Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
AVODART MONOTERÁPIA
A placebo kontrollos, 2 éves időtartamú fázis III vizsgálatok során dutaszteriddel kezelt 2167 beteg kb. 19%-ánál észleltek nemkívánatos reakciókat a kezelés első évében. A reakciók többsége enyhe, illetve közepes fokú volt és a reproduktív rendszert érintette. Nem mutatkozott változás a mellékhatásprofilban egy további 2 éves, nyílt elrendezésű kiterjesztett vizsgálatban.
Az alábbi táblázat tartalmazza az ellenőrzött klinikai vizsgálatokban, valamint a forgalomba hozatal utáni alkalmazás során megfigyelt nemkívánatos reakciókat. A klinikai vizsgálatok során a kezelés első évében a felsorolt mellékhatások a vizsgálóorvos megítélése szerint a gyógyszerrel összefüggő események (több mint 1% vagy megegyező gyakorisággal) gyakrabban fordulnak elő a dutaszteriddel kezelt, mint a placebót kapó betegekben. A forgalomba hozatal utáni gyakorlatban jelentkező mellékhatásokat a spontán posztmarketing bejelentésekből azonosították, ezért tényleges gyakoriságuk nem ismert:
Nagyon gyakori (?1/10), gyakori (?1/100 - <1/10), nem gyakori (?1/1000 - <1/100), ritka (?1/10 000 - <1/1000), nagyon ritka (<1/10 000), nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).
Szervrendszer
Nemkívánatos reakció
Gyakoriság a klinikai vizsgálati adatok alapján
Gyakoriság a kezelés 1. éve alatt (n=2167)
Gyakoriság a kezelés 2. éve alatt (n=1744)
A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek
Impotencia*
6,0%
1,7%
Megváltozott (csökkent) libidó*
3,7%
0,6%
Ejakulációs zavarok*^
1,8%
0,5%
Emlő rendellenességek+
1,3%
1,3%
Immunrendszeri betegségek és tünetek
Allergiás reakciók, köztük bőrkiütés, pruritus, urticaria, lokális oedema és angio-oedema
Post-marketing adatokból becsült gyakoriság
Nem ismert
Pszichiátriai kórképek
Depresszió
Nem ismert
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei
Alopecia (elsősorban a testszőrzet hullása), hypertrichosis
Nem gyakori
A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek
Herefájdalom és hereduzzanat
Nem ismert
*Ezek a szexuális mellékhatások összefüggésben állnak a dutaszterid kezeléssel (beleértve a monoterápiát és a tamszulozinnal való kombinációt). Ezek a mellékhatások a kezelés abbahagyását követően is fennmaradhatnak. A dutaszterid szerepe a mellékhatások fennmaradásában ismeretlen.
^ magában foglalja a csökkent ondótérfogatot.
+ magában foglalja az emlőérzékenységet és az emlőmegnagyobbodást.
AVODART AZ ALFA-BLOKKOLÓ TAMSZULOZINNAL KOMBINÁCIÓBAN
Naponta egyszer önmagában adott 0,5 mg dutaszteridet (n=1623) és 0,4 mg tamszulozint (n=1611), valamint kombinációjukat (n=1610) hasonlították össze a CombAT vizsgálatban, amelyben a 4 év adatai azt mutatták, hogy minden, a vizsgálók megítélése szerint gyógyszerekkel összefüggő nemkívánatos esemény előfordulása az első, második, harmadik és negyedik év során 22%, 6%, 4% és 2% volt a dutaszterid/tamszulozin kombinációs kezelés, 15%, 6%, 3% és 2% a dutaszterid monoterápia, és 13%, 5%, 2% és 2% a tamszulozin monoterápia esetében. A nemkívánatos eseményeknek a kombinációs kezelést kapó csoportban észlelt nagyobb gyakorisága arra vezethető vissza, hogy ebben a csoportban a reprodukciós rendszer betegségeinek - különösen az ejakulációs zavaroknak - gyakoribb előfordulását észlelték.
A következő, a vizsgálók megítélése szerint gyógyszerekkel összefüggő nemkívánatos események fordultak elő 1%-os vagy nagyobb gyakorisággal az első kezelési évben, a CombAT vizsgálat szerint.
Az alábbi táblázat tartalmazza a kezelés következtében előforduló mellékhatásokat gyakoriság szerint a kezelés négy éve során.
Szervrendszer
Mellékhatás
Gyakoriság a kezelés alatt
1. év
2. év
3. év
4. év
Kombinációa (n)
(n=1610)
(n=1428)
(n=1283)
(n=1200)
Dutaszterid
(n=1623)
(n=1464)
(n=1325)
(n=1200)
Tamszulozin
(n=1611)
(n=1468)
(n=1281)
(n=1112)
Idegrendszeri betegségek és tünetek
Szédülés
Kombinációa
1,4%
0,1%
<0,1%
0,2%
Dutaszterid
0,7%
0,1%
<0,1%
<0,1%
Tamszulozin
1,3%
0,4%
<0,1%
0%
Szívbetegségek és szívvel kapcsolatos tünetek
Szívelégtelenség (összetett kategóriab)
Kombinációa
0,2%
0,4%
0,2%
0,2%
Dutaszterid
<0,1%
0,1%
<0,1%
0%
Tamszulozin
0,1%
<0,1%
0,4%
0,2%
A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek
Impotenciac
Kombinációa
6,3%
1,8%
0,9%
0,4%
Dutaszterid
5,1%
1,6%
0,6%
0,3%
Tamszulozin
3,3%
1,0%
0,6%
1,1%
Megváltozott (csökkent) libidóc
Kombinációa
5,3%
0,8%
0,2%
0%
Dutaszterid
3,8%
1,0%
0,2%
0%
Tamszulozin
2,5%
0,7%
0,2%
<0,1%
Ejakulációs zavarokc
Kombinációa
9,0%
1,0%
0,5%
<0,1%
Dutaszterid
1,5%
0,5%
0,2%
0,3%
Tamszulozin
2,7%
0,5%
0,2%
0,3%
Emlő-rendellenességekd
Kombinációa
2,1%
0,8%
0,9%
0,6%
Dutaszterid
1,7%
1,2%
0,5%
0,7%
Tamszulozin
0,8%
0,4%
0,2%
0%
a Kombináció = naponta egyszer 0,5 mg dutaszterid + naponta egyszer 0,4 mg tamszulozin.
b A szívelégtelenség összetett kategóriaként magában foglalja a pangásos szívelégtelenséget, a balkamra szívelégtelenséget, az akut szívelégtelenséget, a cardiogen sokkot, az akut balkamra-elégtelenséget, a jobbkamra-elégtelenséget, az akut jobbkamra-elégtelenséget, a kamra-elégtelenséget, a cardiopulmonalis sokkot és a pangásos cardiomyopathiát.
c Ezek a szexuális mellékhatások összefüggésben állnak a dutaszterid kezeléssel (beleértve a monoterápiát és a tamszulozinnal való kombinációt). Ezek a mellékhatások a kezelés abbahagyását követően is fennmaradhatnak. A dutaszterid szerepe a mellékhatások fennmaradásában ismeretlen.
d Magában foglalja az emlőérzékenységet és az emlőmegnagyobbodást.
^ Magában foglalja a csökkent ondótérfogatot.
EGYÉB ADATOK
A REDUCE vizsgálat kimutatta, hogy a dutaszteriddel kezelt férfiaknál a placebo csoporttal szemben nagyobb volt a 8 - 10 Gleason pontszámú prosztatarákok incidenciája (lásd 4.4 és 5.1 pont). Nem állapították meg, hogy a dutaszterid prosztata-térfogatot csökkentő hatása vagy más vizsgálattal kapcsolatos tényezők befolyásolták-e e vizsgálat eredményeit.
A klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követő használat során az alábbiakat jelentették: férfi emlőrák (lásd 4.4 pont).
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.
Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: tesztoszteron-5-alfa-reduktáz gátlók ATC kód: G04C B02
A dutaszterid oly módon csökkenti a keringésben a dihidrotesztoszteron (DHT) szinteket, hogy gátolja az 1. és 2. típusú 5-alfa-reduktáz izoenzimeket, amelyek a tesztoszteront DHT-vé alakítják.
AVODART MONOTERÁPIA
Hatás a DHT-re/tesztoszteronra
Az Avodart napi adagjainak hatása a DHT csökkenésére dózisfüggő, és már 1-2 hét után észlelhető (85%-os, illetve 90%-os csökkenés).
BPH-ban szenvedő betegekben egy évig tartó napi 0,5 mg-os dutaszterid kezelés után a szérum DHT szint átlagosan 94%-kal, 2 évig tartó kezelés után pedig 93%-kal csökkent. A szérum tesztoszteron szint emelkedése ugyanakkor átlagosan 19%-os volt 1, illetve 2 év után is.
Hatás a prosztata térfogatára
A prosztata térfogatának szignifikáns csökkenését már 1 hónapos kezelés után kimutatták és a csökkenés 24 hónapig folytatódott (p<0,001). Az Avodart átlagosan 23,6%-kal csökkentette a prosztata térfogatát 12 hónap alatt (a kiindulási 54,9 ml-ről 42,1 ml-re), a placebo csoportban észlelt 0,5%-os csökkenéshez képest (54,0 ml-ről 53,7 ml-re). A prosztata átmeneti zónájának térfogata is szignifikánsan csökkent (p<0,001) már egy hónap után és a csökkenés a 24. hónapig megfigyelhető volt. Az Avodart-ot szedők csoportjában 12 hónap után az átmeneti zóna térfogata átlagosan 17,8%-kal csökkent (a kiindulási 26,8 ml-ről 21,4 ml-re), szemben a placebo csoportban észlelt 7,9%-os átlagos növekedéssel (26,8 ml-ről 27,5 ml-re). A prosztata térfogatának javulása, amelyet az első 2 éves kettős vak kezelési periódus során megfigyeltek, megmaradt a kiegészítő nyílt elrendezésű, kiterjesztett vizsgálatok első 2 évében is. A prosztata térfogatának csökkenése a tünetek javulásához, illetve az akut vizeletretenció és BPH miatt végzett műtétek rizikójának csökkenéséhez vezet.
Klinikai hatásosság és biztonságosság
Három primer hatékonysági 2 éves, multicentrikus, nemzetközi, placebo kontrollos, kettős vak klinikai vizsgálatban 4325, közepesen súlyos vagy súlyos fokú BPH-ban szenvedő férfi betegen hasonlították össze napi 0,5 mg Avodart és a placebo hatásosságát. A vizsgálatban olyan férfiak vettek részt, akiknek a prosztatája ?30,0 ml, a PSA értéke pedig 1,5 és 10 ng/ml között volt. Ezután a vizsgálatok egy nyílt elrendezésű, 4 évre kiterjesztett vizsgálattal folytatódtak, amelyben minden beteg, aki bennmaradt a vizsgálatban, ugyanazt a 0,5 mg-os dutaszterid adagot kapta. A kezdetben a placebo csoportba randomizált betegek 37%-a és a dutaszterid csoportba randomizáltak 40%-a maradt a vizsgálatban a 4. évben. A nyílt elrendezésű, kiterjesztett vizsgálatban részt vevő 2340 személy többsége (71%) befejezte a nyílt elrendezésű kezelés további két évét.
A legfontosabb klinikai hatásossági paraméterek az American Urological Association Index (AUA-SI), a maximális vizeletáramlás (Qmax) és az akut vizeletretenció, illetve a BPH miatt végzett műtétek előfordulása voltak.
Az AUA-SI egy, a BPH tüneteihez kapcsolódó hét kérdést tartalmazó kérdőív, az elérhető legnagyobb érték 35. A kezelés kezdetekor az átlagérték körülbelül 17 volt. 6 havi, 1 évi, ill. 2 évi kezelés után a placebo csoportban az észlelt javulás 2,5, 2,5, ill. 2,3 pont, míg az Avodart csoportban a javulás 3,2, 3,8, ill. 4,5 pont volt. A két csoport közötti különbség statisztikailag szignifikáns volt. Az AUA-SI-n a kettős vak elrendezésű kezelés első 2 éve során megfigyelt javulás folytatódott a nyílt elrendezésű, kiterjesztett vizsgálatok további 2 évében.
Qmax (maximális vizeletáramlás)
A kezelés kezdetekor a Qmax érték kb. 10 ml/sec volt (a normál Qmax ?15 ml/sec). Egy, ill. két évig tartó kezelés után az áramlás javulásának mértéke a placebo csoportban 0,8 ill. 0,9 ml/sec, az Avodart csoportban pedig 1,7 illetve 2,0 ml/sec volt. Az első hónaptól a 24. hónapig szignifikáns volt a két csoport közötti különbség. A maximális vizeletáramlás sebességének növekedése, amit a kettős vak elrendezésű kezelés első 2 éve során megfigyeltek, a nyílt elrendezésű, kiterjesztett vizsgálatok további 2 évében folytatódott.
Akut vizeletretenció és műtéti beavatkozás
Két évig tartó kezelés után az akut vizeletretenció előfordulása a placebo csoportban 4,2% volt, szemben az Avodart csoportban tapasztalt 1,8%-kal (57%-os rizikócsökkenés). Ez a különbség statisztikailag szignifikáns, és azt jelenti, hogy 42 beteg (95% CI 30-73) két évig történő kezelésével egy akut vizeletretenciós eset kerülhető el.
Két évig tartó kezelés után a BPH miatt végzett műtétek előfordulása 4,1% volt a placebo csoportban és 2,2% az Avodart csoportban (48%-os rizikócsökkenés). Ez a különbség statisztikailag szignifikáns, és azt jelenti, hogy 51 beteg (95% CI 33-109) két évig tartó kezelése esetén egy sebészi beavatkozás kerülhető el.
Hajeloszlás
A fázis III klinikai vizsgálat során célzottan nem vizsgálták a dutaszteridnek a hajeloszlásra kifejtett hatását, azonban az 5-alfa-reduktáz gátlók csökkenthetik a hajhullást, és kopaszodó férfiaknál akár serkenthetik a hajnövekedést (férfiak androgén alopéciája).
Pajzsmirigyműködés
Egy éves vizsgálat során egészséges önkénteseken vizsgálták a pajzsmirigy működését. Dutaszterid kezelés során a szabad tiroxin szintek nem változtak, de az egy éves kezelés végén a TSH szintek enyhén emelkedtek (0,4 MCIU/ml-rel) a placebo csoporthoz viszonyítva. Viszont mivel a TSH szintek változóak voltak, az átlag TSH értékek (1,4-1,9 MCIU/ml) a normál tartományon belül maradtak (0,5-5/6 MCIU/ml), és a szabad tiroxin szintek stabilan a normál tartományon belül voltak mindkét csoportban, a TSH szint változásait nem tekintették klinikailag szignifikánsnak. Egyik klinikai vizsgálatban sem volt arra utaló eredmény, hogy a dutaszterid kórosan befolyásolná a pajzsmirigy működését.
Emlődaganatok
A 2 évig tartó, 3374 betegévnek megfelelő dutaszterid kezelést felmutató klinikai vizsgálatok során és a 2 évig tartó nyílt vizsgálat kezdetekor a dutaszteriddel kezelt betegek közül 2 esetben diagnosztizáltak férfi emlőrákot, a placebóval kezeltek közül pedig egy esetben. A 4 éves időtartamú CombAT és a REDUCE klinikai vizsgálatokban, amelyekben 17 489 betegévnyi dutaszterid-expozícióra és 5027 betegévnyi dutaszterid és tamszulozin kombinációval történt expozícióra került sor, egyik kezelési csoportban sem jelentettek emlőrákos eseteket.
Két esetkontrollos, epidemiológiai vizsgálatot végeztek, egyiket egy USA-beli (n=339 emlőrák eset és n=6780 kontroll eset), míg a másikat egy Egyesült Királyságban működő (n=398 emlőrák eset és n=3930 kontroll eset) egészségügyi adatbázisból, amelyek nem mutatták a férfi emlőrák kockázatának emelkedését az 5-alfa-reduktáz gátlók alkalmazása során (lásd 4.4 pont). Az első vizsgálat eredményei nem jeleztek pozitív kapcsolatot a férfi emlőrák vonatkozásában (az emlőrák diagnózis előtti ? 1 évnyi alkalmazás relatív kockázata összehasonlítva a < 1 évnyi alkalmazással: 0,70: 95% CI 0,34, 1,45). A második vizsgálatban az 5-alfa-reduktáz gátló alkalmazásával összefüggő emlőrák becsült esélyhányadosa az 5-alfa-reduktáz gátlók alkalmazásának hiányával összehasonlítva: 1,08: 95% CI 0,62, 1,87).
A férfi emlőrák és a dutaszterid hosszútávú alkalmazása között ok-okozati összefüggést nem állapítottak meg.
Hatása a férfi fertilitásra
Napi 0,5 mg dutaszterid spermára gyakorolt hatását vizsgálták 18 - 52 év közötti egészséges önkénteseken (n=27 dutaszterid, n=23 placebo) 52 hetes kezelés folyamán, majd a kezelést követően 24 héten keresztül. Az 52. héten az össz-spermaszám, az ondótérfogat és a sperma motilitás átlagos csökkenése 23%, 26%, illetve 18% volt a dutaszterid csoportban, a placebo csoportban a kiindulási értékekhez képest észlelt változásokhoz viszonyítva. A sperma koncentráció és a sperma morfológiája nem változott. A kezelés befejezése után 24 héttel az össz-spermaszám átlagos változása a dutaszterid csoportban a kiindulási értéknél 23%-kal alacsonyabb maradt. Az összes többi sperma paraméter az összes időpontban normál tartományon belül volt, és nem érte el az előre meghatározott, klinikailag szignifikáns eltérést (30%), azonban két dutaszteridet szedő egyénnél a spermaszám a kiindulási érték 90%-ánál nagyobb mértékben csökkent az 52. héten, majd részlegesen javult a 24 hetes követési periódus alatt. A férfiak fertilitásának csökkenése nem zárható ki.
AVODART AZ ALFA-BLOKKOLÓ TAMSZULOZINNAL KOMBINÁCIÓBAN
Egy multicentrikus, nemzetközi, randomizált, kettős vak, parallel csoportos vizsgálatban (CombAT vizsgálat) napi 0,5 mg Avodart (n=1623), napi 0,4 mg tamszulozin (n=1611) vagy 0,5 mg Avodart és 0,4 mg tamszulozin kombinációja (n=1610) alkalmazását értékelték közepesen súlyos vagy súlyos BPH tünetekkel rendelkező férfiaknál, akik prosztatája ?30 ml volt, PSA értéke pedig 1,5 - 10 ng/ml között volt. A vizsgálatba vont személyek kb. 53%-a részesült korábban 5-alfa reduktáz inhibitor vagy alfa-blokkoló kezelésben. Az első két év során az elsődleges hatásossági végpont a nemzetközi prosztata tünetskála szerinti változás (International Prostate Symptom Score - IPSS) volt. Az IPSS egy 8 részből álló, az AUA-SI-n alapuló eszköz, egy az életminőségre vonatkozó kérdéssel kiegészítve.
A másodlagos hatásossági végpontok a két év alatt a maximális vizeletáramlás (Qmax) és a prosztata térfogata voltak. A kombináció az IPSS szerint az Avodart-hoz képest 3 hónap, a tamszulozinhoz képest 9 hónap után szignifikáns különbséget mutatott. Qmax tekintetében a szignifikancia az Avodart-hoz és a tamszulozinhoz képest is 6 hónap után volt kimutatható.
A 4 éves kezelés során az elsődleges hatásossági végpont az első, akut vizeletretenció vagy BPH miatt végzett műtét volt. Négy évig tartó kezelés után a kombinációs terápia statisztikailag szignifikánsan csökkentette az akut vizeletretenció vagy BPH miatt végzett műtétek kockázatát (65,8% kockázatcsökkenés, p<0,001 [95% CI, 54,7% - 74,1%]) a tamszulozin monoterápiához képest. A negyedik év végére az akut vizeletretenció vagy BPH miatt végzett műtétek előfordulási aránya kombinációs terápia esetén 4,2%, míg tamszulozinnal 11,9% volt (p<0,001). Az Avodart monoterápiához képest a kombinációs terápia 19,6%-kal csökkentette az akut vizeletretenció vagy BPH miatt végzett műtétek kockázatát (p=0,18 [95% CI, 10,9% - 41,7%]. A negyedik év végére az akut vizeletretenció vagy BPH miatt végzett műtétek előfordulási aránya kombinációs terápia esetén 4,2%, míg Avodart-tal 5,2% volt.
A négy éves kezelés után a másodlagos hatásossági végpontok a klinikai progresszióig (mely az alábbiakból tevődött össze: IPSS romlás ?4 pont, BPH miatti akut vizeletretenció, inkontinencia, húgyúti fertőzés (UTI), és veseelégtelenség) eltelt idő, a nemzetközi prosztata tünetskála (IPSS) szerinti érték változása, a maximális vizeletáramlás (Qmax) és a prosztata térfogata voltak. A négy éves kezelés utáni eredményeket az alábbiakban mutatjuk be:
Paraméter
Időpont
Kombináció
Avodart
Tamszulozin
Akut vizeletretenció vagy BPH miatt végzett műtét (%)
előfordulás a 48. hónapban
4,2
5,2
11,9a
Klinikai progresszió* (%)
48. hónap
12,6
17,8b
21,5a
IPSS (egységek)
[Kiindulás]
48. hónap (eltérés a kiindulástól)
[16,6]
-6,3
[16,4]
-5,3b
[16,4]
-3,8a
Qmax (ml/sec)
[Kiindulás]
48. hónap (eltérés a kiindulástól)
[10,9]
2,4
[10,6]
2,0
[10,7]
0,7a
Prosztata térfogata (ml)
[Kiindulás] (ml)
48. hónap (%-os eltérés a kiindulástól)
[54,7]
-27,3
[54,6]
-28,0
[55,8]
+4,6a
Prosztata átmeneti zóna térfogata (ml)#M
[Kiindulás] (ml)
48. hónap (%-os eltérés a kiindulástól)
[27,7]
-17,9
[30,3]
-26,5
[30,5]
18,2a
BPH Impact Index (BII) (egységek)
[Kiindulás]
48. hónap (eltérés a kiindulástól)
[5,3]
-2,2
[5,3]
-1,8b
[5,3]
-1,2a
IPSS 8. kérdés (BPH-val összefüggő egészségi állapot) (egység)
[Kiindulás]
48. hónap (eltérés a kiindulástól)
[3,6]
-1,5
[3,6]
-1,3b
[3,6]
-1,1a
A kiindulási értékek középértékek, a kiindulási értékektől való eltérések korrigált átlagos változások.
* A klinikai progressziót az alábbi összetevők alapján határozták meg: az IPSS ?4 ponttal való romlása, BPH miatti akut vizeletretenció, inkontinencia, húgyúti fertőzés és veseelégtelenség.
#M Kiválasztott pontokon mérve (a betegek random 13%-ánál).
a. A kombinációval szignifikáns különbséget értek el a tamszulozinnal szemben a 48. hónapban (p<0,001)
b. A kombinációval szignifikáns különbséget értek el az Avodart-tal szemben a 48. hónapban (p<0,001)
CARDIOVASCULARIS MELLÉKHATÁSOK
Egy 4 éves BPH vizsgálatban (CombAT vizsgálat), amelyben Avodart-ot és a tamszulozint kombinációban adták 4844 férfinak, az összetett kategóriaként alkalmazott szívelégtelenség incidenciája a kombinációs csoportban magasabb volt (14/1610, 0,9%), mint bármelyik monoterápiás csoportban: az Avodart-nál (4/1623, 0,2%) és a tamszulozinnál (10/1611, 0,6%).
Egy másik 4 éves vizsgálatban 8231, 50 - 75 éves életkorú férfi vett részt, akiknél az előzetes prosztatarák biopsziás vizsgálat negatív eredményt adott, és kiindulási PSA értékük 2,5 - 10 ng/ml volt az 50 - 60 éves, illetve 3 - 10,0 ng/ml a 60 évnél idősebb korcsoportban (REDUCE vizsgálat). Az összetett kategóriaként alkalmazott szívelégtelenség incidenciája magasabb volt a naponta egyszer 0,5 mg Avodart-ot szedő betegeknél (30/4105, 0,7%) a placebót szedőkhöz képest (16/4126, 0,4%). E vizsgálat post hoc analízise az összetett kategóriaként alkalmazott szívelégtelenség nagyobb incidenciáját mutatta az Avodart-ot és egy alfa-blokkolót egyidejűleg szedő betegek körében (12/1152, 1,0%), szemben az Avodart-ot alfa-blokkoló nélkül szedőkkel (18/2953, 0,6%), a placebót és egy alfa-blokkolót szedőkkel (1/1399, <0,1%), valamint a placebót alfa-blokkolók nélkül szedőkkel (15/2727, 0,6%) (lásd 4.4 pont).
Egy 12 randomizált - placebo- vagy komparátor-kontrollos - klinikai vizsgálatot (n=18 802) magában foglaló meta-analízisben, amelyben az Avodart alkalmazásából származó cardiovascularis mellékhatás kialakulás (kontroll-csoportokhoz hasonlított) kockázatát értékelték, nem figyelték meg a szívelégtelenség (RR 1,05: 95% CI 0,71, 1,57), az akut myocardialis infarctus (RR 1,00; 95% CI 0,77, 1,30), illetve a stroke (RR 1,20; 95% CI 0,88, 1,64) kockázatának statisztikailag szignifikáns, konzisztens emelkedését.
A PROSZTATARÁK ÉS AZ ELŐREHALADOTT STÁDIUMÚ DAGANATOK
Egy 4 éves, placebót és Avodart-ot összehasonlító vizsgálatban 8231, 50 - 75 éves életkorú férfi vett részt, akiknél az előzetes prosztatarák biopsziás vizsgálat negatív eredményt adott, és kiindulási PSA értékük 2,5 - 10 ng/ml volt az 50 - 60 éves, illetve 3 - 10,0 ng/ml a 60 évnél idősebb korcsoportban (REDUCE vizsgálat). 6706 betegnél állt rendelkezésre (elsődlegesen a protokoll által előírt) prosztata tűbiopsziás minta a Gleason pontszám meghatározásához szükséges elemzéshez. A vizsgálatban 1517 betegnél diagnosztizáltak prosztatarákot. A biopsziával kimutatott prosztatarák esetek többségénél mindkét kezelési csoportban alacsony grádusú (70%-ban 5 - 6 Gleason pontszámú) daganatot diagnosztizáltak.
Az Avodart csoportban a 8 - 10 Gleason pontszámú prosztatadaganatok nagyobb incidenciáját (n=29, 0,9%) figyelték meg a placebo csoporttal szemben (n=19, 0,6%) (p=0,15). Az 1. és a 2. évben a 8 - 10 Gleason pontszámú betegek száma hasonló volt az Avodart (n=17, 0,5%) és a placebo csoportban (n=18, 0,5%). A 3. és a 4. évben több 8 - 10 Gleason pontszámú daganatot diagnosztizáltak az Avodart csoportban (n=12, 0,5%) a placebo csoporthoz képest (n=1, <0,1%) (p=0,0035). Nem állnak rendelkezésre 4 évnél hosszabb adatok az Avodart hatásáról prosztatarák kockázatának kitett férfiaknál. A 8 - 10 Gleason pontszámú daganattal diagnosztizált betegek vizsgálati időszakokon átívelő (1. - 2. évben; valamint 3. - 4. évben) százalékos aránya azonos volt az Avodart csoportban (0,5% mindkét időszakban), míg a placebo csoportban a 8 - 10 Gleason pontszámú daganatok százalékos aránya alacsonyabb volt a 3. - 4. évben (<0,1%), mint az 1. - 2. évben (0,5%) (lásd 4.4 pont). A 7 - 10 Gleason pontszámú daganatok incidenciájában nem volt különbség (p=0,81).
A REDUCE vizsgálatot követő további 2 éves követéses vizsgálatban nem észlelték a Gleason 8-10 prosztatarákok egyetlen új esetét sem.
A 4 éves BPH vizsgálatban (CombAT), ahol nem végeztek a protokoll által előírt biopsziákat és a prosztatarák összes diagnózisa csak egyéni javallatra végzett biopsziával történt, a 8 - 10 Gleason pontszámú daganatok előfordulása az Avodart esetében n=8 (0,5%), a tamszulozin esetében n=11 (0,7%), míg a kombinációs terápia esetén n=5 (0,3%) volt.
Négy különböző epidemiológiai, populáció-alapú vizsgálat (amelyek közül kettőbe összesen 174 895 fős, egybe 13 892 fős és további egybe 38 058 fős populációt vontak be) eredményei alapján az 5alfa-reduktáz gátlók alkalmazása nem mutatott összefüggést sem az előrehaladott prosztatarák, sem a prosztatarák előfordulásával, sem pedig az összmortalitással.
Az Avodart és az előrehaladott stádiumú prosztatarák közötti kapcsolat nem világos.
A szexuális működésre gyakorolt hatás
A dutaszterid-tamszulozin fix dózisú kombináció szexuális működésre gyakorolt hatását kettősvak, placebo-kontrollos vizsgálatban értékelték szexuálisan aktív, BPH-ban szenvedő férfiakban (n=243 dutaszterid-tamszulozin kombinációt és n=246 placebót szedő résztvevővel). A Men's Sexual Health Questionnaire (Férfiak Szexuális Egészsége Kérdőív - MSHQ)-ban elért pontszám statisztikailag szignifikánsan (p<0,001) nagyobb csökkenését (romlását) figyelték meg a kombinációs kezelést kapó csoportban a 12. hónapban. A pontszám csökkenése főként az ejakuláció romlásával és az általános elégedettség doménnel, mintsem az erekció doménnel állt kapcsolatban. Ezek a hatások nem befolyásolták a résztvevők kombinációval kapcsolatos megítélését, amelyet a betegek statisztikailag szignifikánsan nagyobb megelégedéssel értékeltek a vizsgálat teljes időtartama alatt, a placebóval összehasonlítva (p<0,05). Ebben a vizsgálatban a 12 hónapos kezelés során előfordultak szexuális eredetű mellékhatások, amelyek kb. fele a kezelés abbahagyását követően 6 hónapon belül rendeződött.
A dutaszterid-tamszulozin kombináció és a dutaszterid monoterápia ismert módon okoz a szexuális működéssel kapcsolatos mellékhatásokat (lásd 4.8 pont).
Amint más klinikai vizsgálatokban (köztük a CombAT-ban és a REDUCE-ban) megfigyelték, a szexuális működéssel kapcsolatos mellékhatások előfordulási gyakorisága a kezelés folytatása során idővel csökkent.
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
Felszívódás
Egyetlen 0,5 mg-os dutaszterid dózis orális adagolása után a plazmában 1 - 3 óra alatt éri el a csúcs koncentrációt. Abszolút biohasznosulása körülbelül 60%. A dutaszterid biohasznosulását az étkezés nem befolyásolja.
Eloszlás
A dutaszterid eloszlási térfogata nagy (300-500 l) és erősen kötődik a plazmafehérjékhez (>99,5%). Napi egyszeri adagolás mellett 1 hónappal a kezelés megkezdése után a szérumszint eléri az egyensúlyi szint 65%-át, 3 hónap után pedig a 90%-át.
A kb. 40 ng/ml-es egyensúlyi szérumszint (CSS) napi egyszeri 0,5 mg adásával 6 hónap alatt érhető el. A dutaszterid szérumszintjének 11,5%-a kerül át az ondóba.
Biotranszformáció
In vivo a dutaszterid jelentős mértékben metabolizálódik. In vitro a CYP3A4 és 3A5 hatására a dutaszterid átalakul három monohidroxilált és egy dihidroxilált metabolittá.
Napi 0,5 mg dutaszterid per os adagolásával az egyensúlyi állapotig, az alkalmazott dózis 1,0 - 15,4%-a (átlagosan 5,4%-a) változatlan formában ürül a széklettel. A fennmaradó rész a széklettel ürül 4 fő metabolit formájában, melyek 39, 21, 7, ill. 7%-át teszik ki a gyógyszer eredetű anyagnak, illetve 6 kevésbé jelentős metabolitot is detektáltak (mindegyik 5%-nál kevesebb). Az emberi vizeletben csak nyomokban mutatható ki a változatlan dutaszterid (kevesebb mint az adag 0,1%-a).
Elimináció
A dutaszterid eliminációja dózisfüggő. Úgy tűnik, hogy a folyamat két egymással párhuzamos úton zajlik, az egyik klinikailag releváns koncentrációban telíthető, a másik pedig nem.
Alacsony szérumkoncentráció esetén (kevesebb mint 3 ng/ml) a dutaszterid mind a két módon ürül, a koncentrációfüggő és a koncentrációtól független eliminációs úton egyaránt. 5 mg-os vagy annál kisebb egyszeri dózis esetén gyors clearance és 3-9 napos rövid felezési idő észlelhető.
Ismételten adagolt 0,5 mg/napi adaggal elért terápiás koncentrációk esetén a lassúbb, lineáris elimináció dominál, és a felezési idő kb. 3-5 hét.
Idősek
A dutaszterid farmakokinetikáját egyszeri 5 mg dutaszterid beadását követően vizsgálták 36 egészséges, 24 és 87 év közötti önkéntesen. Az életkornak nem volt jelentős hatás a dutaszterid expozícióra, de a felezési idő az 50 év alatti férfiakban rövidebb volt. Statisztikailag nem volt különbség a felezési időben az 50-69 évesek csoportja és a 70 évesnél idősebbek között.
Vesekárosodás
Nem vizsgálták, hogy a vesekárosodás milyen módon befolyásolja a dutaszterid farmakokinetikáját. Viszont, tekintettel arra, hogy egyensúlyi plazmaszint esetén a 0,5 mg dutaszterid dózis kevesebb mint 0,1%-a jelenik meg a vizeletben, vesekárosodás esetén nem várható a dutaszterid szérumszintek klinikailag szignifikáns emelkedése (lásd 4.2 pont).
Májkárosodás
Nem vizsgálták, hogy a májkárosodás milyen módon befolyásolja a dutaszterid farmakokinetikáját (lásd 4.3 pont). Tekintettel arra, hogy a dutaszterid főleg metabolitok formájában eliminálódik, magasabb plazmaszintek és hosszabb felezési idő várható az ilyen betegeknél (lásd 4.2 és 4.4 pont).
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
A szokásos általános toxicitási, genotoxicitási és karcinogenitási vizsgálatok emberre vonatkozóan különösebb veszélyt nem mutattak.
Hím patkányokon végzett reprodukciós toxicitási vizsgálatok a prosztata és a mellékhere súlycsökkenését mutatták, a járulékos nemi mirigyek kiválasztása és a fertilitási index egyaránt csökkent (ez a dutaszterid farmakológiai hatásának következménye). Ezeknek az észleléseknek a klinikai jelentősége nem ismert.
Mint általában az 5-alfa-reduktáz gátlók esetén, patkányoknál és nyulaknál a hím magzatok feminizálódását figyelték meg, amikor dutaszteridet alkalmaztak a gestatio alatt. A dutaszteridet kimutatták olyan nőstény patkányok vérében, amelyek dutaszteriddel kezelt hím patkányokkal közösültek. Vemhes főemlősöknek adva dutaszteridet, nem észlelték a hím magzatokon a feminizálódás jeleit, még jóval magasabb vérszintek mellett sem, mint amennyit az emberi ondón keresztüli expozíció okozna. Nem valószínű, hogy egy fiúmagzat fejlődését kórosan befolyásolná az ondóval átvitt dutaszterid.
