Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Kemény kapszula. Áttetsző rózsaszínű kapszulák, ‘HYCAMTIN’ és ‘1 mg’ felirattal ellátva. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóSandoz Pharmaceuticals d.d. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 1 mg topotekán (topotekán-hidroklorid formájában) kapszulánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása A kapszula tartalma: Hidrogénezett növényi olaj, Gliceril-monosztearát. Kapszulahéj: Zselatin, Titán-dioxid (E171) Vörös vas-oxid Zárócsík: Zselatin Fekete jelző tinta összetevői: fekete vas-oxid (E172) sellakk vízmentes etanol – további információért lásd a betegtájékoztatót propilénglikol izopropil-alkohol butanol koncentrált ammónia oldat kálium-hidroxid. Javallat4.1 Terápiás javallatok A HYCAMTIN kapszula monoterápiában javasolt relapszusos kissejtes tüdőcarcinomában [SCLC] szenvedő betegek kezelésére, akiknél az elsővonalbeli terápia megismétlése nem tekinthető megfelelőnek (lásd 5.1 pont). Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Csak olyan orvos rendelheti a HYCAMTIN kapszulát, és felügyelheti a kezelést, aki gyakorlattal rendelkezik a kemoterápiás szerek alkalmazásában. Kezdő adag A HYCAMTIN kapszula javasolt adagja napi 2,3 mg/testfelület m2, 5 egymást követő napon át adva, az egyes ciklusok elkezdése között 3 hetes szüneteket tartva. Ha a beteg jól tolerálja, a kezelés a betegség progressziójáig folytatható (lásd 4.8 pont és 5.1 pont). A kapszulá(ka)t egészben kell lenyelni, szétrágni, összetörni vagy szétszedni nem szabad. A Hycamtin kapszula étellel együtt vagy anélkül egyaránt bevehető (lásd 5.2 pont). Az első topotekán-kezelés alkalmazása előtt a beteg kiindulási neutrophil granulocyta-száma legalább 1,5 x 109/l, thrombocyta-száma legalább 100 x 109/l, és hemoglobinszintje legalább 9 g/dl kell legyen (transzfúzió után, ha szükséges). További adagok A topotekán addig nem adható újra, amíg a beteg neutrophil granulocyta-száma legalább 1 x 109/l, thrombocyta-száma legalább 100 x 109/l, és hemoglobinszintje legalább 9 g/dl nem lesz (transzfúzió után, ha szükséges). A neutropenia kezelésének standard onkológiai gyakorlata, hogy a topotekánt egyéb gyógyszerekkel (pl. G-CSF-fel) együtt alkalmazzák vagy a neutrophil granulocyta-szám fenntartása érdekében csökkentik az adagot. Ha a dóziscsökkentést választják legalább 7 napon keresztül fennálló súlyos neutropenia esetén (neutrophil granulocyta-szám < 0,5 x 109/l), vagy lázzal vagy fertőzéssel társult súlyos neutropenia esetén, vagy ha a kezelést neutropenia miatt el kellett halasztani, az adagot napi 0,4 mg/testfelület m2-rel kell csökkenteni napi 1,9 mg/testfelület m2-re (vagy ha szükséges, a későbbiekben napi 1,5 mg/testfelület m2-re). Hasonlóképpen kell csökkenteni az adagot, ha a thrombocyta-szám 25 x 109/l alá csökken. A klinikai vizsgálatok során felfüggesztették a topotekán-kezelést, ha a dózist napi 1,5 mg/testfelület m2 alá csökkentése vált szükségessé. Azoknál a betegeknél, akik 3. vagy 4. fokú hasmenést észlelnek, az adagot napi 0,4 mg/testfelület m2-rel kell csökkenteni a következő ciklusok során. A 2. fokú hasmenésben szenvedő betegeknél ugyanennek a dózismódosítási útmutatásnak a követésére lehet szükség. Adagolás vesekárosodásban szenvedő betegeknek Az orális topotekán kezeléssel végzett klinikai vizsgálatokban a kissejtes tüdőcarcinomában szenvedő betegek szérum kreatinin értéke 1,5 mg/dl (133 µmol/l) vagy ez alatti volt, illetve a kreatinin clearance (Clcr) értéke 60 ml/perc vagy efölötti volt. Nem határoztak meg még dózisajánlást azon az orális topotekánt kapó betegek részére, akiknél a Clcr alacsonyabb mint 60 ml/perc Adagolás májkárosodásban szenvedő betegeknek A HYCAMTIN kapszula farmakokinetikáját károsodott májműködésű betegeken nem vizsgálták célzottan. A HYCAMTIN kapszulával nem áll elegendő adat rendelkezésre dózisajánláshoz ebben a betegcsoportban (lásd 4.4 pont). Gyermekgyógyászat Mivel gyermekek esetében kevés tapasztalat áll rendelkezésre, ezért a gyermekgyógyászati betegek HYCAMTIN-kezeléséhez ajánlás nem adható Időskor A hatékonyság tekintetében általában nem tapasztaltak különbséget a 65 évesnél idősebb és a fiatalabb felnőtt betegek között. Azonban két klinikai vizsgálatban, amelyekben a topotekánt orálisan és intravénásan is alkalmazták, a 65 évesnél idősebb, orális topotekánt kapó betegeknél gyakrabban észleltek gyógyszer okozta hasmenést, mint a 65 évesnél fiatalabbaknál Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A HYCAMTIN ellenjavallt azoknak a betegeknek, akik - anamnézisében szerepel a hatóanyaggal vagy bármely segédanyaggal szembeni súlyos túlérzékenység; - szoptatnak ; - az első kezelés megkezdése előtt már súlyos csontvelőkárosodásban szenvednek, amit a kiindulási 1,5 x 109/l alatti neutrophyl granulocyta-szám és/vagy a 100 x 109/l alatti thrombocyta-szám bizonyít. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések A hematológiai toxicitás dózisfüggő, és a teljes vérképet, beleértve a thrombocyta-számot is, rendszeresen ellenőrizni kell . Más citosztatikus gyógyszerekhez hasonlóan a topotekán súlyos myelosuppressiót okozhat. Sepsishez vezető súlyos myelosuppressióról és halálos kimenetelű sepsisről egyaránt beszámoltak topotekánnal kezelt betegeknél. A topotekán okozta neutropenia következtében neutropeniás colitis alakulhat ki. A topotekánnal végzett klinikai vizsgálatok során neutropeniás colitis miatti haláleseteket jelentettek. Azoknál a betegeknél, akiknél láz, neutropenia és ennek megfelelő jellegű hasi fájdalom jelentkezik, mérlegelni kell a neutropeniás colitis lehetőségét. A topotekánnal kapcsolatban beszámoltak intersticiális tüdőbetegségről, amely néhány esetben halálos kimenetelű volt A kialakulásában szerepet játszó rizikófaktorok közé tartozik az anamnézisben előforduló intersticiális tüdőbetegség, a tüdőfibrózis, a tüdőrák, a mellkasi besugárzás, valamint a pneumotoxikus gyógyszerek és/vagy colonia stimuláló faktorok alkalmazása. A betegeknél figyelni kell az intersticiális tüdőbetegségre utaló pulmonális tüneteket (pl. köhögés, láz, dyspnoea és/vagy hypoxia), és a topotekánt le kell állítani, ha az intersticiális tüdőbetegség új diagnózisát megerősítették. Topotekán és és a ciszplatinnal kombinált topotekán adása általában klinikailag releváns thrombocytopeniával jár. Erre gondolni kell, pl. amikor olyan betegek kezelését mérlegelik, akiknél fokozott a tumorvérzés kockázata. Amint az várható, a rossz teljesítmény-státuszú betegek (performance status, PS > 1) kevésbé reagálnak, és nő a szövődmények, úgymint a láz, a fertőzés és a sepsis gyakorisága (lásd 4.8 pont). Fontos a teljesítmény-státusz pontos megállapítása a kezelés ideje alatt, hogy bebizonyosodjon, a beteg állapota nem romlott a 3. teljesítmény-státusz szintig. A topotekán részben renális exkrécióval választódik ki, és a vesekárosodás fokozott topotekán expozícióhoz vezethet. Nem határoztak meg még dózisajánlást azon az orális topotekánt kapó betegek részére, akiknél a Clcr alacsonyabb mint 60 ml/perc. Nincs elegendő tapasztalat az orális vagy intravénás topotekán alkalmazásával kapcsolatban súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeken (kreatinin clearance < 20 ml/perc). A topotekán alkalmazása ezeknél a betegeknél nem ajánlott. Kisszámú, károsodott májműködésű beteg (1,5 és 10 mg/dl közötti szérum-bilirubin) kapott 3 hetenként 5 napon keresztül 1,5 mg/testfelület m2 topotekánt intravénásan. A topotekán-clearance csökkenését észlelték, mindazonáltal nem áll elegendő adat rendelkezésre dózisajánláshoz ebben a betegcsoportban. Nincs elegendő tapasztalat a topotekán alkalamzásával kapcsolatban súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (szérum-bilirubin . 10 mg/dl). A topotekán alkalmazása ezeknél a betegeknél nem ajánlott. Orális topotekán-kezelés kapcsán diarrhoea, ezen belül súlyos, hospitalizációt igénylő diarrhoea előfordulását jelentették. Az orális topotekán-kezeléssel kapcsolatos hasmenés egyidejűleg léphet fel a gyógyszer okozta neutropeniával és annak szövődményeivel. Fontos a betegek tájékoztatása erről a mellékhatásról a gyógyszeres kezelés megkezdése előtt, valamint a hasmenés korai és egyéb jeleinek és tüneteinek proaktív kezelése. A daganatellenes kezelés indukálta diarrhoea (cancer treatment-induced diarrhoea, CTID) jelentős morbiditást okoz, és életveszélyes lehet. Amennyiben az orális topotekán-kezelés alatt hasmenés fordul elő, annak kezelése agresszív terápiás beavatkozást igényel. A CTID agresszív kezelésére vonatkozó klinikai irányelvek specifikus ajánlásokat fogalmaznak meg a betegek tájékoztatására, veszélytudatuk kialakítására, a korai figyelmeztető jelek felismerésére, a hasmenés elleni szerek és antibiotikumok használatára, a folyadékbevitel és a diéta változtatására, valamint a hospitalizáció szükségességére vonatkozóan. Intravénás topotekán alkalmazását kell mérlegelni a következő klinikai állapotokban: csillapíthatatlan hányás, nyelési problémák, csillapíthatatlan hasmenés, olyan betegségek és gyógyszerek, amelyek megváltoztathatják a gastrointestinalis motilitást és a gyógyszerfelszívódást. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre A készítménynek a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. Mindazonáltal, tartós fáradtság, illetve asthenia előfordulása esetén a járművezetés és gépek kezelése fokozott figyelmet igényel. 4.9 Túladagolás A A túladagolt topotekán antidotuma nem ismert. A túladagolás elsődleges szövődménye várhatóan a csontvelőszuppresszió és mucositis. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók A topotekán nem gátolja a humán mikroszomális P450 enzimeket (lásd 5.2 pont). Egy intravénás adagolással végzett populációs vizsgálatban graniszetron, ondanszetron, morfin vagy kortikoszteroidok együttadása nem befolyásolta szignifikánsan az össz-topotekán (aktív és inaktív forma) farmakokinetikáját. A topotekán szubsztrátja mind az ABCB1-nek (P-glikoprotein), mind az ABCG2-nek (BCRP). Kimutatták, hogy az ABCB1 és az ABCG2 inhibitorai orális topotekánnal együttadva megemelték a topotekán-expozíciót. Ciklosporin A (az ABCB1, ABCC1 [MRP-1] és a CYP3A4 inhibitora) és orális topotekán együttadásakor a topotekán AUC-je 2 -2,5-szeresére nőtt a kontrollhoz viszonyítva. A betegeket gondos megfigyelés alatt kell tartani a mellékhatások tekintetében ha az orális topotekánt olyan gyógyszerekkel alkalmazzák egyidejűleg, amelyek az ABCB1 vagy az ABCG2 ismert inhibitorai. Ha a topotekánt más kemoterápiás szerekkel kombinálják, mindegyik gyógyszerkészítmény adagját esetleg csökkenteni kell a tolerálhatóság javítása érdekében. Ha azonban platina készítményekkel kombinálják, eltérő szekvencia-függő kölcsönhatás jelentkezik, aszerint, hogy a topotekán kezelés első vagy 5. napján adják a platina készítményt. Ha a topotekán adagolás 1. napján ciszplatint vagy karboplatint adnak, a tolerabilitás javítására mindegyik szert kisebb dózisban kell adni, mint akkor, ha a platina készítményt a topotekán kezelés 5. napján adják. Jelenleg kevés adat áll rendelkezésre az orális topotekán és más kemoterápiás gyógyszerek kombinációjára vonatkozóan. A topotekán farmakokinetikája ranitidinnel történő együttadáskor általában változatlan maradt. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A relapszusos kissejtes tüdőcarcinomában szenvedő betegek bevonásával végzett klinikai vizsgálatokban az orális topotekán-kezelés során a hematológiai mellékhatás volt a dózist limitáló toxicitás. A toxicitás előre becsülhető és reverzibilis jellegű volt. Kumulatív hematológiai vagy nem hematológiai toxicitás jelei nem mutatkoztak. A felsorolt hematológiai és nem hematológiai nemkívánatos események gyakorisági adatai azokra a mellékhatás bejelentésekre vonatkoznak, amelyek összefüggenek illetve valószínűleg összefüggenek az orális topotekán-kezeléssel. A nemkívánatos reakciók az alábbiakban szervrendszerenként és abszolút gyakoriság szerint vannak felsorolva. A gyakoriság meghatározása a következő: nagyon gyakori (. 1/10); gyakori (. 1/100 – 1/10); nem gyakori (. 1/1000 – < 1/100); ritka (. 1/10 000 – < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a rendelkezésre álló adatok alapján nem becsülhető meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori: lázas neutropenia, neutropenia (lásd Emésztőrendszeri betegségek), thrombocytopenia, anaemia, leukopenia. Gyakori: pancytopenia. Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Ritka: intersticiális tüdőbetegség. Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori: hányinger, hányás és hasmenés (melyek mindegyike súlyos lehet). Gyakori: hasi fájdalom*, székrekedés, stomatitis, dyspepsia. *Neutropeniás colitis, ezen belül halálos kimenetelű neutropeniás colitis előfordult a topotekán okozta neutropenia szövődményeként (lásd 4.4 pont). A bőr és a bőralatti szövet betegségei és tünetei Nagyon gyakori: alopecia. Gyakori: pruritus. Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Nagyon gyakori: anorexia (amely súlyos lehet). Fertőző betegségek és parazitafertőzések Nagyon gyakori: fertőzés. Gyakori: sepsis. Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Nagyon gyakori: fáradtság. Gyakori: asthenia, pyrexia, rossz közérzet. Immunrendszeri betegségek és tünetek Gyakori: túlérzékenységi reakció, beleértve a bőrkiütést. Nem ismert: anaphylaxiás reakció, angio-oedema, urticaria. Máj- és epebetegségek illetve tünetek Nem gyakori: hyperbilirubinaemia. A fentiekben felsorolt nemkívánatos események valószínűleg gyakrabban fordulnak elő azoknál a betegeknél, akiknek rosszabb a teljesítmény-státusza (lásd 4.4 pont). A biztonságossági adatok olyan 682 relapszusos tüdőcarcinomában szenvedő beteg integrált adatain alapulnak, akik összesen 2536 orális topotekán-monoterápiás kezelési ciklusban részesültek (275 beteg relapszusos SCLC-ben, 407 pedig relapszusos NSCLC-ben). Hematológiai mellékhatások Neutropenia: Súlyos neutropenia (4. súlyossági fokozatú – neutrophil granulocyta-szám < 0,5 x 109/l) a betegek 32%-ában és a kezelési ciklusok 13%-ában fordult elő. A súlyos neutropenia jelentkezésének medián időpontja a 12. nap, és medián tartama 7 nap volt. A súlyos neutropeniával járó kezelési ciklusok 34 %-ában annak időtartama > 7 nap volt. Az első ciklus alkalmával előfordulási gyakorisága 20% volt, a 4. ciklusra az előfordulás 8%-ra csökkent. Fertőzés a betegek 17%-ánál, sepsis 2%-ánál és febrilis neutropenia 4%-ánál jelentkezett. Sepsis okozta halálozás a betegek 1%-ában fordult elő. Pancytopeniát jelentettek. Növekedési faktorokat a betegek 19%-ánál alkalmaztak, a ciklusok 8% -ában (lásd 4.4 pont). Thrombocytopenia: Súlyos mértékű thrombocytopenia (4. súlyossági fokozatú – a thrombocyta-szám kevesebb, mint 10 x 109/l) a betegek 6%-ában fordult elő, a kezelési ciklusok 2%-ában. A súlyos thrombocytopenia jelentkezésének medián időpontja a 15. nap, és medián tartama 2,5 nap volt. A súlyos thrombocytopeniával járó kezelési ciklusok 18 %-ában a neutropenia időtartama > 7 nap volt. Közepesen súlyos thrombocytopenia (3. súlyossági fokozatú – a thrombocyta-szám 10,0 – 50,0 x 109/l) a betegek 29%-ánál fordult elő, a kezelési ciklusok 14%-ában. Thrombocyta transzfúzióra a betegek 10%-ánál került sor, a kezelési ciklusok 4%-ában. A thrombocytopenia jelentősebb szövődményeiről, köztük fatális kimenetelű tumorvérzésekről ritkán számoltak be. Anaemia: Közepesen súlyos és súlyos anaemia (3. és 4. súlyossági fokozatú – Hb . 8,0 g/dl) a betegek 25%-ában ( a kezelési ciklusok 12%-ában) fordult elő. A közepesen súlyos – súlyos anaemia jelentkezésének medián időpontja a 12. nap, és medián tartama 7 nap volt. A közepesen súlyos és súlyos anaemiával járó kezelési ciklusok 46%-ában a neutropenia időtartama > 7 nap volt. Vörösvértest transzfúziót a betegek 30%-a kapott (a kezelési ciklusok 13%-ában). Eritropoetint a betegek 10%-ánál alkalmaztak, a ciklusok 8%-ában. Nem-hematológiai mellékhatások A leggyakrabban jelentett nem hematológiai hatások a következők voltak: hányinger (37%), hasmenés (29%), fáradtság (26%), hányás (24%), alopecia (21%) és anorexia (18%). Egyik esetben sem volt ok-okozati összefüggés. A súlyos (Common Toxicity Criteria, CTC szerinti 3. vagy 4. fokozatú), az orális topotekán-kezeléssel összefüggő/valószínűleg összefüggő esetek előfordulási gyakorisága a következő volt: diarrhoea 5% (lásd 4.4 pont), fáradtság 4%, hányás 3%, hányinger 3% és anorexia 2%. A gyógyszer okozta hasmenés összesített előfordulási gyakorisága 22% volt, ebből 4% volt 3. fokozatú és 0,4% 4. fokozatú. A gyógyszer okozta hasmenés gyakoribb volt a 65 éves vagy ennél idősebb betegek esetében (28%) a 65 év alattiakhoz viszonyítva (19%). A topotekán-kezeléssel összefüggő illetve valószínűleg összefüggő teljes alopecia a betegek 9%-ánál, részleges alopecia a betegek 11%-ánál fordult elő. A nem hematológiai hatásokkal kapcsolatos terápiás beavatkozások a következők voltak: antiemetikumot kapott a betegek 47%-a, a kezelési ciklusok 38%-ában, és hasmenés elleni szert a betegek 15%-a, a kezelési ciklusok 6%-ában. 5-HT3 antagonistát alkalmaztak a betegek 30%-ánál, a kezelési ciklusok 24%-ában. Loperamidot kapott a betegek 13%-a, a kezelési ciklusok 5%-ában. A 2. fokozatú vagy súlyosabb hasmenés jelentkezésének medián időpontja a 9. nap volt. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Egyéb daganatellenes szerek, ATC kód: L01X X17 A topotekán tumorellenes hatását a topoizomeráz-I enzim gátlása révén fejti ki. Ez az enzim a DNS replikációban játszik fontos szerepet azáltal, hogy csökkenti a replikálódó villán fellépő torziós terhelést. A topotekán a katalitikus folyamat közbenső részét képező, az enzim és a kettéhasított DNS által alkotott kovalens komplexumot stabilizálja,és ily módon gátolja a topoizomeráz-I enzimet. A topoizomeráz-I topotekán általi gátlásának celluláris következménye a fehérjéhez kötött DNS szálak kettéhasadása. Relapszusos SCLC Egy fázis III vizsgálatban (478. sz. vizsgálat) orális topotekán és a legjobb tüneti kezelés, ún. Best Supportive Care [BSC] [n=71] alkalmazását hasonlították össze önmagában alkalmazott BSC-vel [n=70] olyan betegeknél, akiknél relapszus alakult ki az elsővonalbeli kezelés után [a progresszióig eltelt medián idő [TTP] az elsővonalbeli kezeléstől számítva: 84 nap orális topotekán és BSC, 90 nap BSC esetén], valamint olyanoknál, akiknél az újabb kezelést iv. kemoterápiával nem látták megfelelőnek. Az orális topotekánnal és BSC-vel kezelt betegeknél a teljes túlélés tekintetében statisztikailag szignifikáns javulás mutatkozott, a csak BSC- vel kezelt betegekhez viszonyítva [log-rang próba p = 0,0104]. Az orális topotekánnal és BSC-vel kezelt csoportban a nem korrigált relatív hazárd a csak BSC-ben részesülőkhöz viszonyítva 0,64 volt (95% CI: 0,45; 0,90). A medián túlélés a topotekánnal és BSC-vel kezelt betegeknél 25,9 hét volt [95% CI: 18,3; 31,6], összehasonlítva a csak BSC-t kapó betegeknél észlelt 13,9 héttel [95% CI: 11,1; 18,6]. A betegek tünetekre vonatkozó önértékelésének nyílt elemzése az orális topotekánnal és BSC-vel végzett kezelés tünetekre gyakorolt kedvező hatásának konzisztens trendjét mutatta. Egy fázis II (065. sz. vizsgálat) és egy fázis III vizsgálatot (396. sz. vizsgálat) végeztek az orális topotekán és az intravénás topotekán hatásosságának összehasonlítására olyan betegeken, akiknél relapszus alakult ki . 90 nappal egy korábbi kemoterápiás kezelés befejezése után (lásd 1. táblázat). A betegek az önértékeléséhez mindkét vizsgálatban egy nyílt, a tüneteket értékelő skálát alkalmaztak, aminek alapján az orális topotekán és az intravénás topotekán hasonló mértékben enyhítette a tüneteket a kezelésre reagáló relapszusos SCLC-s betegeknél. 1. táblázat. A túlélés, a válaszarány és a progresszióig eltelt idő összegzése orális HYCAMTIN-nal és intravénás HYCAMTIN-nal kezelt SCLC-s betegeknél 065. sz. vizsgálat 396. sz. vizsgálat Orális topotekán Intravénás topotekán Orális topotekán Intravénás topotekán (N = 52) (N = 54) (N = 153) (N = 151) Átlagos túlélés (hetek) 32,3 25,1 33,0 35,0 (95%-os CI) (26,3, 40,9) (21,1, 33,0) (29,1, 42,4) (31,0, 37,1) Relatív hazárd (95%-os CI) 0,88 (0,59, 1,31) 0,88 (0,7, 1,11) Válaszarány (%) 23,1 14,8 18,3 21,9 (95%-os CI) (11,6, 34,5) (5,3, 24,3) (12,2, 24,4) (15,3, 28,5) A válaszarányban mutatkozó különbség (95%-os CI) 8,3 (-6,6, 23,1) -3,6 (-12,6, 5,5) A progresszióig eltelt medián idő (hetek) 14,9 13,1 11,9 14,6 (95%-os CI) (8,3, 21,3) (11,6, 18,3) (9,7, 14,1) (13,3, 18,9) Relatív hazárd (95%-os CI) 0,90 (0,60, 1,35) 1,21 (0,96, 1,53) N = a kezelt betegek száma CI = konfidenca intervallum Gyermekgyógyászat Az orális topotekán-kezelés biztonságosságát és hatásosságát gyermekgyógyászati betegeknél még nem állapították meg. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Az orálisan adagolt topotekán farmakokinetikáját daganatos betegeken vizsgálták, napi 1,2 – 3,1 mg/m2 és napi 4 mg/testfelület m2 dózisok 5 napon keresztül történő adagolását követően. Az orális topotekán (a teljes és a lakton) biohasznosulása emberben kb. 40%. A össz-topotekán (azaz a lakton és a karboxilát forma), illetve a topotekán lakton (az aktív hatóanyag) plazma csúcskoncentrációját kb. 2,0 óra illetve 1,5 óra múlva éri el, és bi-exponenciálisan csökken kb. 3,0 – 6,0 órás terminális felezési idővel. A teljes expozíció (AUC) megközelítőleg dózisarányosan nő. Ismételt napi adagolás esetén a topotekán nem vagy alig kimutatható mértékben kumulálódik, és a PK-érték változása többszöri adagolás után sem bizonyítható. A preklinikai vizsgálatok alapján a topotekán kötődése a plazmafehérjékhez alacsony (35%), továbbá megoszlása a vérsejtek és a plazma között meglehetősen homogén volt. A topotekán-clearance fő útja a laktongyűrű hidrolízise, melynek során egy nyitott gyűrűs karboxilát képződik. A hidrolízis mellett a topotekán főként renális úton ürül, kisebb részben N-dezmetil metabolit (SB-209780) formájában, amely kimutatható a plazmában, a vizeletben és a székletben. Öt napon keresztül adva a topotekánt, az orális adag beadása után a hatóanyagból származó anyagok teljes visszanyerése a bevitt dózis 41 – 76%-át (átlagosan 57%-át) tette ki. A vizeletben körülbelül 20% választódott ki össz-topotekán és 2% N-dezmetil-topotekán formájában. Az össz-topotekán 33%-a, míg az N-dezmetil-topotekán 1,5%-a ürült a széklettel. Összességében, az N-dezmetil metabolit kevesebb mint 6%-át (4 – 8% között) teszi ki a vizeletben és a székletben megjelenő összes topotekán-származéknak. A vizeletben a topotekán és az N-dezmetil-topotekán O-glükuronid metabolitjait azonosították. Az átlagos metabolit/anyavegyület plazma AUC arány 10% alatt volt mind az össz-topotekánra, mind a topotekán laktonra vontkoztatva. In vitro a topotekán nem gátolta sem a humán P-450 CY1A2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYPD6, CYP2E CYP3A és CYP4A enzimeket, sem a humán dihidropirimidin-oxidáz vagy xantinoxidáz citoszol enzimet. Az ABCB1 (P-gp) és ABCG2 (BCRP) inhibitor elakridar (GF120918) 100 – 1000 mg adagja és orális topotekán együttadása után a topotekán lakton és az össz-topotekán AUC0-.-értéke kb. 2,5-szeresére növekedett (lásd a 4.5 pont útmutatását). Az ABCB1 (P-gp) és ABCC1 (MRP-1) transzportereket, valamint a CYP3A4 metabolizáló enzimet gátló hatású orális ciklosporin A-t (15 mg/kg) orális topotekán után 4 órán belül alkalmazva, a topotekán lakton illetve az össz-topotekán dózissal korrigált AUC0-24óra értéke kb. 2-szeresére illetve 2,5-szeresére növekedett (lásd 4.5 pont). Magas zsírtartalmú étel fogyasztását illetve éhezést követően az expozíció hasonló mértékű volt, míg a tmax 1,5-ről 3 órára (topotekán lakton), illetve 3-ról 4 órára nyúlt meg (össz-topotekán). Az orális topotekán farmakokinetikáját nem vizsgálták károsodott vese- illetve májműködésű betegeknél (lásd 4.2 és 4.4 pont). 217 előrehaladott szolid tumoros beteg keresztezett vizsgálati analízise alapján a beteg neme nem befolyásolja klinikailag releváns mértékben a HYCAMTIN kapszula farmakokinetikáját. Nincs elegendő adat arra nézve, hogy a rassz befolyásolja-e az orális topotekán farmakokinetikáját. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Hatásmechanizmusa miatt a topotekán emlőssejtekre (egerek lymphoma sejtjeire és emberi lymphocytákra) genotoxikus hatást fejt ki in vitro, és in vivo pedig egerek csontvelősejtjeire. Patkányokban és nyulakban a topotekán az embriók illetve a foetus elhalálozását okozta. Patkányokon végzett reprodukciós toxicitási vizsgálatokban a topotekán nem befolyásolta a hímek vagy a nőstények fertilitását; azonban nőstényekben szuperovulációt és a preimplantációs veszteség kisfokú emelkedését figyelték meg. A topotekán karcinogén potenciálját nem vizsgálták. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése Fehér polivinil-klorid/polikloro-trifluoroetilén buborékfólia alumínium/polietilén-tereftalát (PET)/papír-fólia borítással. A buborékcsomagolásnak lehúzással-kinyomással nyitható gyermekbiztonsági borítása van. 10 kapszula buborékcsomagolásonként. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk A HYCAMTIN kemény kapszulát nem szabad kinyitni vagy összetörni. Bármilyen fel nem használt készítmény, illetve hulladékanyag megsemmisítését a helyi előírások szerint kell végrehajtani. 6.4 Különleges tárolási előírások Hűtőszekrényben tárolandó (2°C – 8°C). A buborékcsomagolást a dobozban, fénytől védve kell tartani. Nem fagyasztható. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 3 év. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA SmithKline Beecham plc, 980 Great West Road, Brentford, Middlesex, TW8 9GS, Nagy-Britannia. 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) EU/1/96/027/007 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 1996/11/12 Az utolsó megújítás dátuma: 2006/11/12 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség (EMEA) internetes honlapján (http://www.emea.europa.eu/.) található. 45 Várandósság,szopt.4.6 Terhesség és szoptatás Mint minden citosztatikus kemoterápia esetén, ha bármelyik partner topotekán-kezelésben részesül, hatékony fogamzásgátló módszereket kell javasolni. Preklinikai vizsgálatokban a topotekán embriofoetalis letalitást és malformatiókat okozott (lásd 5.3 pont). Más citosztatikus gyógyszerekhez hasonlóan a topotekán foetális károsodást okozhat, és ezért a fogamzóképes nőket figyelmeztetni kell, hogy a topotekán-kezelés ideje alatt kerülniük kell a teherbeesést. Ha a topotekánt terhesség alatt alkalmazzák, vagy ha a beteg a topotekán-kezelés ideje alatt teherbe esik, figyelmeztetni kell a magzatot érintő potenciális kockázatokra. Szoptatás alatt a topotekán ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Bár nem ismert, hogy a topotekán kiválasztódik-e az anyatejbe, a kezelés megkezdésekor a szoptatást fel kell függeszteni. Patkányokon végzett reprodukciós toxicitási vizsgálatokban a topotekán nem befolyásolta a hímek vagy a nőstények fertilitását (lásd 5.3 pont). Mindazonáltal, más citotoxikus gyógyszerekhez hasonlóan a topotekán genotoxikus, és nem zárható ki, hogy hatással van a fertilitásra, akár a férfiakéra is. | 
