Mediris

Figyelmeztetés

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Az aprotinin nem alkalmazható, ha az ACBG műtétet egyéb cardiovascularis műtéttel kombinálják, mivel az aprotinin más cardiovascularis beavatkozások során történő előny-kockázat arányát nem állapították meg.

A véralvadásgátlás laboratóriumi monitorozása cardiopulmonalis bypass során
Az aprotinin alkalmazása nem jelenti azt, hogy kevesebb heparinra van szükség, ezért fontos, hogy a heparinnal végzett megfelelő véralvadásgátlást fenntartsák az aprotinin-kezelés során. A parciális tromboplasztinidő (PTI) és a Celite-tel (kovaföld) aktivált alvadási idő (Celite AAI) megnyúlása várható az aprotininnel kezelt betegnél a műtét ideje alatt, és azután néhány órával. Ezért a parciális tromboplasztinidő (PTI) nem használható a heparinnal végzett megfelelő véralvadásgátlás fenntartásának a monitorozására. Cardiopulmonalis bypass-műtéten áteső, aprotinin-kezelésben részesített betegeknél az alábbi három módszer valamelyike ajánlott a megfelelő véralvadásgátlás biztosítására: Aktivált alvadási idő (AAI) ellenőrzése, fix dózisú heparin adása vagy heparintitrálás (lásd alább). Amennyiben a megfelelő véralvadásgátlás fenntartásának ellenőrzésére az aktivált alvadási időt (AAI) alkalmazzák, akkor a Celite AAI minimum 750 másodperc, vagy a kaolin AAI minimum 480 másodperc kell, hogy legyen, függetlenül a haemodilutio és a hypothermia hatásaitól, amelyek egyébként javasoltak az aprotinin alkalmazása során.

Kiegészítő megjegyzések a cardiopulmonalis bypass során történő alkalmazásról
Az aprotinin adása mellett végrehajtott cardiopulmonalis bypass esetén a következő módszerek egyike ajánlott a megfelelő véralvadásgátlás biztosítására:

Aktivált alvadási idő (AAI)
Az AAI nem tekinthető standard alvadási vizsgálatnak, és a különböző vizsgálati módszereket a jelenlévő aprotinin különbözőképpen befolyásolja. A vizsgálatot tovább befolyásolják a különböző hígítási hatások és a cardiopulmonalis bypass folyamán tapasztalt hőmérséklet is. Megfigyelték, hogy a kaolin-alapú aktivált alvadási időket nem befolyásolja annyira az aprotinin, mint a diatóma-föld (Celite)-alapú aktivált alvadási időket. Mivel a módszerek változékonyságot mutatnak, 750 másodperces celite-AAI, illetve 480 másodperces kaolin-AAI értékek javasoltak aprotinin jelenlétében, függetlenül a haemodilutio és a hypothermia hatásaitól. Vegyék fel a kapcsolatot az AAI-vizsgálat gyártójával, azon információ érdekében, hogy hogyan kell értékelni a vizsgálatot aprotinin jelenlétében.

Fix dózisú heparin adása
A szív kanülálása előtt alkalmazott standard heparin telítő dózisnak és a cardiopulmonalis bypass kör töltőtérfogatához hozzáadott heparin mennyiségének az összege legalább 350 NE/ttkg legyen. A további heparin mennyiséget a beteg testtömege és a cardiopulmonalis bypass időtartama határozza meg.

A heparinszint meghatározása
A protamintitrálás egy olyan módszer, amelyet nem befolyásol az aprotinin, és alkalmas a heparinszint mérésére. A heparin dózis-választ, amit protamin titrálással határoznak meg, az aprotinin adása előtt kell elvégezni abból a célból, hogy meghatározzák a heparin telítő dózisát. A protamintitrálással mért heparinszint függvényében kell a további heparin mennyiségét adagolni. A heparin szintje a cardiopulmonalis bypass időtartama alatt nem csökkenhet 2,7 E/ml (2,0 mg/ttkg) alá, vagy az aprotinin adása előtt mért, a heparin dózis-válasz vizsgálattal meghatározott szint alá.

A cardiopulmonalis bypass befejezése után az aprotininnel kezelt betegekben a heparin semlegesítése protaminnal történik, amelynek mennyiségét az alkalmazott heparin mennyiségéből számított fix arány alapján lehet kiszámítani, vagy protamintitrálásos módszerrel meghatározni.

Fontos: Az aprotinin alkalmazása nem jelenti azt, hogy ily módon kevesebb heparinra van szükség.

Graftkonzerválás
Az aprotinin adására szolgáló centrális infúziós vezetékből származó vért nem szabad graftkonzerválás céljára alkalmazni.

Az aprotininnel történő ismételt expozíció
Az aprotinin alkalmazásakor - különösen olyan betegek esetén, akik korábban már kaptak aprotinint (beleértve az aprotinint tartalmazó fibrines szövetragasztó készítményeket) - az előny-kockázat gondos értékelése szükséges, mert allergiás reakció léphet fel (lásd 4.3 és 4.8 pont). Bár az anaphylaxiás esetek többsége a 12 hónapon belüli újbóli alkalmazás esetén lépett fel, egyes esetekben arról is beszámoltak, hogy 12 hónapon túli újbóli alkalmazáskor is anaphylaxiás reakció lépett fel.
Az allergiás anaphylaxiás reakciók elhárítására a szabványos sürgősségi ellátásnak azonnal hozzáférhetőnek kell lennie az aprotinin-kezelés során.

A potenciális allergiás reakciókra való hajlam felmérése
Valamennyi aprotinin-kezelésben részesülő betegnek először meg kell kapnia a tesztadagot, hogy az allergiás reakcióra való hajlam megítélhető legyen (lásd 4.2 pont). Az aprotinin tesztadagot csak akkor lehet beadni a betegnek, ha az akut anaphylaxiás reakciók kezeléséhez szükséges tárgyi feltételek a helyszínen elérhetők.

Vesekárosodás
Az utóbbi időben megfigyeléses vizsgálatok arra utalnak, hogy az aprotinin a vesefunkció romlásához vezethet, különösen olyan betegek esetén, akiknek korábban is károsodott volt a vesefunkciójuk. Arteria coronaria bypass graft (ACBG) műtéten átesett betegek placebokontrollos vizsgálatai kapcsán gyűjtött adatok elemzése során, a szérum kreatininszintjének a kiindulási értékhez képest 0,5 mg/dl-es emelkedését találták az aprotinint kapó betegcsoportban (lásd 5.1 pont). Az előny-kockázat profil gondos mérlegelése szükséges tehát az aprotinin adása előtt különösen olyan betegek esetén, akiknek a vesefunkciója már eleve károsodott, vagy akik a vesefunkció-romlás kockázatának vannak kitéve (pl. egyidejű aminoglikozid kezelés).

A veseelégtelenség és a mortalitás nagyobb gyakoriságát írták le az azonos korú és anamnézisű kontrollokhoz viszonyítva olyan aprotininnel kezelt betegek esetében, akiknél az aorta thoracica műtéte során cardiopulmonalis bypass módszert és mély hypothermiával előidézett keringésleállítást alkalmaztak. Heparinnal megfelelő alvadásgátlást kell biztosítani (lásd még fent).

Mortalitás
Randomizált klinikai vizsgálatokból származó mortalitással kapcsolatos információ az 5.1 pontban olvasható.

Néhány nem randomizált, megfigyeléses vizsgálat során összefüggést jelentettek az aprotinin alkalmazása és a megnövekedett mortalitás között (pl. Mangano 2007, Schneeweiss 2008, Olenchock 2008, Shaw 2008), míg más, nem randomizált vizsgálat során nem számoltak be ilyen összefüggésről (pl. Karkouti 2006, Mangano 2006, Coleman 2007, Pagano 2008, Ngaage 2008, Karkouti 2009). Ezekben a vizsgálatokban az aprotinint általában olyan betegeknek adták, akik a műtéti beavatkozás előtt több rizikófaktorral rendelkeztek a megnövekedett mortalitás szempontjából, mint más kezelési csoportok képviselői.
E vizsgálatok többsége nem megfelelően vette figyelembe a rizikófaktorok kiinduláskori különbségeit, továbbá ezen rizikófaktorok végkimenetelre gyakorolt hatásai nem ismeretesek. Így ezen megfigyelésen alapuló vizsgálatok interpretációja korlátozott, és az aprotinin alkalmazása és a megnövekedett mortalitás közötti összefüggést sem megerősíteni, sem kizárni nem lehet. Ezért az aprotinint csak - az engedélynek megfelelően - izolált ACBG műtét során, a lehetséges kockázatok és előnyök gondos mérlegelése után szabad alkalmazni.
Fergusson és mtsai. 2008-as közleménye elemezte egy randomizált, kontrollos vizsgálat, a Blood Conservation Using Antifibrinolytics in a Randomized Trial (BART, vérmegőrzés antifibrinolitikumokkal egy randomizált vizsgálatban) eredményeit, és az aprotininnel kezelt betegekkel kapcsolatban magasabb mortalitásról számoltak be azon betegekhez képest, akik tranexámsavat vagy aminokapronsavat kaptak. Ugyanakkor számos módszertani hiányosság miatt a BART vizsgálat eredményei alapján nem lehet határozott következtetéseket levonni a cardiovascularis kockázatok vonatkozásában.

Segédanyagok
Ez a gyógyszer 100 mg benzil-alkoholt tartalmaz 10 ml-es ampullánként. Nagy mennyiségben csak körültekintéssel alkalmazható és csak akkor, ha elengedhetetlenül szükséges, különösen máj- vagy vesekárosodásban szenvedő betegeknél és terhes vagy szoptató nőknél, valamint fiatal gyermekeknél az akkumuláció és a toxicitás kockázata miatt (metabolikus acidózis).
A benzil-alkohol allergiás reakciót okozhat.

Ez a gyógyszer 33,47 mg nátriumot tartalmaz 10 ml-es ampullánként, ami megfelel a WHO által ajánlott maximális napi 2 g nátriumbevitel 1,67%-ának felnőtteknél. Általában egy kezelés során maximálisan beadható Gordox oldatos injekció mennyisége nem lehet több mint 700 ml, ami (70×33,47 mg) 2342,9 mg nátriumnak felel meg. Ez a nátrium mennyiség megfelel a WHO által ajánlott maximális napi 2 g nátriumbevitel 117,14%-ának felnőtteknél.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Nem értelmezhető.

4.9 Túladagolás

Nincs specifikus antidotum.