egyidejűleg szedő betegek megfelelő ellenőrzését folytatni kell, amikor a fluvasztatin adagját napi 80 mg-ra emelik. Epesavkötő szerek A fluvasztatint legalább 4 órával a gyanta (pl. kolesztiramin) bevétele után kell bevenni, hogy a gyógyszernek a gyantához való kötődéséből eredő jelentős kölcsönhatást elkerüljük. Flukonazol Az előzőleg flukonazollal (CYP2C9-gátló) kezelt egészséges önkéntesek fluvasztatinnal történő kezelése a fluvasztatin expozícióját kb. 84%-kal, a csúcskoncentrációját kb. 44%-kal növelte. Bár nincs klinikai bizonyíték arra vonatkozóan, hogy a fluvasztatin biztonságossági profilját a 4 napon át tartó előzetes flukonazol-kezelés megváltoztatta volna, mégis óvatosság ajánlott a fluvasztatin és a flukonazol együttes alkalmazásakor. Hisztamin (H2)-receptor-antagonisták és protonpumpa-gátlók Cimetidinnel, ranitidinnel vagy omeprazollal együtt adva a fluvasztatin biológiai hasznosulása megnő, de ennek nincs klinikai jelentősége. Fenitoin A fenitoin farmakokinetikai változásának általános mértéke a fluvasztatinnal való egyidejű alkalmazás során viszonylag csekély és klinikailag nem jelentős. Így a fluvasztatinnal való egyidejű alkalmazás során elegendő a fenitoin plazmaszintjének rutinszerű monitorozása. Cardiovascularis szerek Propranololt, digoxint, lozartánt, klopidogrélt vagy amlodipint fluvasztatinnal együtt adva nincs klinikailag jelentős farmakokinetikai kölcsönhatás. Ezért farmakokinetikai adatok alapján a fluvasztatin e gyógyszerekkel történő együttes alkalmazásakor monitorozásra vagy dózismódosításra nincs szükség. Itrakonazol és eritromicin A fluvasztatin együttes alkalmazása erős citokróm P450 (CYP)3A4-gátló itrakonazollal és eritromicinnel minimálisan befolyásolja a fluvasztatin biológiai hasznosulását. Tekintve az enzim minimális szerepét a fluvasztatin metabolizmusában, nem valószínű, hogy a többi CYP3A4-gátló (pl. ketokonazol, ciklosporin) befolyásolja a fluvasztatin biológiai hasznosulását. Fuzidinsav Szisztémás fuzindinsav és sztatinok egyidejű alkalmazása esetén emelkedhet a myopathia, és ezen belül a rhabdomyolysis előfordulásának kockázata. Egyelőre ismeretlen, milyen interakciós mechanizmus (farmakodinámiás, farmakokinetikai vagy mindkettő) áll ennek hátterében. E gyógyszerkombináció alkalmazása mellett beszámoltak (esetenként végzetes kimenetelű) rhabdomyolisis előfordulásáról. Amennyiben szisztémás fuzidinsav-kezelésre van szükség, a Fluvastatin Sandoz 80 mg retard tabletta kezelést le kell állítani a fuzidinsav-kezelés időtartamára. Lásd 4.4 pont. Grépfrútlé Mivel a fluvasztatin nem lép kölcsönhatásba más CYP3A4-szubsztráttal, várhatóan a fluvasztatinnak a grépfrútlével sincs interakciója. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A leggyakrabban jelentett mellékhatások enyhe emésztőrendszeri tünetek, álmatlanság és fejfájás voltak. A gyógyszermellékhatások (1. táblázat) MedDRA szervrendszeri kategóriánként kerülnek felsorolásra. Az egyes szervrendszeri kategóriákon belül a gyógyszermellékhatások gyakoriság szerint vannak felsorolva, amelyek közül a legelsők a leggyakoribbak. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a gyógyszermellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. Továbbá, a megfelelő gyakorisági kategóriák a következő konvenciók szerint (CIOMS III) kerülnek megadásra: nagyon gyakori (? 1/10); gyakori (? 1/100 - < 1/10); nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100); ritka (? 1/10 000 - < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000); nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). 1. táblázat Gyógyszermellékhatások Szervrendszeri kategóriák Gyakoriság Mellékhatások Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Nagyon ritka thrombocytopenia Immunrendszeri betegségek és tünetek Ritka túlérzékenységi reakciók (bőrkiütés, csalánkiütés) Nagyon ritka anaphylaxiás reakció Pszichiátriai kórképek Gyakori álmatlanság Idegrendszeri betegségek és tünetek Gyakori fejfájás Nagyon ritka paraesthesia, dysaesthesia, hypaesthesia (ami ismerten a hyperlipidaemiás megbetegedéssel is összefüggésbe hozható) Nem ismert Myasthenia gravis Szembetegségek és szemészeti tünetek Nem ismert Ocularis myasthenia Érbetegségek és tünetek Nagyon ritka vasculitis Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Gyakori hányinger, hasi fájdalom, dyspepsia Nagyon ritka pancreatitis Nem ismert hasmenés Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Nagyon ritka hepatitis A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Nagyon ritka angiooedema, arcödéma és egyéb bőrreakciók (pl. ekzema, dermatitis, bullosus exanthema) A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Ritka myalgia, izomgyengeség, myopathia Nagyon ritka rhabdomyolysis, lupus-szerű szindróma, myositis Nem ismert immunmediált nekrotizáló myopathia (lásd 4.4 pont) A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Nem ismert* erektilis diszfunkció Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Gyakori emelkedett vér kreatin-foszfokinázszint, emelkedett vér transzaminázszintek * A forgalomba hozatalt követően a fluvasztatinnal szerzett tapasztalatok és spontán esetjelentések alapján. Mivel ezeket a reakciókat egy bizonytalan méretű populációból önkéntesen jelentették, a gyakoriságuk nem becsülhető meg biztonsággal, ezért az nem ismertként kerül besorolásra. A következő mellékhatásokat jelentették bizonyos sztatinok alkalmazása során: * Alvászavarok, beleértve az insomniát és a rémálmokat * Emlékezetkiesés * Szexuális diszfunkció * Depresszió * Interstitialis tüdőbetegség kivételes esetei, különösen hosszú távú kezeléskor (lásd 4.4 pont). * Diabetes mellitus, amelynek gyakorisága a kockázati tényezők meglététől, ill. hiányától függ (éhomi glükóz ? 5,6 mmol/l, BMI > 30 kg/m2, megnövekedett trigliceridszint, hypertonia a kórtörténetben) * Tendinopathia, néhány esetben ínszakadással társulva Gyermekek és serdülők Heterozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő gyermekek és serdülők A heterozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő gyermekeknél és serdülőknél a fluvasztatin biztonsági profilját 114, 9-17 év közötti betegnél vizsgálták, akiket két nyílt, nem összehasonlító klinikai vizsgálatban kezeltek, és a biztonsági profilt a felnőttekéhez hasonlónak találták. Egyik klinikai vizsgálatban sem figyeltek meg a növekedésre és a szexuális érésre kifejtett hatásokat. A vizsgálatok azonban nem voltak kifejezetten alkalmasak a kezelés ilyen területeken okozott hatásainak kimutatására. Laboratóriumi vizsgálatok eredményei A HMG-CoA-reduktáz-inhibitorokkal és más lipidcsökkentő szerekkel kapcsolatban megfigyelték a májfunkció biokémiai eltéréseit. A kontrollos klinikai vizsgálatok eredményeinek összesítése megerősítette, hogy az alanin-aminotranszferáz- vagy aszpartát-aminotranszferázszintek a napi 20 mg fluvasztatin kapszulát szedő betegek 0,2%-ánál, a napi 40 mg fluvasztatin kapszulát szedők 1,5-1,8%-ánál, a napi 80 mg fluvasztatin retard tablettát szedők 1,9%-ánál, és a naponta kétszer 40 mg fluvasztatin kapszulát szedők 2,7-4,9%-ánál emelkedett a normál érték felső határának több mint háromszorosára. A fenti eltérésekkel jelentkező betegek többsége tünetmentes volt. A CK-szintek kifejezett, a normál érték felső határának 5-szörösét meghaladó emelkedése csak nagyon kevés betegnél alakult ki (0,3-1,0%). Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: HMG-CoA-reduktáz-gátlók ATC-kód: C10A A04 A fluvasztatin teljesen szintetikus koleszterinszint-csökkentő szer, ami kompetitíven gátolja a HMG-CoA-reduktázt, ami a HMG-CoA mevalonáttá alakulásáért felelős. A mevalonát a szterolok, így a koleszterin prekurzora. A fluvasztatin fő hatását a májban fejti ki, és két eritro-enantiomer racemátja közül főként az egyik felelős a farmakológiai hatásért. A koleszterin-bioszintézis gátlása csökkenti a májsejtek koleszterinszintjét, ami stimulálja az LDL-receptorok szintézisét, ezáltal fokozza az LDL-részecskék felvételét. Mindezen mechanizmusok végeredménye a plazma koleszterin szintjének csökkenése. A fluvasztatin csökkenti az összkoleszterin-, az LDL-C-, az ApoB- és trigliceridszinteket, és emeli a HDL-C-szintet hypercholesterinaemiában és kevert dyslipidaemiában szenvedő betegeknél. 12 placebokontrollos vizsgálatban 1621 IIa. vagy IIb. típusú hyperlipoproteinaemiában szenvedő beteget kezeltek önmagában adott fluvasztatinnal 20 mg, 40 mg vagy 80 mg (40 mg naponta kétszer) napi dózissal legalább 6 héten át. A 24 hetes értékelésnél a napi 20 mg, 40 mg és 80 mg dózisfüggő mértékben csökkentette az összkoleszterin-, LDL-C-, ApoB- és trigliceridszinteket és növelte a HDL-C-szintet (lásd 2. táblázat). A 80 mg-os retard fluvasztatin tablettát több mint 800 betegnek adták három kulcsfontosságú, 24 hetes aktív kezelési szakaszú vizsgálatban, és naponta egyszer vagy kétszer adott 40 mg fluvasztatinnal hasonlították össze. Napi egyszer 80 mg-os dózisban a fluvasztatin szignifikáns mértékben csökkentette az összkoleszterin-, LDL-C-, triglicerid- (TG) és ApoB-szinteket (lásd 2. táblázat). A terápiás válasz két héten belül kimutatható, és a maximális válasz négy héten belül alakul ki. 4 hetes kezelés után az LDL-C átlagos csökkenése 38%, és a 24. héten (végpont) az átlagos LDL-C-csökkenés 35% volt. A HDL-C szignifikáns emelkedését is megfigyelték. 2. táblázat: A lipid paraméterek százalékos változásának medián értékei a kiinduláshoz képest a 24. héten a placebokontrollos (fluvasztatin azonnali felszabadulású kapszula) és aktív kontrollos (fluvasztatin retard tabletta) vizsgálatokban Össz-C TG LDL-C ApoB HDL-C Dózis N %? N %? N %? N %? N %? Összes beteg Fluvastatin 20 mg1 747 -17 747 -12 747 -22 114 -19 747 +3 Fluvastatin 40 mg1 748 -19 748 -14 748 -25 125 -18 748 +4 Fluvastatin 40 mg naponta kétszer1 257 -27 257 -18 257 -36 232 -28 257 +6 Fluvastatin 80 mg2 750 -25 750 -19 748 -35 745 -27 750 +7 Kiindulási TG ? 200 mg/dl Fluvastatin 20 mg1 148 -16 148 -17 148 -22 23 -19 148 +6 Fluvastatin 40 mg1 179 -18 179 -20 179 -24 47 -18 179 +7 Fluvastatin 40 mg naponta kétszer1 76 -27 76 -23 76 -35 69 -28 76 +9 Fluvastatin 80 mg2 239 -25 239 -25 237 -33 235 -27 239 +11 1 12 placebokontrollos vizsgálat fluvasztatinra vonatkozó adatai 2 Három 24 hetes kontrollos vizsgálat fluvasztatin 80 mg tablettára vonatkozó adatai A Lipoprotein and Coronary Atherosclerosis Study-ban (LCAS) a fluvasztatin koszorúér-betegségre kifejtett hatását vizsgálták kvantitatív coronarographiával koszorúér-betegségben szenvedő, a kiinduláskor 3,0-4,9 mmol/l (115-190 mg/dl) közötti LDL-C szintű férfiaknál és nőknél (35 és 75 év között). Ebben a randomizált, kettős vak, kontrollos klinikai vizsgálatban 429 beteget kezeltek 40 mg/nap fluvasztatinnal vagy placeboval. A kvantitatív coronarographiát a kiinduláskor és 2,5 éves kezelést követően értékelték, a 429 betegből 340-nél. A fluvasztatin-kezelés a minimális lumenátmérő-változást mérve 0,072 mm-rel (95%-os konfidenciaintervallum [CI] a kezelési különbségre 0,1222 mm-től -0,022 mm-ig) lelassította a koszorúér atherosclerosis progresszióját a 2,5 év alatt (fluvasztatin -0,028 mm vs. placebo -0,100 mm). Nem mutattak ki közvetlen összefüggést az angiographiás lelet és a cardiovascularis események kockázata között. A Lescol Intervention Prevention Study (LIPS) vizsgálatban a fluvasztatin fő cardialis mellékhatásokra (Major Adverse Cardiac Event = MACE, pl. szívhalál, nem-fatális myocardialis infarctus és coronaria revascularisatio) gyakorolt hatását vizsgálták koszorúér-betegségben szenvedő, előzőleg sikeres percutan coronaria intervención átesett betegek körében. A vizsgálatban 18-80 éves, 3,5-7,0 mmol/l (135-270 mg/dl) kiindulási összkoleszterinszint értékekkel rendelkező férfi- és nőbetegek vettek részt. Ebben a randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban a fluvasztatin (n = 844) 4 éven keresztül naponta 80 mg dózisban adva szignifikánsan, 22%-kal (p = 0,013) csökkentette az első MACE kockázatát a placebóhoz képest (n = 833). A MACE primer végpontja a fluvasztatinnal kezelt betegek 21,4%-ánál jelentkezett, a placebocsoportban pedig a betegek 26,7%-ánál (abszolút kockázati különbség: 5,2%; 95%-os CI: 1,1-9,3). Ezek az előnyös hatások különösen figyelemre méltóak voltak diabetes mellitusban szenvedő és több érre kiterjedő betegségben szenvedő betegeknél. Gyermekek és serdülők Heterozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő gyermekek és serdülők A fluvasztatin biztonságosságát és hatásosságát 9 és 16 év közötti, heterozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő gyermekeknél és serdülőknél két nyílt, nem-kontrollos, 2 éves időtartamú klinikai vizsgálatban értékelték. 114 beteget (66 fiú és 48 lány) kezeltek 20 mg/nap és naponta kétszer 40 mg közötti fluvasztatin dózissal vagy napi egyszer 80 mg retard fluvasztatinnal, a dózist az LDL-C-változás alapján titrálták ki. Az első vizsgálatba 29 prepubertás, 9-12 év közötti fiút vontak be, akiknek az LDL-C szintje magasabb volt, mint az életkornak megfelelő 90 percentilis érték, és egyik szülőjüknek volt primaer hypercholesterinaemiája vagy a családban előfordult korai ischaemiás szívbetegség vagy ínxanthomák. A kiindulási LDL-C-szint 226 mg/dl volt, ami 5,8 mmol/l-nek felel meg (tartomány: 137-354 mg/dl, ami 3,6-9,2 mmol/l-nek felel meg). Minden beteg napi 20 mg fluvasztatinnal kezdte a kezelést, amit 6 hét múlva napi 40 mg-ra, majd napi 80 mg-ra (40 mg naponta kétszer) emeltek a cél LDL-C-szint, 96,7-123,7 mg/dl (2,5-3,2 mmol/l) eléréséig. A második vizsgálatba 85, 10 és 16 év közötti fiút és lányt vontak be, akiknek az LDL-C értéke magasabb volt 190 mg/dl-nél (4,9 mmol/l-nél), vagy az LDL-C magasabb volt 160 mg/dl-nél (4,1 mmol/l-nél), és egy vagy több rizikófaktoruk volt a koszorúér-betegségre, vagy az LDL-C magasabb volt 160 mg/dl-nél (4,1 mmol/l-nél) és igazolt volt az LDL-receptor-defektus. Az átlagos kiindulási LDL-C 225 mg/dl (5,8 mmol/l) volt [tartomány: 148-343 mg/dl (3,8-8,9 mmol/l)]. Minden beteg napi 20 mg fluvasztatin kapszulával kezdte a kezelést, amit 6 hét múlva napi 40 mg-ra, majd napi 80 mg-ra (80 mg fluvasztatin retard tabletta) emeltek a 130 mg/dl (3,4 mmol/l) alatti cél LDL-C-szint eléréséig. 70 beteg volt a pubertásban vagy az után (n = 69-et értékeltek a hatékonyság szempontjából). Az első vizsgálatban (prebupertás fiúknál) a 20-80 mg napi dózisú fluvasztatin az össz-C-értéket 21%-kal, az LDL-C-értéket 27%-kal csökkentette. Az átlagos elért LDL-C-szint 161 mg/dl (4,2 mmol/l) volt [tartomány 74-336 mg/dl (1,9-8,7 mmol/l)]. A második vizsgálatban (pubertásban és az után lévő fiúknál és lányoknál) a 20-80 mg napi dózisú fluvasztatin az össz-C-értéket 22%-kal, az LDL-C-értéket 28%-kal csökkentette. Az átlagos elért LDL-C-szint 159 mg/dl (4,1 mmol/l) volt [tartomány 90-295 mg/dl (2,3-7,6 mmol/l)]. A betegek többségénél (az első vizsgálatban 83%-nál, a másodikban 89%-nál) feltitrálták a napi dózist a maximális 80 mg-os dózisra. A vizsgálat végpontjánál a betegek 26-30%-a érte el a két vizsgáltban a 130 mg/dl (3,4 mmol/l) alatti cél LDL-C-értéket. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás Az önkénteseknek éhgyomorra, oldat formájában, szájon át adott fluvasztatin gyorsan és teljesen (98%) felszívódott. A fluvasztatin 80 mg retard tabletta orális beadását követő felszívódása az azonnali hatóanyagleadású kapszulához viszonyítva csaknem 60%-kal lassúbb, és a tápcsatornában való tartózkodásának átlagos időtartama kb. 4 órával hosszabb. Étkezés után a hatóanyag felszívódásának sebessége csökken. Eloszlás A fluvasztatin a fő hatását a májban fejti ki, ami metabolizmusának fő szerve is. A szisztémás vérkoncentrációkból számított abszolút biohasznosulás 24%. A gyógyszer látszólagos megoszlási térfogata (Vz/f) 330 liter. A keringésben lévő gyógyszer több mint 98%-a plazmafehérjékhez kötődik, és a kötődést a fluvasztatin koncentrációja, a warfarin, a szalicilsav vagy a gliburid sem befolyásolja. Biotranszformáció A fluvasztatin elsősorban a májban metabolizálódik. A vérben keringő fő komponens a fluvasztatin és a farmakológiailag inaktív N-dezizopropil-propionsav metabolit. A hidroxilezett metabolitoknak van farmakológiai hatása, de ezek a szisztémás keringésbe nem kerülnek. A fluvasztatin biotranszformációja többféle alternatív citokróm P450 (CYP450) úton történhet, ezért a fluvasztatin metabolizmusa relatíve érzéketlen a CYP450 gátlására. A fluvasztatin csak a CYP2C9 által metabolizált vegyületek metabolizmusát gátolta. Annak ellenére, hogy a fluvasztatin és más CYP29C-szubsztrátok, mint pl. a diklofenák, fenitoin, tolbutamid és warfarin között lehetséges kompetitív interakció, a klinikai adatok alapján ez a kölcsönhatás valószínűtlen. Elimináció Egészséges önkénteseket 3H-fluvasztatinnal kezelve a radioaktivitás kb. 6%-a a vizelettel, 93%-a a széklettel ürül, az ürült radioaktivitás kevesebb mint 2%-a fluvasztatin. Emberben a fluvasztatin plazmaclearance (Cl/f) értéke 1,8±0,8 l/perc. A dinamikus egyensúlyi (steady state) plazmakoncentrációk nem mutatják a fluvasztatin akkumulációját napi 80 mg adása mellett. 40 mg fluvasztatin orális adása után a terminális kiürülés felezési ideje 2,3±0,9 óra. Farmakokinetikai jellemzők betegekben Az átlagpopulációban a fluvasztatin plazmakoncentrációja a nemtől és az életkortól független. Mindazonáltal nőknél és időseknél kifejezettebb terápiás hatást észleltek. Mivel a fluvasztatin elsősorban az epével ürül és preszisztémás metabolizmusa jelentős mértékű, májelégtelenségben a gyógyszer akkumulációjának veszélye fennáll (lásd 4.3 és 4.4 pont). Heterozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő gyermekek és serdülők Gyermekekre és serdülőkre vonatkozó farmakokinetikai adatok nem állnak rendelkezésre. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A hagyományos - farmakológiai biztonságossági, ismételt dózisú toxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási, reprodukcióra és fejlődésre kifejtett toxicitási - vizsgálatokból származó nem-klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény nem jelent különleges veszélyt az emberre a farmakológiai hatásmechanizmus alapján várhatón kívül. Számos változást mutattak ki a toxicitási vizsgálatokban, amelyek HMG-CoA-reduktáz-inhibitorok esetében gyakoriak. A klinikai megfigyelések alapján májfunciós vizsgálatok végzése javasolt (lásd 4.4 pont). A további, állatokon észlelt toxicitások vagy nem voltak relevánsak humán alkalmazás során, vagy csak a maximális humán expozíciót jóval meghaladó expozíciónak voltak következményei, melyeknek a klinikai alkalmazás szempontjából csekély a jelentősége. A koleszterin embrionális fejlődésben játszott elméleti szerepére vonatkozó megfontolások ellenére az állatkísérletek nem utalnak a fluvasztatin embriotoxikus és teratogén potenciáljára. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 7 db, 10 db, 14 db, 20 db, 28 db, 30 db, 50 db, 84 db, 90 db, 100 db vagy 490 db retard tabletta OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban és dobozban vagy 14 db, 20 db, 28 db, 30 db, 49 db, 50 db, 56 db, 60 db vagy 100 db retard tabletta csavaros PP kupakkal lezárt HDPE tartályban és dobozban. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Megjegyzés: ? (egy keresztes) Osztályozás: II. csoport Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V). Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. 6.4 Különleges tárolási előírások A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. A gyógyszer első felbontás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 3 év Lejárati idő használat közben, a HDPE tartály első felbontását követően: 4 hónap. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Sandoz Hungária Kft. 1114 Budapest, Bartók Béla út 43-47. 8. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) OGYI-T-20650/01 7× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás OGYI-T-20650/02 10× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás OGYI-T-20650/03 28× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás OGYI-T-20650/04 30× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2008. október 21. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2011. április 14. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2023. május 21. 13 OGYÉI/24545/2023 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Fogamzóképes nők Fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk. Ha a beteg teherbe esik a Fluvastatin Sandoz-kezelés alatt, a kezelést le kell állítani. Terhesség A fluvasztatin terhesség alatti alkalmazásáról nem áll elegendő adat rendelkezésre. Mivel a HMG-CoA-reduktáz-gátlók csökkentik a koleszterin és valószínűleg más, koleszterinből származó biológiailag aktív anyagok szintézisét, terhes nőknek adva magzatkárosodást okozhatnak. Ezért a fluvasztatin ellenjavallt terhesség alatt (lásd 4.3 pont). Szoptatás A preklinikai adatok alapján a fluvasztatin várhatóan kiválasztódik az anyatejbe. Nem áll rendelkezésre elegendő információ a fluvasztatin újszülöttekre/csecsemőkre kifejtett hatásairól. A fluvasztatin alkalmazása ellenjavallt szoptató anyáknak (lásd 4.3 pont). Termékenység Állatvizsgálatok alapján a fluvasztatin nem befolyásolta a hímek vagy a nőstények fertilitását. | 
