Mediris

Figyelmeztetés

4.4. pont, Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések).

Májkárosodás
Óvatosság szükséges, ha a klorokint májkárosodásban szenvedő betegeknek adják.

Retina és macula betegség
Fennálló retina betegség esetén nagyobb lehet a toxicitás kockázata. A maculopathia (jelentős fotoreceptor veszteség) olyan eltérések okozhat a vizsgálati eredményekben, amelyek befolyásolják a szűrő eljárások értékelését.

Az alkalmazás módja

A Delagil 250 mg tablettát szájon át kell szedni. Az orális biohasznosulás megnő, ha a bevétel étkezés közben történik (lásd 5.2 pont).

4.3 Ellenjavallatok

- A klorokinnal, a hidroxi-klorokinnal és a 6.1 pontban felsorolt segédanyagokkal szembeni túlérzékenység;
- Klorokin-rezisztens malária, különösképpen P. falciparum infekció kezelése;
- Bármilyen eredetű retina-, vagy látótér-elváltozás;
- Myasthenia gravis;
- Epilepszia;
- Psoriasis és egyéb exfoliatív bőrbetegségek;
- Egyidejű kezelés a következő szerekkel: amiodaron, moxifloxacin, halofantrin, meflokin, fenilbutazon, aranykészítmények, penicillamin, citosztatikumok, levamizol, tamoxifen (lásd 4.5 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Figyelmeztetések:
A klorokin szemtoxicitásának legkritikusabb kockázati tényezője a súlyhoz viszonyított túlságosan magas dózis. A 2,3 mg/kg átlagos napi dózis felett növekszik mind a populációs, mind az éves járulékos kockázat. Az extrém dózisok rendkívül veszélyesek lehetnek. Az alkalmazás időtartama a dózishoz kötötten jelent kritikus kockázati tényezőt. Még az ajánlott dózist szedő betegeknél is jelentős a kockázat évtizedek múltán.

Az előny/kockázat szigorú mérlegelésével, fokozott elővigyázatosság mellett adható a következő állapotokban:

- súlyos gastrointestinalis rendellenességek (a betegség fellángolása)
- vese- és májkárosodás (csökkent elimináció, a toxicitás fokozott kockázata)

A klorokin kezelés alatt a hematológiai, szemészeti és neurológiai státuszt 6 havonta ellenőrizni kell. (Lásd Az izmokra kifejtett hatások, szemészeti hatások, szemészeti vizsgálatok RA-ban, SLE-ben és bőrgyógyászati alkalmazásokban).

Gyermekek:
A gyermekek különösen érzékenyek a 4-aminokinolonokra; ezért a gyógyszert gyermekek elől biztonságosan elzárva kell tartani. Fatális intoxikációs eseteket jelentettek még kis dózisok véletlen bevétele esetén is (0,75 g vagy 1 g); ezért ilyen esetben azonnali gyomormosás szükséges.

Malária
Ha a Delagil 250 mg tablettát a malária megelőzésére alkalmazzák, a hivatalos irányelveket és az antimaláriás szerekkel szembeni rezisztenciára vonatkozó helyi adatokat figyelembe kell venni. A világ nagy részén a P. falciparum rezisztens a klorokinre. A klorokin nem javasolt a P. falciparum-mal szembeni profilaxisra (Közép-Amerika bizonyos területeit kivéve), de alkalmazható P.vivax infekciók megelőzésére. A klorokin hatékony választás minden P. vivax és P. ovale fertőzéssel szemben, kivéve a Pápua Új-Guineában vagy Indonéziában szerzett P. vivax fertőzést. Azokat a személyeket, akik a P. vivax fertőzést Pápua Új-Guineán vagy Indonézián kívüli területen szerezték, klorokinnal kell elsődlegesen kezelni.
Amennyiben a P. falciparum infekció olyan területen alakult ki, ahol nincsenek klorokin-rezisztens törzsek (ezek Közép-Amerika a Panama-csatornától nyugatra, Dominikai Köztársaság és a Közel-Kelet nagy része) a beteg per os klorokin kezelése szóba jöhet. Nincsenek a P. malariae és P. knowlesi fajok kiterjedt klorokin rezisztenciájára vonatkozó bizonyítékok, ezért ezen infekciók esetén a klorokin még mindig mindkét fertőzésben használható. A klorokin nem hat az exoerythrocytás formákra és nem gyógyítja meg teljesen a vivax vagy ovale törzsek által okozott maláriát.

Szemészeti hatások
A klorokin szemre kifejtett legfontosabb mellékhatása a keratopathia és retinopathia. A klorokin és hidroxi-klorokin biztonsági profilja hasonló, az itt szereplő információk nagyrészt a hidroxi-klorokinra vonatkozó publikációkból származnak.

Keratopathia
A klorokin csigavonal szerű intraepithelialis depozitumokat (cornea verticillata) okozhat a corneában. Ezek a cornea elváltozások nem direkt markerei a retina károsodásának, nem függnek össze látásvesztéssel, és a retinopathiával ellentétben általában reverzibilisek.

Retinopathia
A retina károsodás klorokin-foszfáttal összefüggő kockázata napi legfeljebb 2,3 mg/kg-os dózisok esetén valószínűleg kicsi. A dózist a tényleges testtömeg alapján kell kiszámítani.
A klorokin által okozott retinopathia irreverzibilis és a sejtkárosodás még a gyógyszer leállítását követően is folytatódhat. Tamoxifen egyidejű alkalmazása fokozza a retinopathia kockázatát.

A toxicitás mechanizmusa még nem egészen tisztázott. A melaninhoz való kötődés a RPE-ben (retina pigment epithel) koncentrálhatja a szert és hozzájárulhat a toxikus hatáshoz, vagy megnyújthatja annak idejét. A klinikai gyakorlatban az elsődleges károsodás a fotoreceptorokat érinti, és ahogy a külső nuclearis réteg degenerálódik, a retina pigment epitheliuma (RPE) szekunder módon károsodik. A klorokin toxicitás késői stádiumának klinikai képét klasszikusan a kétoldali ökörszem-maculopathia jellemzi, amit egy parafovealis RPE depigmentációs gyűrű jellemez. A fovea területe szigetszerűen megkímélt marad. Többféle szűrővizsgálat is létezik, mely képes kimutatni a retina toxikus károsodását, mielőtt a pigmentepithel károsodása képalkotó eljárással, vagy fundus vizsgálattal láthatóvá válna. Európai betegeknél a korai fotoreceptor károsodás leggyakrabban a parafovealis régióban figyelhető meg. Ezzel szemben a legtöbb ázsiai betegnél perifériásabban, az érárkádok mentén jelentkezik először korai károsodás.
A látásélesség rendszerint a károsodás késői stádiumáig kitűnő marad, és a legtöbb olyan betegnek, akinél kialakul toxicitás, egyáltalán nincs szemészeti tünete. Egyes a károsodásra fogékonyabb betegek paracentrális scotomát észlelhetnek olvasáskor. Amennyiben a gyógyszer expozíció folytatódik, a funkcionális zavar területe kiterjed, a RPE érintetté válik, és a maculopathia érintheti a fovea centrumát, és végül látásélesség romlást okozhat. Néha kialakulhat cisztás macula oedema. Előrehaladott esetben kiterjedt RPE és retina atrophia észlelhető a látásélesség, perifériás látás és éjszakai látás elveszésével.
A Kaplan-Meier görbe azt mutatja, hogy ha a napi dózis nem haladja meg a maximumot, a toxicitás kockázata kevesebb, mint 1% a kezelés első 5 és kevesebb, mint 2% az első 10 évében. Ezt követően viszont meredeken emelkedik, és körülbelül 20% lesz 20 év után.
A kockázat sokkal nagyobb, ha a napi dózis magasabb. Azonban a kockázat alacsony dózisok esetén kisebb. Nem világos, hogy van-e valóban "biztonságos" dózis a hosszú távú kezelés esetén.
Jelentették késői kialakulású retinopathia előfordulását is sok évvel a kezelés leállítását követően. A hosszú távú antimaláriás kezelést vizsgáló tanulmányok szerint 100 g klorokin-foszfát (naponta 250 mg egy éven át) kumulációja okozhat retinopathiát. A kockázat jelentősen nagyobb volt, ha az összdózis meghaladta a 300 g-ot. A reumatológiai tapasztalat is azt mutatja, hogy a retina toxicitás incidenciája dózisfüggő lehet.

Szemészeti vizsgálat RA-ban, SLE-ben és bőrgyógyászati alkalmazás esetén
Minden, hosszú távú klorokin kezelést kezdő betegnek szemészeti vizsgálaton kell részt vennie a kezelés megkezdése előtt, hogy minden szövődményes szemészeti állapot dokumentálásra kerüljön, rögzítsék a fundus állapotát és a funkcionális állapotot. A legfontosabb a macularis régió felmérése a fundus vizsgálat kapcsán, esetleges macula betegség kizárása céljából.
A kezelés alatt általában félévente végeznek szemészeti vizsgálatot. Egyes jelentések szerint - mivel a retinopathia kezdeti kockázata alacsony - ha a dózis megfelelő, és nincsenek jelentős kockázati tényezők - a vizsgálattal meg lehet várni az 5 éves expozíciót. A szűrést előbb el kell kezdeni, ha a kockázat nagy (pl. vesebetegség áll fenn csökkent glomeruláris filtrációs rátával).
A javasolt szűrővizsgálatok a - lehetőleg automatizált módszerrel végzett - látótér vizsgálat és a spektrál domén optikai koherencia tomográfia (SD-OCT). További hasznos objektív és funkcionális vizsgálat a Multifocal Electroretinogram (mfERG), és objektív strukturális vizsgálat a Fundus Autofluoreszcencia. A toxicitás lassan alakul ki, és van idő a vizsgálatok megismétlésére vagy kiegészítő vizsgálatok végzésére, amikor az eredmények gyanút keltenek, de nem egyértelműek. A toxicitás kimondása előtt javasolt a szubjektív leletek objektív vizsgálatokkal történő megerősítése. A Delagil 250 mg tabletta (és a klorokin, hidroxiklorokin) alkalmazását azonnal és véglegesen abba kell hagyni, ha a toxicitás kialakulását megállapították.

A glükóz anyagcserére kifejtett hatások
A klorokinról kimutatták, hogy súlyos hypoglykaemiát okoz, beleértve az eszméletvesztést, ami életveszélyes lehet antidiabetikumokkal kezelt vagy nem kezelt betegeknél egyaránt. A klorokinnal kezelt betegeket figyelmeztetni kell a hypoglykaemia kockázatára, valamint az ezzel összefüggésben jelentkező klinikai jelekre és tünetekre. A klorokinnal történő kezelés során hypoglykaemiára utaló klinikai tüneteket mutató betegek vércukorszintjét ellenőrizni kell, és a kezelést szükség szerint felül kell vizsgálni.

A hajra kifejtett hatások
A klorokin ritka, reverzibilis mellékhatása a haj depigmentációja.

A szívre kifejtett hatások
A klorokin parenterális alkalmazásával kapcsolatos akut cardiovascularis toxicitás a megoszlási fázis korai szakaszában kialakuló átmenetileg magas plazma koncentrációkkal függhet össze; ezek az eredmények megerősíteni látszanak azt, hogy az adagolás sebessége határozza meg leginkább ezt a toxicitást. Előfordult ingerületvezetési zavar, köztük szívblokk és hirtelen szívmegállás is tartós per os klorokin kezelés során, köztük lupus erythematosus miatt kezelteknél, valamint klorokin túladagolás után is.

A QTc-intervallum megnyúlása
A klorokinról kimutatták, hogy egyes betegeknél a QTc-intervallum megnyúlását idézi elő.
A klorokin óvatosan alkalmazandó olyan betegeknél, akiknél a QT-intervallum veleszületett vagy dokumentált szerzett megnyúlása áll fenn és/vagy a QT-intervallum megnyúlásának kockázati tényezői ismertek, mint például:
- szívbetegség, például szívelégtelenség, myocardialis infarctus;
- arrhytmiára hajlamosító állapotok, például bradycardia (< 50/perces szívfrekvencia);
- a kórelőzményben szereplő kamrai ritmuszavarok;
- nem korrigált hypokalaemia és/vagy hypomagnesaemia;
- valamint a QT-intervallum megnyúlását előidéző szerekkel végzett egyidejű kezelés időszaka (lásd 4.5 pont);
mivel ez - néhány esetben halálos kimenetelű - kamrai ritmuszavarok fokozott kockázatához vezethet.
A QT-megnyúlás mértéke a gyógyszer koncentrációjának növekedésével párhuzamosan emelkedhet. Ezért az ajánlott adagot nem szabad túllépni (lásd még 4.8 és 4.9 pont).
Amennyiben a klorokinnal végzett kezelés során szívritmuszavar tünetei lépnek fel, a kezelést abba kell hagyni, és EKG-vizsgálatot kell végezni.

Cardiomyopathia
Klorokin-terápiában részesülő betegeknél szívelégtelenséghez vezető cardiomyopathia eseteiről számoltak be, amelyek közül néhány halálos kimenetelű volt (lásd 4.8 és 4.9 pont). Amennyiben a klorokinnal végzett kezelés alatt cardiomyopathiára utaló panaszok és tünetek lépnek fel, a kezelést le kell állítani.

A májra kifejtett hatások
A klorokin kumulálódik a májban, ezért óvatosság szükséges károsodott májműködésű betegeknél és alkohol abúzus esetén.

A mentális működésekre kifejtett hatások
Pszichotikus hatások alakultak ki egy egészséges személynél, aki Plasmodium falciparum malária kezelésére a klinikai vizsgálat során a szokásos 3 napos per os klorokin kezelést alkalmazta. A kezelés befejezését követően 3 héttel még mindig nagyon nehezen tudott figyelni, és a tünetek csak fokozatosan, 4 hónap alatt szűntek meg.

Az izmokra kifejtett hatások
A klorokin által indukált myopathiát progresszív izomgyengeség és a proximális izmok atrophiája jellemzi. Néhány hetes vagy éves kezelés után alattomosan alakulhat ki. Izomgyengeség kialakulása esetén a kezelést azonnal le kell állítani. Amennyiben a kezelést leállítják, az izomkárosodás reverzibilis, de a gyógyuláshoz több hónap szükséges. Gyakran jelentkezik enyhe érzészavar, az ínreflexek csökkenése és ingerületvezetési zavarokat is ki lehet mutatni. Ezek társuló perifériás neuropathiára utalnak.

Az idegrendszerre kifejtett hatások
Jelentették neuropathia, extrapiramidális tünetek és egyéb akaratlan mozgások (malária miatt kezelt betegeknél), nystagmus (egy rheumatoid arthritis miatt tartós kezelésen lévő betegnél), és konvulziók, valamint nem-konvulzív status epilepticus (malária profilaxist kapó beteg) előfordulását. A betegeknek 3-6 havonta kell neurológiai vizsgálaton részt venniük.

A bőrre kifejtett hatások
A viszketés gyakori a malária miatt klorokint kapó betegeknél. Olyan súlyos lehet, hogy a kezelést is veszélyezteti. A viszketés az alkalmazás elkezdését követően néhány órával kezdődik, és 72 órán belül általában spontán szűnik. Bár az antihisztaminokat általában hatástalannak tartják, néhány betegnél hozhatnak enyhülést. A viszketés gyakoribbnak tűnik fekete bőrű betegeknél. A klorokinnal összefüggésben jelentettek súlyosabb bőrreakciókat is, így toxikus epidermalis necrolyzis, erythema multiforme és Stevens-Johnson szindróma előfordulását, bár a klorokin okozati szerepe nem volt mindig egyértelmű.

Epilepszia
Jelentések szerint a klorokin malária profilaxisára történő alkalmazása alatt megfigyeltek görcsrohamot. A klorokint alkalmazását epilepsziás betegeknél kerülni kell. (Lásd 4.3 pont, Ellenjavallatok).

G6PD-hiány
Nem írtak le összefüggést G6PD-hiányos betegeknél a klorokin monoterápia és a hemolízis kialakulása között. Óvatosság javasolt a G6PD-hiányos betegeknél, ha a klorokint hemolízist okozó gyógyszerrel kombinálják, nincs azonban olyan adat, ami alapján a klorokin monoterápia ellenjavallt lenne.

Porphyria
A Norvég Porfíria Centrum (NAPOS) és a Svéd Porfíria Centrum Akut Porfíria Gyógyszer Adatbázisa (Drug Database for Acute Porphyria) szerint a klorokin porfirinogén lehet. Emiatt csak akkor alkalmazható, ha biztonságosabb lehetőség nem áll rendelkezésre. Az óvintézkedéseket betegségre hajlamos személyeknél be kell tartani.

Arthritis psoriatica
A klorokin arthritis psoriatica kezelésére nem alkalmas, mert a bőrelváltozások kiújulhatnak. Egyes esetekben generalizált erythroderma is kialakulhat, melyet exfolativ dermatitis követhet.

Egyes közlemények szerint a klorokint kiegészítő kezelésként alkalmazták kiterjedt bőrtünetekkel kísért amiopathias dermatomyositisben, bőrre lokalizált sarcoidosisban és lichen planusban. Nem áll rendelkezésre elegendő adat jelenleg, mely igazolná a klorokin ilyen célú alkalmazását.

Vakcináció
Leírták, hogy a klorokin egyes vakcinák immunogenitását befolyásolja (lásd 4.5 pont).

Suicid viselkedés és pszichiátriai betegségek
Suicid viselkedés és pszichiátriai betegségek eseteit jelentették klorokinnal kezelt betegeknél (lásd 4.8 pont), többek között olyan betegeknél is, akiknél nem fordult elő korábban pszichiátriai betegség. A betegeknek javasolni kell, hogy azonnal forduljanak orvoshoz, ha a kezelés során pszichiátriai tüneteket tapasztalnak.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A készítmény már kisebb adagokban is károsan befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket, ezért szedésének kezdeti időszakában a fenti tevékenységek végzése tilos. A kezelés későbbi időszakában egyénileg kell eldönteni, hogy ezeket a tevékenységeket folytathatja-e a beteg.

4.9 Túladagolás

Az akut túladagolás nagyon veszélyes és néhány órán belül halálhoz vezethet (gyermekeknél már 1 g is). A túladagolást követően a beteget intenzív osztályon kell kezelni. A súlyos toxicitás jelei 1-3 órán belül jelentkeznek és a halál általában a gyógyszer bevételét követően 2-3 óra múlva bekövetkezik. A legfontosabb klinikai tünetek az idegrendszer (a betegnél szédülés és álmosság jelentkezhet fejfájással, amit hirtelen látásvesztés és konvulzió követ), a légzés és a vérkeringés (hypotonia és ritmuszavarok) súlyos károsodása. Súlyos intoxikáció esetén kiszélesedett QRS-komplexus, bradyarrhytmia, nodalis ritmus, QT-megnyúlás, atrioventricularis blokk, kamrai tachycardia, torsades de pointes, kamrafibrilláció léphet fel. A halál általában szívmegállás miatt következik be, ami a klorokin szívizomra gyakorolt direkt hatásának a következménye. A klorokin toxicitása gyorsan nő: a 20 mg/kg-os dózis toxikus, a 30 mg/kg-os pedig letális. A mortalitási arány néhány publikált vizsgálatban 10-30% volt. A gyomormosás elvégzésének lehetőségét feltételezhetően életveszélyes klorokin túladagolást követően 1 órán belül felnőtteknél meg kell fontolni. Irodalmi adatok szerint - ha megpróbálkoznak a gyomormosással - akkor előtte korrigálni kell a súlyos cardiovascularis eltéréseket és mesterséges lélegeztetést kell kezdeni. A gyomorszonda levezetése hirtelen szívmegállást vagy görcsrohamot válthat ki. Hánytatás az aspiráció veszélye miatt ellenjavallt. Az aktív szén ajánlott a bélben maradt klorokin felszívódásának csökkentésére. Nincs arra vonatkozó bizonyíték, hogy a klorokin eliminációjának fokozása (a vizelet savasítása, hemodialízis, peritoneális dialízis vagy cseretranszfúzió) hatékony lenne túladagolás esetén. A vizelettel történő elimináció inkább a hemodinamikai állapottól függ, mint az ozmotikus oldatok infúziójától vagy a savasítástól. Nem világos, hogy a hypokalaemia rendezése alapvető-e, de kerülni kell kálium adását az intoxikáció kezdeti szakaszában, amikor a vezetési zavarok még fennállnak. A hypokalaemia mértéke utalhat a klorokin intoxikáció súlyosságára és hasznos lehet a diagnosztikában. A klorokin indukálta hypokalaemia inkább egy transzport-dependens mechanizmus eredménye lehet, mint valódi kálium hiányé. A túlzott korrekció hyperkalaemiát eredményezhet. Kimutatták, hogy a diazepám csökkenti a klorokin kardiotoxicitását állatkísérletekben és számos klinikai jelentés van az előnyös válaszra vonatkozóan. Úgy gondolják, hogy az adrenalin rutinszerű alkalmazása még a ritmuszavarok kialakulása előtt előnyös lehet a súlyos klorokin mérgezés kezelésében.