Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Diszpergálódó tabletta A tabletták hosszúkás alakúak, fehér színűek, három metszett jelzéssel és vésettel az egyik oldalon. A tabletta egyenlő adagokra osztható. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóRecordati Rare Diseases, Inc. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 200 mg kargluminsav tablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása mikrokristályos cellulóz nátrium-lauril-szulfát hipromellóz kroszkarmellóz-nátrium vízmentes kolloid szilícium-dioxid nátrium-sztearil-fumarát Javallat4.1 Terápiás javallatok A Carbaglu az • N-acetil-glutamát-szintáz elsődleges hiánya miatt kialakult hyperammonaemia, • az izovaleriánsav acidaemia miatt kialakult hyperammonaemia, • a metilmalonát acidaemia miatt kialakult hyperammonaemia, • a propionsav acidaemia miatt kialakult hyperammonaemia, kezelésére javallott. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás A Carbaglu-kezelés megkezdése csak anyagcsere-betegségek kezelésében jártas orvos felügyelete alatt javasolt. Adagolás: • N-acetil-glutamát-szintáz hiányban: Klinikai tapasztalatok szerint a kezelés akár az első életnapon megkezdhető. A gyógyszer javasolt kezdeti adagja 100 mg/ttkg/nap, mely szükség esetén 250 mg/ttkg/nap mennyiségig emelhető. Az adag a későbbiekben egyedileg módosítandó, a normális plazma-ammóniaszint fenntartása érdekében (lásd a 4.4 pontot). Előfordulhat, hogy hosszú ideig nem kell az adagot a testtömeg-gyarapodásnak megfelelően módosítani, amennyiben a megfelelő anyagcsere-egyensúly fennáll; a napi adag egyénenként változik, 10 mg/ttkg és 100 mg/ttkg között. Kargluminsav-válaszkészség vizsgálata Hosszú távú kezelés bevezetése előtt javasolt a kargluminsavval szembeni egyéni válaszkészség felmérése. Például: - Kómás állapotban lévő gyermek esetében 100-250 mg/ttkg/nap a kezdő adag. Az ammónia plazmakoncentrációját legalább minden gyógyszerbeadás előtt ellenőrizni kell; a Carbaglu-kezelés megkezdése után néhány órával az ammóniaszintnek normalizálódnia kell. - Közepesen súlyos hyperammonaemia esetén, 3 napon keresztül 100-200 mg/ttkg/nap kezdő adag alkalmazandó állandó fehérjebevitel mellett. Ezalatt az ammónia plazmakoncentrációját rendszeresen ellenőrizni kell (étkezések előtt, és étkezések után 1 órával); a normális ammónia plazmakoncentráció fenntartása érdekében az adag módosítható. • Izovaleriánsav acidaemia, metilmalonát acidaemia és propionsav acidaemia esetén: A kezelést az organikus acidaemiában szenvedő betegek esetében a hyperammonaemia alapján kell megkezdeni. A kezdő napi adag 100 mg/ttkg legyen, amely szükség esetén 250 mg/ttkg-ig emelhető. A normál plazma-ammóniaszint fenntartásának érdekében ezt később egyénileg kell módosítani (lásd 4.4 pont). Vesekárosodás: Körültekintéssel ajánlott eljárni, ha a Carbaglu-t károsodott vesefunkciójú betegnél alkalmazza. A GFR alapján kell módosítani az adagot. • Közepesen súlyos vesekárosodással élő betegek (GFR: 30-59 ml/perc) o az ajánlott kezdő adag 50 mg/ttkg/nap és 125 mg/ttkg/nap közötti azoknál a betegeknél, akiknél NAGS-elégtelenség vagy organikus acidaemia következében hyperammonaemia jelentkezik, o hosszú távú alkalmazás esetén a napi dózis 5 mg/ttkg/nap és 50 mg/ttkg/nap közötti, és az ammónia normál plazmaszintjének fenntartásának érdekében egyénileg kell beállítani. • Súlyos vesekárosodással élő betegek (GFR ? 29 ml/perc) o az ajánlott kezdő adag 15 mg/ttkg/nap és 40 mg/ttkg/nap közötti azoknál a betegeknél, akiknél NAGS-elégtelenség vagy organikus acidaemia következében hyperammonaemia jelentkezik, o hosszú távú alkalmazás esetén a napi dózis 2 mg/ttkg/nap és 20 mg/ttkg/nap közötti, és az ammónia normál plazmaszintjének fenntartásának érdekében egyénileg kell beállítani. Gyermekek és serdülők Megállapították a Carbaglu biztonságosságát és hatásosságát NAGS-elégtelenség okozta akut vagy krónikus hyperammonaemiával, vagy IVA, PA vagy MMA okozta akut hyperammonaemiával élő gyermekek és serdülők (születéstől 18 éves korig) kezelésére, és az adatok alapján az adagolás módosítása szükségtelen újszülöttek esetén. Az alkalmazás módja Ez a gyógyszer KIZÁRÓLAG szájon át alkalmazható (nyelés útján, vagy orrszonda és fecskendő használatával, ha szükséges). A farmakokinetikai adatok és a klinikai tapasztalatok azt mutatták, hogy ajánlatos a napi dózist kettő, sőt akár négy részre osztani, s a gyógyszert étkezések, illetve etetések előtt adni. A tabletták félbetörése lehetővé teszi a legtöbb adagolási séma alkalmazását. Egyes esetekben, amennyiben a kezelőorvos által előírt adagolás szükségessé teszi, a tablettákat negyedelni is lehet. A tablettát minimum 5-10 ml vízben diszpergálva azonnal le kell nyelni vagy nasogastricus szondán át, egy fecskendő segítségével, gyors mozdulattal kell bejuttatni. A szuszpenziónak enyhén savanykás íze van. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. A kargluminsav szedésének időtartama alatt a szoptatás kontraindikált (lásd 4.6 és 5.3 pont). Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Kezelés alatti megfigyelés Az ammónia és az aminosavak plazmaszintjét a normál tartományban kell tartani. Mivel a kargluminsav biztonságosságával kapcsolatban nagyon kevés adat áll rendelkezésre, javasolt a máj- és vesefunkció, valamint a szívműködés és hematológiai paraméterek rendszeres ellenőrzése. Táplálkozási vezérelvek Csökkent fehérjetolerancia esetén fehérjemegszorításra és argininpótlásra lehet szükség. Alkalmazás vesekárosodással élő betegeknél A Carbaglu adagját csökkenteni kell a vesekárosodással élő betegeknél (lásd 4.2 pont). 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A készítménynek a gépjárművezetéshez és gépek üzemeltetéséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. 4.9 Túladagolás Egy beteg esetében - aki 750 mg/ttkg/nap adagban kapott kargluminsavat - jelentkeztek mérgezésre utaló, szimpatomimetikus reakciónak megfelelő tünetek: tachycardia, profúz izzadás, fokozott légúti váladékképződés, a testhőmérséklet emelkedése, nyugtalanság. Az adag csökkentésével ezek a tünetek elmúltak. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Interakciós vizsgálatokat nem végeztek. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A jelentett mellékhatások felsorolása az alábbiakban szervrendszer és gyakoriság szerint kerül felsorolásra. A gyakorisági kategóriák meghatározása: nagyon gyakori (? 1/10); gyakori (? 1/100 - < 1/10), nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100), ritka (? 1/10 000 - < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. - Nemkívánatos hatások N-acetil-glutamát-szintáz hiányban Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Nem gyakori: emelkedett transzamináz-értékek A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Gyakori: erős izzadás Nem ismert: kiütés - Nemkívánatos hatások organikus acidaemiában Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Nem gyakori: bradycardia Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Nem gyakori: diarrhoea, hányás Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Nem gyakori: láz A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Nem ismert: kiütés Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: aminosavak és származékaik, ATC kód: A16A A05 Hatásmechanizmus A kargluminsav az N-acetil-glutamát szerkezeti analógja, ami a karbamil-foszfát-szintetáz (az ureaciklus első enzime) természetesen előforduló aktivátora. A kargluminsavról in vitro kimutatták, hogy a májban található karbamil-foszfát-szintetázt aktiválja. Bár a karbamil-foszfát-szintetáz affinitása a kargluminsav iránt kisebb, mint az N-acetil-glutamát iránt, in vivo vizsgálatok azt igazolták, hogy a kargluminsav stimulálja a karbamil-foszfát-szintetázt, és patkányokban sokkal hatékonyabban előzi meg az ammónia intoxikációt, mint az N-acetil-glutamát. Ezt az alábbi megfigyelések magyarázhatják: i) a mitokondriális membrán könnyebben átjárható a kargluminsav, mint az N-acetil-glutamát számára ii) a kargluminsav ellenállóbb a sejtplazmában található, N-acetil-aminosavakat hidrolizáló enzimmel szemben, mint az N-acetil-glutamát. Farmakodinámiás hatások Patkányokban több kísérletet végeztek, különböző vizsgálati körülmények között, melyeknek közös eleme az emelkedett ammóniaszint elérése volt (éhezés, fehérjementes vagy fehérjegazdag étrend). A kargluminsav a vér ammóniaszintjét csökkentette, a vér és a vizelet karbamidszintjét emelte, míg a máj karbamil-foszfát-szintetáz aktivátorok koncentrációja szignifikánsan megemelkedett. Klinikai hatásosság és biztonságosság Az N-acetil-glutamát-szintáz hiányban szenvedő betegek esetében kargluminsav adása a plazma ammóniaszintjének gyors normalizálódását eredményezte, általában 24 órán belül. Amennyiben a kezelést azelőtt bevezették, hogy maradandó agykárosodás alakult volna ki, a betegek normál növekedést és pszichomotoros fejlődést mutattak. Organikus acidaemiában szenvedő betegek (újszülöttek és nem újszülöttek) esetében a kargluminsavval történő kezelés a plazma ammóniaszint gyors csökkenését idézte elő, csökkentve ezáltal a neurológiai szövődmények kockázatát. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok A kargluminsav farmakokinetikai tulajdonságait egészséges férfi önkéntesek esetén vizsgálták, radioizotóppal jelölt, és jelöletlen termék használata mellett. Felszívódás Egyszeri 100 mg/ttkg orális adag bevételét követően becslések szerint a kargluminsavnak kb. 30%-a szívódik fel. Az előbbi adagolás mellett a 12 Carbaglu tablettát bevevő önkéntesnél a plazmakoncentráció csúcsértéke 3 óra után (medián; 2-4) 2,6 µg/ml volt (medián; 1,8-4,8). Eloszlás A kargluminsav plazma eliminációs görbéje bifázikus; a beadást követő első 12 órában gyors fázisú, amelyet lassú fázis követ (terminális felezési idő legfeljebb 28 óra). Az eritrocitákba nem diffundál. Fehérjekötést nem állapítottak meg. Biotranszformáció A kargluminsav egy része metabolizálódik. Feltételezések szerint a bélflóra hozzájárulhat a bomlási folyamat beindulásához, és így a molekula változó mértékű metabolizálódásához. A székletből kimutatott egyik metabolit a glutaminsav. A metabolitok a plazmában is kimutathatóak, a csúcsérték a beadástól számított 36-48 órával mérhető, és a kiürülésük nagyon lassú (a felezési idő kb. 100 óra). A kargluminsav metabolizmusának végterméke a szén-dioxid, amely a tüdőkön át eliminálódik. Elimináció Egyszeri 100 mg/ttkg orális adag bevételét követően a dózis 9%-a változatlan formában ürül a vizelettel, legfeljebb 60%-a pedig a széklettel. A kargluminsav plazmakoncentrációját minden korcsoportban megmérték, újszülöttkortól serdülőkorig, különböző terápiás adagok (7- 122 mg/kg/nap) mellett. A mért értékek tartománya megegyezett az egészséges felnőttek esetében talált értékekkel, még az újszülötteknél is. Függetlenül a napi adagtól, a kargluminsav plazmakoncentrációja 15 óra alatt lassan 100 ng/ml körüli értékre csökkent. Különleges betegcsoportok Vesekárosodással élő betegek Összehasonlították a kargluminsav farmakokinetikáját vesekárosodással élő és normál vesefunkciójú alanyok között, 40 mg/ttkg vagy 80 mg/ttkg Carbaglu egyszeri adagjának orális alkalmazását követően. A kargluminsav Cmax és AUC0-T-értékeit az alábbi táblázat összesíti. Az AUC geometriai átlagos aránya (90%-os CI) az enyhe, közepesen súlyos és súlyos vesekárosodással élő alanyokban a normál vesefunkciójú, megfelelő kontrollalanyokhoz viszonyítva kb. 1,8 (1,34, 2,47), 2,8 (2,17, 3,65) és 6,9 (4,79, 9,96) az egyes csoportoknál. A vese-clearance (CLr) 0,79-, 0,53- és 0,15-szeresére csökkent az enyhe, közepesen súlyos és súlyos vesekárosodással élő alanyoknál a normál vesefunkciójú alanyokhoz hasonlítva. A kargluminsav-PK változásait és a társuló károsodott vesefunkciót klinikailag relevánsnak tekintik, és az adag módosítására hívják fel a figyelmet közepesen súlyos és súlyos vesekárosodással élő alanyok esetében (Lásd: 4.2 pont Adagolás és alkalmazás). A kargluminsav átlagos (± szórás) Cmax és AUC0-T-értékei 80 mg/ttkg vagy 40 mg/ttkg Carbaglu egyszeri adagjának orális alkalmazását követően vesekárosodással élő alanyokban a normál vesefunkciójú, megfelelő kontrollalanyokhoz viszonyítva PK paraméterek Normál funkció(1a) N = 8 Enyhe károsodás N = 7 Közepesen súlyos károsodás N=6 Normál funkció(1b) N = 8 Súlyos károsodás N = 6 80 mg/ttkg 40 mg/ttkg Cmax (ng/ml) 2982,9 (552,1) 5056,1 (2074,7) 6018,8 (2041,0) 1890,4 (900,6) 8841,8 (4307,3) AUC0-T (ng*h/ml) 28 312,7 (6204,1) 53 559,3 (20 267,2) 80 543,3 (22 587,6) 20 212,0 (6185,7) 144 924,6 (65 576,0) 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Carbaglu 250, 500 és 1000 mg/kg-os, orális adagjával végzett biztonságossági farmakológiai vizsgálatok nem igazoltak a légzésre, a központi idegrendszerre és a cardiovascularis rendszerre kifejtett, statisztikailag szignifikáns hatást. A Carbaglu-val végzett genotoxicitási vizsgálatsorozat sem in vitro (Ames-teszt, humán lymphocyta metafázis analízis), sem in vivo (patkány nucleolus teszt) nem igazolt szignifikáns mutagén hatást. Felnőtt patkányoknak egy alkalommal maximum 2800 mg/kg adagban orálisan, illetve 239 mg/kg adagban intravénásan adva a kargluminsav halálozást nem okozott, s szokatlan klinikai tünetek sem jelentkeztek. Kargluminsavat újszülött patkányoknak 18 napon keresztül, gyomorszondán át minden nap adva, valamint fiatal patkányoknak 26 héten keresztül naponta adva az alábbiakat állapították meg: 500 mg/kg/nap az az adag, melynél hatás még nem figyelhető meg (No Observed Effect Level, NOEL), és 1000 mg/kg/nap az az adag, amelynél nemkívánatos hatás még nem figyelhető meg (No Observed Adverse Effect Level, NOAEL). A nők és férfiak termékenységére vonatkozóan nemkívánatos hatást nem figyeltek meg. Patkányokban és nyulakban nem találták embriotoxicitás, foetotoxicitás és teratogenitás bizonyítékát olyan maternotoxikus dózisok esetén sem, amelyek a humán alanyokhoz képest a patkányokban ötvenszeres, a nyulakban pedig hétszeres expozíciót eredményeztek. A kargluminsav kiválasztódik a szoptató patkányok tejébe, és bár a fejlődési paramétereket ez nem befolyásolta, némi hatás megfigyelhető volt a testsúly/testsúly-gyarapodás tekintetében az 500 mg/kg/nap dózissal kezelt szoptató anyaállatok utódainál, és nagyobb mortalitás volt megfigyelhető a 2000 mg/kg/nap maternotoxikus dózissal kezelt anyaállatok utódainál. Az anyai szisztémás expozíció 500, illetve 2000 mg/kg/nap dózis esetén a várható humán expozíció huszonöt-, illetve hetvenszerese volt. A kargluminsavval karcinogenitásra vonatkozó vizsgálatot mindeddig nem végeztek. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 5, 15 vagy 60 tablettát tartalmazó nagysűrűségű polietilén tartály, nedvességmegkötő betétet tartalmazó, polipropilén gyermekbiztonsági zárókupakkal lezárva. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések Nincsenek különleges előírások. 6.4 Különleges tárolási előírások Hűtőszekrényben (2 °C - 8 °C) tárolandó. A tabletta tartályának első kinyitása után: Nem fagyasztható! Legfeljebb 30°C-on tárolandó. A nedvességtől való védelem érdekében a tartályt tartsa jól lezárva. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 36 hónap A gyógyszertartály első kinyitása után: 3 hónap 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Recordati Rare Diseases Immeuble "Le Wilson" 70 avenue du Général de Gaulle F-92800 Puteaux Franciaország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) EU/1/02/246/001 (15 diszpergálódó tabletta) EU/1/02/246/002 (60 diszpergálódó tabletta) EU/1/02/246/003 (5 diszpergálódó tabletta) 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2003. január 24. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2008. május 20. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu/) található. Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség A kargluminsav terhességre gyakorolt hatásáról nem áll rendelkezésre klinikai adat. Az állatkísérletek eredményei minimális fejlődési toxicitásra utalnak (lásd 5.3 pont). Terhes nőknek csak nagy körültekintéssel írható fel. Szoptatás Bár a kargluminsav anyatejbe való kiválasztódása nem ismeretes, a szoptató patkányok tejében kimutatták (lásd 5.3 pont). Ezért a szoptatás a kargluminsav alkalmazása alatt ellenjavallt (lásd 4.3 pont). | 
