Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Mutációt hordozó HIV-1-fertőzésben szenvedő betegek
A Truvada alkalmazása kerülendő olyan, korábban már antiretrovirális gyógyszerekkel kezelt betegeknél, akiknél K65R-mutációt hordozó HIV-1 jelent meg (lásd 5.1 pont).
A HIV-1-fertőzés megelőzését célzó, átfogó stratégia
A Truvada nem mindig hatékony a HIV-1-vírussal való fertőződés megelőzésében. Nem ismert, hogy a Truvada-kezelés megkezdése után mennyi idővel jelenik meg a védőhatás.
A Truvada kizárólag preexpozíciós profilaxisra alkalmazható a HIV-1-fertőzés megelőzését célzó, általános stratégia részeként, ide értve a HIV-1-fertőzés megelőzésének más módszereit is (pl.
következetes és helyes óvszerhasználat, a HIV-1-státusz ismerete, más, nemi úton terjedő fertőzések rendszeres szűrővizsgálata).
Rezisztencia kockázata fel nem ismert HIV-1-fertőzés esetén:
A Truvada kizárólag a HIV-1-vírussal való fertőződés kockázatának csökkentésére alkalmazható bizonyítottan HIV-negatív személyeknél (lásd 4.3 pont). A személyeknek egy kombinált antigén/antitest teszttel gyakori időközönként (pl. legalább 3 havonta) ismételten igazolniuk kell HIVnegatív státuszukat, amíg preexpozíciós profilaxisként Truvada-t szednek.
A Truvada önmagában nem alkalmazható a HIV-1-fertőzés teljes kezelési sémájaként, és a fel nem ismert HIV-1-fertőzésben szenvedőknél, akik csak Truvada-t szedtek, HIV-1 rezisztencia-mutációk jelentek meg.
Ha akut vírusfertőzésnek megfelelő klinikai tünetek észlelhetők, és friss (< 1 hónap) HIV-1-expozíció gyanúja merül fel, a Truvada alkalmazását legalább egy hónapra el kell halasztani, és ismét igazolni kell a HIV-1-státuszt, mielőtt preexpozíciós profilaxisként megkezdik a Truvada alkalmazását.
Az adherencia fontossága:
A HIV-1-vírussal való fertőződés kockázatának csökkentése tekintetében a Truvada hatásossága erősen korrelál az adherenciával, ahogy azt a vérben mérhető gyógyszerszintekkel igazolták (lásd 5.1 pont). A HIV-1-fertőzésben nem szenvedő személyeket gyakran kell tanáccsal ellátni arra vonatkozóan, hogy szigorúan tartsák be a Truvada javasolt napi adagolását.
Hepatitis B- vagy C-vírus-fertőzésben szenvedő betegek
Azokat az egyidejű HIV-1 és krónikus hepatitis B- vagy C-vírus-fertőzésben szenvedő betegeket, akik antiretrovirális kezelést kapnak, fokozottan veszélyeztetetik a súlyos, esetenként végzetes kimenetelű hepatikus mellékhatások. A hepatitis B-vírussal (HBV) vagy hepatitis C-vírussal (HCV) és HIV-vel egyaránt fertőzött betegek HIV-fertőzésének kezelésekor az orvos kövesse a HIV kezelésére vonatkozó, aktuális irányelveket.
A preexpozíciós profilaxisra alkalmazott Truvada biztonságosságát és hatásosságát HBV- vagy HCVfertőzött betegeknél nem vizsgálták.
Egyidejű hepatitis B és C elleni antivirális kezelés alkalmazása esetén kérjük, olvassa el az adott gyógyszerek Alkalmazási előírásait. Lásd még a Lediszpavir és szofoszbuvir vagy szofoszbuvir és velpataszvir együttes alkalmazása című részt alább.
A tenofovir-dizoproxil javasolt a HBV kezelésére, és az emtricitabin farmakodinámiás vizsgálatokban hatásosnak bizonyult a HBV ellen, de kifejezetten a Truvada biztonságosságát és hatásosságát nem vizsgálták krónikus HBV-fertőzésben szenvedő betegeknél.
A Truvada-kezelés befejezése a HBV-vel fertőzött betegek hepatitisének súlyos, akut exacerbatiójával járhat. A HBV-vel fertőzött betegek állapotát a Truvada-kezelés befejezése után több hónapon át szorosan figyelemmel kell kísérni klinikai és laboratóriumi vizsgálatok segítségével. Ha szükséges, indokolt a hepatitis B kezelés újrakezdése. Előrehaladott májbetegségben vagy cirrhosisban szenvedő betegeknél nem javasolt a kezelés megszakítása, mivel a hepatitis kezelést követő exacerbatiója hepaticus decompensatióhoz vezethet.
Májbetegség
A Truvada biztonságosságát és hatásosságát jelentős májműködési zavarban szenvedő betegeknél nem igazolták. A tenofovir farmakokinetikáját vizsgálták májkárosodásban szenvedő betegeknél és dózismódosítás nem szükséges. Az emtricitabin farmakokinetikáját nem vizsgálták májkárosodásban szenvedő betegeknél. Mivel az emtricitabin metabolizmusa a májban minimális, és elsősorban a vesén keresztül ürül ki, a májkárosodásban szenvedő betegeknél valószínűleg nincs szükség a Truvada dózisának módosítására (lásd 4.2 és 5.2 pont).
A HIV-1-fertőzött és már korábban fennálló májműködési zavarban, többek között krónikus aktív hepatitisben szenvedő betegeknél gyakrabban fordulnak elő májműködési zavarok a kombinált antiretrovirális terápia (combination antiretroviral therapy, CART) ideje alatt, ezért állapotukat a szokásos gyakorlat szerint figyelemmel kell kísérni. Ha az ilyen betegeknél a májbetegség súlyosbodása igazolódik, a kezelés felfüggesztése vagy megszakítása mérlegelendő.
Renalis és csontokra gyakorolt hatások felnőtteknél
Renalis hatások
Az emtricitabin és tenofovir glomeruláris filtráció és aktív tubuláris szekréció révén elsősorban a veséken keresztül választódik ki. A tenofovir-dizoproxil klinikai alkalmazása során veseelégtelenségről, vesekárosodásról, emelkedett kreatininszintről, hypophosphataemiáról és proximalis tubulopathiáról (beleértve a Fanconi-szindrómát is) számoltak be (lásd 4.8 pont).
Renalis monitorozás
A HIV-1-fertőzés kezeléseként vagy preexpozíciós profilaxisként adott Truvada-kezelés megkezdése előtt minden személynél javasolt a kreatinin-clearance kiszámítása.
A vesebetegségek szempontjából nem veszélyeztetett személyeknél a veseműködés (kreatininclearance és szérum foszfátszint) monitorozása kettő-négy hét kezelés után, három hónap kezelés után, majd három-hathavonta javasolt.
Vesebetegségek szempontjából veszélyeztetett személyeknél a veseműködés gyakoribb ellenőrzése szükséges.
Lásd még a Más gyógyszerekkel való együttes alkalmazása című részt alább.
Renalis kezelés HIV-1-fertőzött betegeknél
Ha a Truvada-val kezelt beteg szérum foszfátszintje < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l), vagy ha a kreatininclearance < 50 ml/min, egy héten belül meg kell ismételni a vesefunkció-vizsgálatot, beleértve a vércukorszint, a vér káliumszintjének, valamint a vizeletcukorszint vizsgálatát (lásd
4.8 pont, proximalis tubulopathia). Olyan betegeknél, akiknél a kreatinin-clearance értéke
< 50 ml/min-re, vagy a szérum foszfátszintje < 1,0 mg/dl-re (0,32 mmol/l) csökken, a Truvada-kezelés megszakítása megfontolandó. A Truvada-kezelés megszakítása a vesefunkció progresszív hanyatlása esetén is megfontolandó, amennyiben egyéb ok nem állapítható meg.
A Truvada renális biztonságosságának tekintetében csak nagyon korlátozott mértékű vizsgálatokat végeztek HIV-1-fertőzésben szenvedő, csökkent veseműködésű betegeknél (kreatinin-clearance < 80 ml/min). A dózisintervallum módosítása ajánlott olyan HIV-1-fertőzött betegeknél, akiknek a kreatinin-clearance értéke 30 és 49 ml/min között van (lásd 4.2 pont). A klinikai vizsgálatok korlátozott adatai arra utalnak, hogy az elnyújtott dózisintervallum nem optimális, fokozott toxicitást, és esetleg nem megfelelő választ eredményezhet. Emellett egy kisebb klinikai vizsgálatban, a betegeknek abban az alcsoportjában, ahol a kreatinin-clearance 50 és 60 ml/min között volt, és akik emtricitabinnel kombinációban 24 óránként tenofovir-dizoproxilt kaptak, 2-4-szeresére növekedett a tenofovir-expozíció, és romlott a vesefunkció (lásd 5.2 pont). Ezért azoknál a Truvada-val kezelt betegeknél, akiknél a kreatinin-clearance < 60 ml/min, az előny-kockázat arányt gondosan mérlegelni, és a veseműködést szorosan ellenőrizni kell. Emellett a kezelésre adott klinikai választ szorosan ellenőrizni kell azoknál a betegeknél, akik a Truvada-t elnyújtott dózisintervallumban kapják. A Truvada alkalmazása nem javasolt súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance < 30 ml/min) szenvedő és hemodialízisre szoruló betegek esetén, mert a megfelelő dóziscsökkentés a kombinált tablettával nem valósítható meg (lásd 4.2 és 5.2 pont).
Renalis kezelés preexpozíciós profilaxis esetén
A Truvada-t nem vizsgálták nem HIV-1-fertőzött, < 60 ml/min kreatinin-clearance-ű személyeknél, ezért ennél a populációnál a Truvada alkalmazása nem javasolt. Ha a preexpozíciós profilaxisként Truvada-t kapó személy szérum foszfátszintje < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l), vagy ha a kreatininclearance 60 ml/min-nél alacsonyabb értékre csökken, egy héten belül meg kell ismételni a vesefunkció-vizsgálatot, beleértve a vércukorszint, a vérkáliumszint, valamint a vizeletcukorszint vizsgálatát (lásd 4.8 pont, proximalis tubulopathia). Olyan személyeknél, akiknél a kreatinin-clearance < 60 ml/min-re, vagy a szérum foszfátszintje < 1,0 mg/dl-re (0,32 mmol/l) csökken, a Truvada alkalmazásának megszakítása megfontolandó. A Truvada alkalmazásának megszakítása a vesefunkció progresszív hanyatlása esetén is megfontolandó, amennyiben egyéb ok nem állapítható meg.
Csontra gyakorolt hatások
A csontrendellenességek, mint az osteomalacia, amely tartós vagy romló csontfájdalomként jelenhet meg, és amelyek néha csonttöréshez vezetnek, a vese tenofovir-dizoproxil által kiváltott proximalis tubulopathiájával hozhatók összefüggésbe (lásd 4.8 pont).
Amennyiben csontrendellenesség gyanúja merül fel, vagy azt kimutatják, megfelelő szakorvoshoz kell fordulni.
HIV-1-fertőzés kezelése
A csontsűrűség (bone mineral density, BMD) csökkenését figyelték meg a tenofovir-dizoproxilkezelés mellett, randomizált, kontrollos, legfeljebb 144 hétig tartó klinikai vizsgálatokban, HIV- vagy HBV-fertőzött betegeknél. A BMD csökkenése általában javult a kezelés abbahagyását követően.
Más (prospektív és keresztmetszeti) vizsgálatokban a csontsűrűsség legkifejezettebb csökkenését a megerősített hatású proteáz-inhibitort tartalmazó kezelés részeként tenofovir-dizoproxillal kezelt betegeknél tapasztalták. Összességében, tekintettel a tenofovir-dizoproxilhoz társuló csontrendellenességekre és a tenofovir-dizoproxilnak a csont állapotára és a törési kockázatra gyakorolt hatására vonatkozó hosszú távú adatok korlátozottságára, osteoporosisban szenvedő betegeknél, illetve akiknek az anamnézisében csonttörés szerepel, megfontolandó más kezelések alkalmazása.
Preexpozíciós profilaxis
Nem HIV-1-fertőzött személyek klinikai vizsgálataiban a csontsűrűség enyhe csökkenését észlelték.
Egy 498 férfi bevonásával végzett vizsgálatban a csontsűrűség kiindulási értékének változása a 24. hétre - 0,4% és - 1,0% között volt a csípő, a gerinc, a femurnyak és a trochanter vizsgálatával a naponta Truvada profilaxisban részesült férfiaknál (n = 247), a placebo csoporttal (n = 251) összehasonlítva.
Vesére és csontra gyakorolt hatások gyermekgyógyászati populációban
A tenofovir-dizoproxil hosszú távú renalis és csontokra gyakorolt hatásaira vonatkozóan vannak bizonytalan tényezők a HIV-1-fertőzés kezelése során a gyermekgyógyászati populációban, és a Truvada hosszú távú renalis és csontokra gyakorolt hatásaira vonatkozóan, amikor a készítményt preexpozíciós profilaxisra alkalmazzák nem fertőzött serdülőknél (lásd 5.1 pont). Továbbá nem lehet teljes bizonyossággal kijelenteni, hogy a nephrotoxicitás reverzibilis, miután a HIV-1 kezelésére alkalmazott tenofovir- dizoproxilt leállítják, illetve a preexpozíciós profilaxisra alkalmazott Truvada-t leállítják.
A HIV-1-fertőzés kezelésére, illetve preexpozíciós profilaxisra alkalmazott Truvada-kezelés előny-kockázat profiljának meghatározásához, a kezelés alatti megfelelő monitorozással kapcsolatos döntéshez (beleértve a kezelés leállításával kapcsolatos döntést is), valamint a kiegészítés megfontolásához multidiszciplináris, esetenkénti megközelítés javasolt.
Amikor a Truvada-t preexpozicíós profilaxisra alkalmazzák, a személyeket minden viziten újra ki kell értékelni abból a szempontból, hogy továbbra is HIV-1-fertőzés nagy kockázatának vannak-e kitéve. A HIV-1-fertőzés kockázatát a Truvada hosszú távú alkalmazásából eredő vese- és csonthatások lehetőségét figyelembe véve kell mérlegelni.
Renalis hatások
A GS-US-104-0352 klinikai vizsgálatban a proximalis renalis tubulopathiának megfelelő, vesével kapcsolatos mellékhatásokról számoltak be a HIV-1-fertőzött, gyermekgyógyászati (2 - < 12 éves) betegeknél (lásd 4.8 és 5.1 pont).
Renalis monitorozás
A felnőtt betegeknél (fent) említett módon a HIV-1 kezelésére, illetve preexpozíciós profilaxisra alkalmazott Truvada elkezdése előtt és az alkalmazás során egyaránt értékelni kell a veseműködést (kreatinin-clearance és szérum foszfátszint).
Renalis kezelés
Ha Truvada-val kezelt gyermekgyógyászati beteg szérum foszfátszintje igazoltan < 3,0 mg/dl (0,96 mmol/l), egy héten belül meg kell ismételni a vesefunkció-vizsgálatot, beleértve a vércukorszint, a vér káliumszint és a vizeletcukorszint mérését is (lásd 4.8 pont, proximalis renalis tubulopathia). Ha kóros veseműködésre van gyanú, vagy azt detektálnak, konzultálni kell egy nefrológussal a Truvada alkalmazásának megszakításáról. A Truvada alkalmazásának megszakítása a vesefunkció progresszív hanyatlása esetén is megfontolandó, amennyiben egyéb ok nem állapítható meg.
Együttes alkalmazás, és a nephrotoxicitás kockázata
A felnőttekre vonatkozó ajánlások érvényesek (lásd a "Más gyógyszerekkel való együttes alkalmazása" c. részt alább).
Vesekárosodás
A Truvada alkalmazása vesekárosodásban szenvedő, 18 évesnél fiatalabb személyeknél nem javasolt
(lásd 4.2 pont). A Truvada-kezelés nem kezdhető meg vesekárosodásban szenvedő gyermekgyógyászati betegeknél, illetve a kezelést meg kell szakítani azoknál a gyermekgyógyászati betegeknél, akiknél a Truvada alkalmazása során vesekárosodás lép fel.
Csontokra gyakorolt hatások
A tenofovir-dizoproxil alkalmazása a BMD csökkenését okozhatja. A tenofovir-dizoproxil-kezeléssel kapcsolatos BMD-változások a csontok hosszú távú egészségi állapotára és a későbbi csonttörési kockázatra gyakorolt hatásai bizonytalanok (lásd 5.1 pont).
Amennyiben egy gyermeknél vagy serdülőnél csontrendellenességeket észlelnek vagy azok gyanúja merül fel a Truvada alkalmazása közben, endokrinológushoz és/vagy nefrológushoz kell fordulni.
Testtömeg és anyagcsere-paraméterek
Az antiretrovirális terápia során testtömeg-növekedés, vérlipid- és vércukorszint-emelkedés fordulhat elő. Ezek a változások részben összefügghetnek a betegség megfékezésével és az életmóddal. A lipidekre vonatkozóan egyes esetekben bizonyíték van a kezelés hatását illetően, míg a testtömegnövekedés kapcsán nincs erős bizonyíték, hogy ez összefüggene bármely konkrét kezeléssel. A vérlipid- és a vércukorszintek rendszeres ellenőrzését illetően lásd a rendelkezésre álló HIV-kezelési irányelveket. A lipid-rendellenességeket klinikailag megfelelő módon kell kezelni.
Mitokondriális diszfunkció in utero expozíciót követően
A nukleozid/nukleotid analógok különböző mértékben befolyásolhatják a mitokondriális funkciót, ami a sztavudin, a didanozin és a zidovudin esetében a legkifejezettebb. Mitokondriális diszfunkcióról számoltak be azoknál a HIV-negatív csecsemőknél, akik in utero és/vagy a születés után nukleozid analóg-expozíciónak voltak kitéve. E zek az esetek túlnyomórészt zidovudint tartalmazó kezelésekkel összefüggésben léptek fel. A legfontosabb jelentett mellékhatások haematologiai eltérések (anaemia, neutropenia) és anyagcserezavarok (hyperlactataemia, hyperlipasaemia) voltak. Ezek a mellékhatások gyakran csak átmenetiek voltak. Ritkán késői neurológiai zavarokról is beszámoltak (hypertonia, görcs, viselkedési zavarok). Egyelőre nem ismert, hogy átmeneti vagy tartós neurológiai zavarokról van-e szó. Ezeket az eredményeket minden olyan, in utero nukleozid/nukleotid analóg-expozíciónak kitett gyermeknél figyelembe kell venni, akinél ismeretlen etiológiájú, súlyos klinikai tünetek, különösen neurológiai tünetek jelentkeznek. Ezek az eredmények nem befolyásolják az antiretrovirális terápiára vonatkozó nemzeti ajánlásokat, amelyeket terhes nők számára, a HIV vertikális átvitelének megelőzése céljából dolgoztak ki.
Immunreaktivációs szindróma
Súlyos immunhiányban szenvedő HIV-fertőzött betegekben a CART megkezdésekor a tünetmentes vagy reziduális opportunista patogénekkel szemben gyulladásos reakció léphet fel, ami súlyos klinikai állapot kialakulásához, vagy a tünetek súlyosbodásához vezethet. Ilyen reakciót általában a CART indítása utáni első hetekben vagy hónapokban figyeltek meg. Főbb példák erre a cytomegalovírus retinitis, a generalizált és/vagy fokális mycobacterium fertőzések, valamint a Pneumocystis jiroveci okozta pneumonia. Bármilyen gyulladásos tünetet ki kell vizsgálni, illetve szükség esetén kezelni kell. Autoimmun betegségek (pl. Basedow-kór és autoimmun hepatitisz) előfordulását jelentették az immunreaktiváció során, azonban a jelentkezésig eltelt idő a bejelentések szerint rendkívül változó, és ezek az események a kezelés elkezdése után több hónappal is előfordulhatnak.
Opportunista fertőzések
HIV-1-fertőzött és Truvada-kezelésben vagy más antiretrovirális terápiában részesülő betegeknél továbbra is kialakulhatnak opportunista fertőzések vagy a HIV-fertőzés más szövődményei, ezért a betegeket a HIV-hez társuló betegségek kezelésében gyakorlott orvosnak szoros orvosi megfigyelés alatt kell tartania.
Osteonecrosis
Annak ellenére, hogy az etiológiája multifaktoriálisnak tekintendő (beleértve a kortikoszteroidok használatát, az alkoholfogyasztást, a súlyos immunszupressziót és a magasabb testtömeg-indexet), osteonecrosisos eseteket leginkább előrehaladott HIV-betegségben szenvedő és/vagy hosszútávú CART-ban részesült betegek esetében jelentettek. A betegeknek tanácsolni kell, hogy forduljanak orvoshoz, amennyiben ízületi fájdalmat, ízületi merevséget, illetve mozgási nehézséget észlelnek.
Más gyógyszerekkel való együttes alkalmazása
Kerülendő a Truvada nephrotoxicus gyógyszerekkel együtt, vagy közvetlenül ezek után történő alkalmazása (lásd 4.5 pont). Ha a nephrotoxicus hatóanyaggal való egyidejű alkalmazása elkerülhetetlen, a vesefunkciót hetente ellenőrizni kell.
Tenofovir-dizoproxillal kezelt és veseműködési zavar kockázati tényezőivel rendelkező, HIV-1fertőzött betegeknél akut veseelégtelenség eseteiről számoltak be nagy dózisú vagy többféle nem szteroid gyulladáscsökkentő gyógyszer (NSAID) alkalmazásának megkezdése után. A vesefunkciót megfelelően ellenőrizni kell, amennyiben a Truvada-t NSAID-dal együtt alkalmazzák.
A tenofovir-dizoproxilt ritonavirrel vagy kobicisztáttal, mint farmakokinetikai hatásfokozóval kiegészített proteáz inhibitorral kombinációban kapó, HIV-1-fertőzött betegeknél vesekárosodás magasabb kockázatáról számoltak be. Ezeknél a betegeknél a vesefunkció szoros ellenőrzése szükséges (lásd 4.5 pont). A veseműködési zavar kockázati tényezőivel rendelkező, HIV-1-fertőzött betegeknél a tenofovir-dizoproxil farmakokinetikai hatásfokozóval kiegészített proteáz inhibitorral együtt történő alkalmazását gondosan értékelni kell.
A Truvada-t nem szabad együtt adni más, emtricitabint, tenofovir-dizoproxilt, tenofovir-alafenamidet vagy egyéb citidin analógokat, például lamivudint tartalmazó gyógyszerekkel (lásd 4.5 pont). A Truvada-t nem szabad együtt adni adefovir-dipivoxillal.
Lediszpavir és szofoszbuvir, szofoszbuvir és velpataszvir vagy szofoszbuvir, velpataszvir és voxilaprevir együttes alkalmazása
A tenofovir-dizoproxil és ledipaszvir/szofoszbuvir, szofoszbuvir/velpataszvir vagy szofoszbuvir/velpataszvir/voxilaprevir egyidejű alkalmazásánál kimutatták a tenofovir plazmakoncentrációjának növekedését, különösen olyankor, amikor tenofovir-dizoproxilt és valamilyen farmakokinetikai hatásfokozót (ritonavirt vagy kobicisztátot) tartalmazó HIV-kezeléssel alkalmazták egyidejűleg.
A tenofovir-dizoproxil biztonságosságát ledipaszvir/szofoszbuvir, szofoszbuvir/velpataszvir vagy szofoszbuvir/velpataszvir/voxilaprevir és valamilyen farmakokinetikai hatásfokozó egyidejű alkalmazása mellett nem igazolták. Figyelembe kell venni az egyidejű alkalmazásához társuló kockázatokat és előnyöket, különösen a veseműködési zavar szempontjából fokozott kockázatú betegek esetében. A ledipaszvir/szofoszbuvir, szofoszbuvir/velpataszvir vagy szofoszbuvir/velpataszvir/voxilaprevir kezelést és egyidejűleg tenofovir-dizoproxilt, valamint egy megerősített hatású HIV-proteáz-inhibitort kapó betegeknél monitorozni kell a tenofovir-dizoproxillal összefüggő mellékhatásokat.
Tenofovir-dizoproxil és a didanozin együttes alkalmazása
A tenofovir-dizoproxil és a didanozin együttes alkalmazása nem ajánlott (lásd 4.5 pont).
Hármas nukleozid terápia
Korai stádiumban jelentkező, nagyarányú virológiai hatástalanságról és rezisztencia kialakulásáról számoltak be HIV-1-fertőzött betegeknél, amikor a tenofovir-dizoproxilt lamivudinnal és abakavirral, illetve lamivudinnal és didanozinnal kombinálva adták, naponta egyszer. A lamivudin és az emtricitabin nagy szerkezeti hasonlóságot, valamint farmakokinetikai és farmakodinámiás hasonlóságot mutat. Éppen ezért ugyanaz a probléma jelentkezhet, ha a Truvada-t egy harmadik nukleozid analóggal együtt alkalmazzák.
Idősek
A Truvada-t 65 év feletti személyeknél nem vizsgálták. 65 év feletti személyeknél nagyobb valószínűséggel fordul elő csökkent veseműködés, ezért az idősebb embereknél a Truvada alkalmazásakor elővigyázatosság szükséges.
Segédanyagok
A készítmény kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag "nátriummentes".
A Truvada laktóz-monohidrátot tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktóz intoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükózgalaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
A készítménynek a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. Mindemellett a gyógyszert kapó személyeket tájékoztatni kell arról, hogy mind az emtricitabin mind pedig a tenofovir-dizoproxil kezelés során szédülés léphet fel.
4.9 Túladagolás
Túladagolás esetén a személyt figyelemmel kell követni a toxicitás tüneteinek megjelenésére (lásd 4.8 pont), és szükség esetén standard szupportív kezelést kell alkalmazni.
Az emtricitabin dózis maximum 30%-a és a tenofovir dózis körülbelül 10%-a távolítható el hemodialízis útján. Ezidáig nem ismert, hogy az emtricitabin vagy a tenofovir eltávolítható-e peritoneális dialízis útján.
Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.
Mivel a Truvada emtricitabint és tenofovir-dizoproxilt tartalmaz, az ezeknél az egyes összetevőknél megfigyelt bármilyen interakció a Truvada mellett is előfordulhat. Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.
Az együtt alkalmazott emtricitabin és tenofovir egyensúlyi állapotban mért farmakokinetikája nem változott meg ahhoz képest, amikor a két gyógyszert külön-külön adagolták.
Farmakokinetikai kölcsönhatásokat vizsgáló in vitro és klinikai vizsgálatok szerint kicsi a valószínűsége, hogy az emtricitabin és a tenofovir-dizoproxil, illetve más gyógyszerek között a CYP450 által mediált gyógyszerkölcsönhatások alakuljanak ki.
Egyidejű alkalmazás nem javasolt
A Truvada-t nem szabad együtt adni más, olyan gyógyszerekkel, amelyek emtricitabint, tenofovirdizoproxilt, tenofovir-alafenamidet vagy más citidin-analógokat, például lamivudint (lásd 4.4 pont) tartalmaznak. A Truvada-t nem szabad együtt adni adefovir-dipivoxillal.
Didanozin: A Truvada és a didanozin együttes alkalmazása nem javasolt (lásd 4.4 pont és 2. táblázat).
Vesén keresztül kiválasztott gyógyszerek: Mivel az emtricitabin és a tenofovir elsősorban a veséken keresztül ürül a szervezetből, a Truvada együttes adása a veseműködést csökkentő vagy az aktív tubuláris szekrécióért versengő gyógyszerekkel (pl. cidofovir), az emtricitabin, a tenofovir és/vagy az együttesen alkalmazott gyógyszerek szérumkoncentrációjának emelkedését okozhatja.
Kerülendő a Truvada nephrotoxicus gyógyszerekkel együtt vagy közvetlenül ezek után való alkalmazása. Egyebek között ide tartoznak az aminoglikozidok, az amfotericin B, a foszkarnet, a ganciklovir, a pentamidin, a vankomicin, a cidofovir vagy az interleukin-2 (lásd 4.4 pont).
Egyéb interakciók
A Truvada vagy annak egyes összetevője/összetevői, illetve egyéb gyógyszerek között fellépő interakciók az alábbi, 2. táblázatban kerülnek felsorolásra (az emelkedést "^", a csökkenést "ˇ", a változatlan állapotot "-" jelzi; a napi kétszeri adagot "b.i.d." és a napi egyszeri adagot "q.d." jelzi). Ahol rendelkezésre áll, a 90%-os konfidencia-intervallum zárójelben került feltüntetésre.
2. táblázat: A Truvada vagy annak egyes összetevője/összetevői és egyéb gyógyszerek közötti interakciók
Gyógyszerek kezelési terület szerinti felsorolása
A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások
Átlagos, %-ban kifejezett AUC, Cmax, és Cmin változás, 90%-os konfidencia-intervallum
megadásával, amennyiben rendelkezésre áll
(mechanizmus)
A Truvada-val történő együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlás
(emtricitabin 200 mg, tenofovir-dizoproxil
245 mg)
FERTŐZÉS-ELLENES SZEREK
Antiretrovirális készítmények
Proteáz inhibitorok
Atazanavir/Ritonavir/Tenofovirdizoproxil
(300 mg q.d./100 mg q.d./245 mg q.d.)
Atazanavir:
AUC: ˇ 25% (ˇ 42 - ˇ 3) Cmax: ˇ 28% (ˇ 50 - ^ 5)
Cmin: ˇ 26% (ˇ 46 - ^ 10)
Tenofovir:
AUC: ^ 37%
Cmax: ^ 34%
Cmin: ^ 29%
Dózismódosítás nem javasolt.
A megnövekedett tenofovir-expozíció elősegítheti a tenofovirral összefüggésbe hozható nemkívánatos események, többek közt a vesebetegségek kialakulását. A veseműködést gondosan monitorozni kell (lásd 4.4 pont).
Atazanavir/Ritonavir/Emtricitabin
Az interakciót nem vizsgálták.
Darunavir/Ritonavir/Tenofovirdizoproxil
(300 mg q.d./100 mg q.d./245 mg q.d.)
Darunavir:
AUC: -
Cmin: -
Tenofovir:
AUC: ^ 22%
Cmin: ^ 37%
Dózismódosítás nem javasolt.
A megnövekedett tenofovir-expozíció elősegítheti a tenofovirral összefüggésbe hozható nemkívánatos események, többek közt vesebetegségek kialakulását. A veseműködést gondosan monitorozni kell (lásd 4.4 pont).
Darunavir/Ritonavir/Emtricitabin
Az interakciót nem vizsgálták.
Lopinavir/Ritonavir/Tenofovirdizoproxil
(400 mg b.i.d./100 mg b.i.d./245 mg q.d.)
Lopinavir/Ritonavir:
AUC: -
Cmax: -
Cmin: -
Tenofovir:
AUC: ^ 32% (^ 25 - ^ 38)
Cmax: -
Cmin: ^ 51% (^ 37 - ^ 66)
Dózismódosítás nem javasolt.
A megnövekedett tenofovir-expozíció elősegítheti a tenofovirral összefüggésbe hozható nemkívánatos események, többek közt vesebetegségek kialakulását. A veseműködést gondosan monitorozni kell (lásd 4.4 pont).
Lopinavir/Ritonavir/Emtricitabin
Az interakciót nem vizsgálták.
Gyógyszerek kezelési terület szerinti felsorolása
A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások
Átlagos, %-ban kifejezett AUC, Cmax, és Cmin változás, 90%-os konfidencia-intervallum
megadásával, amennyiben rendelkezésre áll
(mechanizmus)
A Truvada-val történő együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlás
(emtricitabin 200 mg, tenofovir-dizoproxil
245 mg)
NRTI-k
Didanozin/Tenofovir-dizoproxil
Tenofovir-dizoproxil és didanozin együttes alkalmazása a szisztémás didanozin-expozíció 40-60%-os emelkedéséhez vezet.
A Truvada és a didanozin együttes alkalmazása nem javasolt (lásd 4.4 pont).
A szisztémás didanozinexpozíció emelkedése növelheti a didanozinnal kapcsolatos mellékhatásokat. Ritkán pancreatitist és tejsavas acidózist jelentettek,
amely néha végzetes kimenetelű volt. A tenofovir-dizoproxil és napi 400 mg-os dózisú didanozin együttes adása a CD4 sejtszám jelentős csökkenésével társult, valószínűleg a foszforilált (vagyis aktív) didanozin szintjének emelkedését okozó intracelluláris interakció következtében. Csökkentett dózisú (250 mg) didanozin és a tenofovir-dizoproxil terápia együttes alkalmazása során nagy arányban jelentették a virológiai válasz elmaradását a HIV-1-fertőzés kezelésében alkalmazott számos bevált kombináció esetében.
Didanozin/Emtricitabin
Az interakciót nem vizsgálták.
Lamivudin/tenofovir-dizoproxil
Lamivudin:
AUC: ˇ 3% (ˇ 8% - ^ 15) Cmax: ˇ 24% (ˇ 44 - ˇ 12)
Cmin: NC
Tenofovir:
AUC: ˇ 4% (ˇ 15 - ^ 8)
Cmax: ^ 102% (ˇ 96 - ^ 108)
Cmin: NC
Lamivudin és Truvada nem
adható egyidejűleg (lásd 4.4 pont).
Efavirenz/tenofovir-dizoproxil
Efavirenz:
AUC: ˇ 4% (ˇ 7 - ˇ 1)
Cmax: ˇ 4% (ˇ 9 - ^ 2)
Cmin: NC
Tenofovir:
AUC: ˇ 1% (ˇ 8 - ^ 6)
Cmax: ^ 7% (ˇ 6 - ^ 22)
Cmin: NC
Az efavirenz dózisának módosítása nem szükséges.
Gyógyszerek kezelési terület szerinti felsorolása
A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások
Átlagos, %-ban kifejezett AUC, Cmax, és Cmin változás, 90%-os konfidencia-intervallum
megadásával, amennyiben rendelkezésre áll
(mechanizmus)
A Truvada-val történő együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlás
(emtricitabin 200 mg, tenofovir-dizoproxil
245 mg)
FERTŐZÉS-ELLENES SZEREK
Hepatitis B-vírus (HBV) elleni antivirális gyógyszerek
Adefovir-dipivoxil/tenofovir-dizoproxil
Adefovir-dipivoxil:
AUC: ˇ 11% (ˇ 14 - ˇ 7)
Cmax: ˇ 7% (ˇ 13 - ˇ 0)
Cmin: NC
Tenofovir:
AUC: ˇ 2% (ˇ 5 - ^ 0)
Cmax: ˇ 1% (ˇ 7 - ^ 6)
Cmin: NC
Adefovir-dipivoxil és Truvada nem adható egyidejűleg (lásd 4.4 pont).
Hepatitis C-vírus (HCV) elleni antivirális szerek
Ledipaszvir/Szofoszbuvir
(90 mg/400 mg q.d.) +
Atazanavir/Ritonavir
(300 mg q.d./100 mg q.d.) +
Emtricitabin/Tenofovir-dizoproxil
(200 mg/245 mg q.d.)1
Ledipaszvir:
AUC: ^ 96% (^ 74 - ^ 121)
Cmax: ^ 68% (^ 54 - ^ 84)
Cmin: ^ 118% (^ 91 - ^ 150)
Szofoszbuvir:
AUC: -
Cmax: -
GS-3310072:
AUC: -
Cmax: -
Cmin: ^ 42% (^ 34 - ^ 49)
Atazanavir:
AUC: -
Cmax: -
Cmin: ^ 63% (^ 45 - ^ 84)
Ritonavir:
AUC: -
Cmax: -
Cmin: ^ 45% (^ 27 - ^ 64)
Emtricitabin:
AUC: -
Cmax: -
Cmin: -
Tenofovir:
AUC: -
Cmax: ^ 47% (^ 37 - ^ 58)
Cmin: ^ 47% (^ 38 - ^ 57)
A tenofovir-dizoproxil, ledipaszvir/szofoszbuvir és atazanavir/ritonavir egyidejű alkalmazása miatt megnövekedett tenofovir-plazmakoncentráció
fokozhatja a tenofovir-dizoproxil mellékhatásait, köztük a veseproblémákat. A tenofovir-dizoproxil biztonságosságát ledipaszvir/szofoszbuvir és valamilyen farmakokinetikai hatásfokozó (pl. ritonavir vagy kobicisztát) egyidejű alkalmazása mellett nem igazolták.
A kombinációt óvatosan, a vesefunkció gyakori monitorozása mellett szabad csak alkalmazni, ha alternatív kezelés nem áll rendelkezésre (lásd 4.4 pont).
Gyógyszerek kezelési terület szerinti felsorolása
A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások
Átlagos, %-ban kifejezett AUC, Cmax, és Cmin változás, 90%-os konfidencia-intervallum
megadásával, amennyiben rendelkezésre áll
(mechanizmus)
A Truvada-val történő együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlás
(emtricitabin 200 mg, tenofovir-dizoproxil
245 mg)
Ledipaszvir/Szofoszbuvir
(90 mg/400 mg q.d.) +
Darunavir/Ritonavir
(800 mg q.d./100 mg q.d.) +
Emtricitabin/ Tenofovir-dizoproxil
(200 mg/245 mg q.d.)1
Ledipaszvir:
AUC: -
Cmax: -
Cmin: -
Szofoszbuvir:
AUC: ˇ 27% (ˇ 35 - ˇ 18)
Cmax: ˇ 37% (ˇ 48 - ˇ 25)
GS-3310072:
AUC: -
Cmax: -
Cmin: -
Darunavir:
AUC: -
Cmax: -
Cmin: -
Ritonavir:
AUC: -
Cmax: -
Cmin: ^ 48% (^ 34 - ^ 63)
Emtricitabin:
AUC: -
Cmax: -
Cmin: -
Tenofovir:
AUC: ^ 50% (^ 42 - ^ 59)
Cmax: ^ 64% (^ 54 - ^ 74)
Cmin: ^ 59% (^ 49 - ^ 70)
A tenofovir-dizoproxil, ledipaszvir/szofoszbuvir és darunavir/ritonavir egyidejű alkalmazása miatt megnövekedett tenofovir-plazmakoncentráció
fokozhatja a tenofovir-dizoproxil mellékhatásait, köztük a veseproblémákat. A tenofovir-dizoproxil biztonságosságát ledipaszvir/szofoszbuvir és valamilyen farmakokinetikai hatásfokozó (pl. ritonavir vagy kobicisztát) egyidejű alkalmazása mellett nem igazolták.
A kombinációt óvatosan, a vesefunkció gyakori monitorozása mellett szabad csak alkalmazni, ha alternatív kezelés nem áll rendelkezésre (lásd 4.4 pont).
Gyógyszerek kezelési terület szerinti felsorolása
A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások
Átlagos, %-ban kifejezett AUC, Cmax, és Cmin változás, 90%-os konfidencia-intervallum
megadásával, amennyiben rendelkezésre áll
(mechanizmus)
A Truvada-val történő együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlás
(emtricitabin 200 mg, tenofovir-dizoproxil
245 mg)
Ledipaszvir/Szofoszbuvir
(90 mg/400 mg q.d.) +
Efavirenz/Emtricitabin/
Tenofovir-dizoproxil
(600 mg/200 mg/245 mg q.d.)
Ledipaszvir:
AUC: ˇ 34% (ˇ 41 - ˇ 25)
Cmax: ˇ 34% (ˇ 41 - ^ 25) Cmin: ˇ 34% (ˇ 43 - ^ 24)
Szofoszbuvir:
AUC: -
Cmax: -
GS-3310072:
AUC: -
Cmax: -
Cmin: -
Efavirenz:
AUC: -
Cmax: -
Cmin: -
Emtricitabin:
AUC: -
Cmax: -
Cmin: -
Tenofovir:
AUC: ^ 98% (^ 77 - ^ 123)
Cmax: ^ 79% (^ 56 - ^ 104)
Cmin: ^ 163% (^ 137 - ^ 197)
Dózismódosítás nem javasolt.
A megnövekedett tenofovir-expozíció elősegítheti a tenofovir-dizoproxillal összefüggésbe hozható mellékhatások, többek közt a vesebetegségek kialakulását. A veseműködést gondosan monitorozni kell (lásd 4.4 pont).
Gyógyszerek kezelési terület szerinti felsorolása
A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások
Átlagos, %-ban kifejezett AUC, Cmax, és Cmin változás, 90%-os konfidencia-intervallum
megadásával, amennyiben rendelkezésre áll
(mechanizmus)
A Truvada-val történő együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlás
(emtricitabin 200 mg, tenofovir-dizoproxil
245 mg)
Ledipaszvir/Szofoszbuvir
(90 mg/400 mg q.d.) +
Emtricitabin/Rilpivirin/
Tenofovir-dizoproxil
(200 mg/25 mg/245 mg q.d.)
Ledipaszvir:
AUC: -
Cmax: -
Cmin: -
Szofoszbuvir:
AUC: -
Cmax: -
GS-3310072:
AUC: -
Cmax: -
Cmin: -
Emtricitabin:
AUC: -
Cmax: -
Cmin: -
Rilpivirin:
AUC: -
Cmax: -
Cmin: -
Tenofovir:
AUC: ^ 40% (^ 31 - ^ 50)
Cmax: -
Cmin: ^ 91% (^ 74 - ^ 110)
Dózismódosítás nem javasolt.
A megnövekedett tenofovir-expozíció elősegítheti a tenofovir-dizoproxillal összefüggésbe hozható mellékhatások, többek közt a vesebetegségek kialakulását. A veseműködést gondosan monitorozni kell (lásd 4.4 pont).
Gyógyszerek kezelési terület szerinti felsorolása
A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások
Átlagos, %-ban kifejezett AUC, Cmax, és Cmin változás, 90%-os konfidencia-intervallum
megadásával, amennyiben rendelkezésre áll
(mechanizmus)
A Truvada-val történő együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlás
(emtricitabin 200 mg, tenofovir-dizoproxil
245 mg)
Ledipaszvir/Szofoszbuvir
(90 mg/400 mg q.d.) + Dolutegravir (50 mg q.d.) + Emtricitabin/Tenofovir- dizoproxil (200 mg/245 mg q.d.)
Szofoszbuvir:
AUC: -
Cmax: -
GS-3310072
AUC: -
Cmax: -
Cmin: -
Ledipaszvir:
AUC: -
Cmax: -
Cmin: -
Dolutegravir
AUC: -
Cmax: -
Cmin: -
Emtricitabin:
AUC: -
Cmax: -
Cmin: -
Tenofovir:
AUC: ^ 65% (^ 59 - ^ 71)
Cmax: ^ 61% (^ 51 - ^ 72)
Cmin: ^ 115% (^ 105 - ^ 126)
Dózismódosítás nem szükséges. A megnövekedett
tenofovir-expozíció elősegítheti a tenofovir-dizoproxillal összefüggésbe hozható mellékhatások, többek közt a vesebetegségek kialakulását. A veseműködést gondosan monitorozni kell (lásd 4.4 pont).
Gyógyszerek kezelési terület szerinti felsorolása
A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások
Átlagos, %-ban kifejezett AUC, Cmax, és Cmin változás, 90%-os konfidencia-intervallum
megadásával, amennyiben rendelkezésre áll
(mechanizmus)
A Truvada-val történő együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlás
(emtricitabin 200 mg, tenofovir-dizoproxil
245 mg)
Szofoszbuvir/Velpataszvir
(400 mg/100 mg q.d.) +
Atazanavir/Ritonavir
(300 mg q.d./100 mg q.d.) +
Emtricitabin/Tenofovir-dizoproxil
(200 mg/245 mg q.d.)
Szofoszbuvir:
AUC: -
Cmax: -
GS-3310072:
AUC: -
Cmax: -
Cmin: ^ 42% (^ 37 - ^ 49)
Velpataszvir:
AUC: ^ 142% (^ 123 - ^ 164)
Cmax: ^ 55% (^ 41 - ^ 71)
Cmin: ^ 301% (^ 257 - ^ 350)
Atazanavir:
AUC: -
Cmax: -
Cmin: ^ 39% (^ 20 - ^ 61)
Ritonavir:
AUC: -
Cmax: -
Cmin: ^ 29% (^ 15 - ^ 44)
Emtricitabin:
AUC: -
Cmax: -
Cmin: -
Tenofovir:
AUC: -
Cmax: ^ 55% (^ 43 - ^ 68)
Cmin: ^ 39% (^ 31 - ^ 48)
A tenofovir-dizoproxil, lepidaszvir/szofoszbuvir és darunavir/ritonavir egyidejű alkalmazása miatt megnövekedett tenofovir-plazmakoncentráció
fokozhatja a tenofovir-dizoproxil mellékhatásait, köztük a veseproblémákat. A tenofovir-dizoproxil biztonságosságát ledipaszvir/szofoszbuvir és valamilyen farmakokinetikai hatásfokozó (pl. ritonavir vagy kobicisztát) egyidejű alkalmazása mellett nem igazolták.
A kombinációt óvatosan, a vesefunkció gyakori monitorozása mellett szabad csak alkalmazni (lásd 4.4 pont).
Gyógyszerek kezelési terület szerinti felsorolása
A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások
Átlagos, %-ban kifejezett AUC, Cmax, és Cmin változás, 90%-os konfidencia-intervallum
megadásával, amennyiben rendelkezésre áll
(mechanizmus)
A Truvada-val történő együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlás
(emtricitabin 200 mg, tenofovir-dizoproxil
245 mg)
Szofoszbuvir/Velpataszvir
(400 mg/100 mg q.d.) +
Darunavir/Ritonavir
(800 mg q.d./100 mg q.d.) +
Emtricitabin/Tenofovir-dizoproxil
(200 mg/245 mg q.d.)
Szofoszbuvir:
AUC: ˇ 28% (ˇ 34 - ˇ 20)
Cmax: ˇ 38% (ˇ 46 - ˇ 29)
GS-3310072:
AUC: -
Cmax: -
Cmin: -
Velpataszvir:
AUC: -
Cmax: ˇ 24% (ˇ 35 - ˇ 11)
Cmin: -
Darunavir:
AUC: -
Cmax: -
Cmin: -
Ritonavir:
AUC: -
Cmax: -
Cmin: -
Emtricitabin:
AUC: -
Cmax: -
Cmin: -
Tenofovir:
AUC: ^ 39% (^ 33 - ^ 44)
Cmax: ^ 55% (^ 45 - ^ 66)
Cmin: ^ 52% (^ 45 - ^ 59)
A tenofovir-dizoproxil, szofoszbuvir/velpataszvir és darunavir/ritonavir egyidejű alkalmazása miatt megnövekedett tenofovir-plazmakoncentráció
fokozhatja a tenofovir-dizoproxil mellékhatásait, köztük a veseproblémákat. A tenofovir-dizoproxil biztonságosságát szofoszbuvir/velpataszvir és valamilyen farmakokinetikai hatásfokozó (pl. ritonavir vagy kobicisztát) egyidejű alkalmazása mellett nem igazolták.
A kombinációt óvatosan, a vesefunkció gyakori monitorozása mellett szabad csak alkalmazni (lásd 4.4 pont).
Gyógyszerek kezelési terület szerinti felsorolása
A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások
Átlagos, %-ban kifejezett AUC, Cmax, és Cmin változás, 90%-os konfidencia-intervallum
megadásával, amennyiben rendelkezésre áll
(mechanizmus)
A Truvada-val történő együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlás
(emtricitabin 200 mg, tenofovir-dizoproxil
245 mg)
Szofoszbuvir/Velpataszvir
(400 mg/100 mg q.d.) + Lopinavir/Ritonavir
(800 mg/200 mg q.d.) +
Emtricitabin/Tenofovir-dizoproxil
(200 mg/245 mg q.d.)
Szofoszbuvir:
AUC: ˇ 29% (ˇ 36 - ˇ 22)
Cmax: ˇ 41% (ˇ 51 - ˇ 29)
GS-3310072:
AUC: -
Cmax: -
Cmin: -
Velpataszvir:
AUC: -
Cmax: ˇ 30% (ˇ 41 - ˇ 17)
Cmin: ^ 63% (^ 43 - ^ 85)
Lopinavir:
AUC: -
Cmax: -
Cmin: -
Ritonavir:
AUC: -
Cmax: -
Cmin: -
Emtricitabin:
AUC: -
Cmax: -
Cmin: -
Tenofovir:
AUC: -
Cmax: ^ 42% (^ 27 - ^ 57)
Cmin: -
A tenofovir-dizoproxil, szofoszbuvir/velpataszvir és lopinavir/ritonavir egyidejű alkalmazása miatt megnövekedett tenofovir-plazmakoncentráció
fokozhatja a tenofovir-dizoproxil mellékhatásait, köztük a veseproblémákat. A tenofovir-dizoproxil biztonságosságát szofoszbuvir/velpataszvir és valamilyen farmakokinetikai hatásfokozó (pl. ritonavir vagy kobicisztát) egyidejű alkalmazása mellett nem igazolták.
A kombinációt óvatosan, a vesefunkció gyakori monitorozása mellett szabad csak alkalmazni (lásd 4.4 pont).
Gyógyszerek kezelési terület szerinti felsorolása
A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások
Átlagos, %-ban kifejezett AUC, Cmax, és Cmin változás, 90%-os konfidencia-intervallum
megadásával, amennyiben rendelkezésre áll
(mechanizmus)
A Truvada-val történő együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlás
(emtricitabin 200 mg, tenofovir-dizoproxil
245 mg)
Szofoszbuvir/Velpataszvir
(400 mg/100 mg q.d.) +
Raltegravir
(400 mg b.i.d) +
Emtricitabin/Tenofovir-dizoproxil
(200 mg/245 mg q.d.)
Szofoszbuvir:
AUC: -
Cmax: -
GS-3310072:
AUC: -
Cmax: -
Cmin: -
Velpataszvir:
AUC: -
Cmax: -
Cmin: -
Raltegravir:
AUC: -
Cmax: -
Cmin: ˇ 21% (ˇ 58 t- ^ 48)
Emtricitabin:
AUC: -
Cmax: -
Cmin: -
Tenofovir:
AUC: ^ 40% (^ 34 - ^ 45)
Cmax: ^ 46% (^ 39 - ^ 54)
Cmin: ^ 70% (^ 61 - ^ 79)
Dózismódosítás nem javasolt.
A megnövekedett tenofovir-expozíció elősegítheti a tenofovir-dizoproxillal összefüggésbe hozható mellékhatások, többek közt a vesebetegségek kialakulását. A veseműködést gondosan monitorozni kell (lásd 4.4 pont).
Gyógyszerek kezelési terület szerinti felsorolása
A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások
Átlagos, %-ban kifejezett AUC, Cmax, és Cmin változás, 90%-os konfidencia-intervallum
megadásával, amennyiben rendelkezésre áll
(mechanizmus)
A Truvada-val történő együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlás
(emtricitabin 200 mg, tenofovir-dizoproxil
245 mg)
Szofoszbuvir/Velpataszvir
(400 mg/100 mg q.d.) +
Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdizoproxil
(600 mg/200 mg/245 mg q.d.)
Szofoszbuvir:
AUC: -
Cmax: ^ 38% (^ 14 - ^ 67)
GS-3310072:
AUC: -
Cmax: -
Cmin: -
Velpataszvir:
AUC: ˇ 53% (ˇ 61 - ˇ 43)
Cmax: ˇ 47% (ˇ 57 - ˇ 36)
Cmin: ˇ 57% (ˇ 64 - ˇ 48)
Efavirenz:
AUC: -
Cmax: -
Cmin: -
Emtricitabin:
AUC: -
Cmax: -
Cmin: -
Tenofovir:
AUC: ^ 81% (^ 68 - ^ 94)
Cmax: ^ 77% (^ 53 - ^ 104)
Cmin: ^ 121% (^ 100 - ^ 143)
A szofoszbuvir/velpataszvir és efavirenz együttes alkalmazása várhatóan csökkenti a velpataszvir plazmakoncentrációját. A szofoszbuvir/velpataszvir és efavirenzet tartalmazó kezelési séma együttes alkalmazása nem ajánlott.
Gyógyszerek kezelési terület szerinti felsorolása
A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások
Átlagos, %-ban kifejezett AUC, Cmax, és Cmin változás, 90%-os konfidencia-intervallum
megadásával, amennyiben rendelkezésre áll
(mechanizmus)
A Truvada-val történő együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlás
(emtricitabin 200 mg, tenofovir-dizoproxil
245 mg)
Szofoszbuvir/Velpataszvir
(400 mg/100 mg q.d.) +
Emtricitabin/Rilpivirin/Tenofovirdizoproxil
(200 mg/25 mg/245 mg q.d.)
Szofoszbuvir:
AUC: -
Cmax: -
GS-3310072:
AUC: -
Cmax: -
Cmin: -
Velpataszvir:
AUC: -
Cmax: -
Cmin: -
Emtricitabin:
AUC: -
Cmax: -
Cmin: -
Rilpivirin:
AUC: -
Cmax: -
Cmin: -
Tenofovir:
AUC: ^ 40% (^ 34 - ^ 46)
Cmax: ^ 44% (^ 33 - ^ 55)
Cmin: ^ 84% (^ 76 - ^ 92)
Dózismódosítás nem javasolt.
A megnövekedett tenofovir-expozíció elősegítheti a tenofovir-dizoproxillal összefüggésbe hozható mellékhatások, többek közt a vesebetegségek kialakulását. A veseműködést gondosan monitorozni kell (lásd 4.4 pont).
Gyógyszerek kezelési terület szerinti felsorolása
A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások
Átlagos, %-ban kifejezett AUC, Cmax, és Cmin változás, 90%-os konfidencia-intervallum
megadásával, amennyiben rendelkezésre áll
(mechanizmus)
A Truvada-val történő együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlás
(emtricitabin 200 mg, tenofovir-dizoproxil
245 mg)
Szofoszbuvir/Velpataszvir/
Voxilaprevir (400 mg/100 mg/
100 mg+100 mg q.d.)3 + Darunavir
(800 mg q.d.) + Ritonavir (100 mg q.d.)
+ Emtricitabin/Tenofovir-dizoproxil (200 mg/245 mg q.d.)
Szofoszbuvir:
AUC: -
Cmax: ˇ 30%
Cmin: nem áll rendelkezésre
GS-3310072: AUC: -
Cmax:-
Cmin: nem áll rendelkezésre
Velpataszvir:
AUC: -
Cmax: -
Cmin: -
Voxilaprevir:
AUC: ^ 143%
Cmax: ^ 72%
Cmin: ^ 300%
Darunavir:
AUC: -
Cmax: -
Cmin: ˇ 34%
Ritonavir:
AUC: ^ 45%
Cmax: ^ 60%
Cmin: -
Emtricitabin:
AUC: -
Cmax: -
Cmin: -
Tenofovir:
AUC: ^ 39%
Cmax: ^ 48%
Cmin: ^ 47%
A tenofovir-dizoproxil, szofoszbuvir/velpataszvir/ voxilaprevir és darunavir/ritonavir egyidejű alkalmazása miatt megnövekedett tenofovirplazmakoncentráció fokozhatja a tenofovirdizoproxil mellékhatásait, köztük a veseproblémákat. A
tenofovir-dizoproxil biztonságosságát szofoszbuvir/velpataszvir/ voxilaprevir és valamilyen farmakokinetikai hatásfokozó (pl. ritonavir vagy kobicisztát) egyidejű alkalmazása mellett nem igazolták.
A kombinációt óvatosan, a vesefunkció gyakori monitorozása mellett szabad csak alkalmazni (lásd 4.4 pont).
Gyógyszerek kezelési terület szerinti felsorolása
A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások
Átlagos, %-ban kifejezett AUC, Cmax, és Cmin változás, 90%-os konfidencia-intervallum
megadásával, amennyiben rendelkezésre áll
(mechanizmus)
A Truvada-val történő együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlás
(emtricitabin 200 mg, tenofovir-dizoproxil
245 mg)
Szofoszbuvir
(400 mg q.d.) +
Efavirenz/Emtricitabin/
Tenofovir-dizoproxil
(600 mg/200 mg/245 mg q.d.)
Szofoszbuvir:
AUC: -
Cmax: ˇ 19% (ˇ 40 - ^ 10)
GS-3310072:
AUC: -
Cmax: ˇ 23% (ˇ 30 - ^ 16)
Efavirenz:
AUC: -
Cmax: -
Cmin: -
Emtricitabin:
AUC: -
Cmax: -
Cmin: -
Tenofovir:
AUC: -
Cmax: ^ 25% (^ 8 - ^ 45)
Cmin: -
Nem szükséges a dózis módosítása.
Ribavirin/tenofovir-dizoproxil
Ribavirin:
AUC: ^ 26% (^ 20 - ^ 32) Cmax: ˇ 5% (ˇ 11 - ^ 1)
Cmin: NC
A ribavirin dózisának módosítása nem szükséges.
Herpes vírus elleni antivirális gyógyszerek
Famciklovir/emtricitabin
Famciklovir:
AUC: ˇ 9% (ˇ 16 - ˇ 1)
Cmax: ˇ 7% (ˇ 22 - ^ 11)
Cmin: NC
Emtricitabin:
AUC: ˇ 7% (ˇ 13 - ˇ 1)
Cmax: ˇ 11% (ˇ 20 - ^ 1)
Cmin: NC
A famciklovir dózisának módosítása nem szükséges.
Mycobacterium elleni gyógyszerek
Rifampicin/tenofovir-dizoproxil
Tenofovir:
AUC: ˇ 12% (ˇ 16 - ˇ 8)
Cmax: ˇ 16% (ˇ 22 - ˇ 10)
Cmin: ˇ 15% (ˇ 12 - ˇ 9)
Dózismódosítás nem szükséges.
ORÁLIS FOGAMZÁSGÁTLÓK
Norgesztimát/etinil-ösztradiol/ tenofovir-dizoproxil
Norgesztimát:
AUC: ˇ 4% (ˇ 32 - ^ 34) Cmax: ˇ 5% (ˇ 27 - ^ 24)
Cmin: NC
Etinil-ösztradiol:
AUC: ˇ 4% (ˇ 9 - ^ 0)
Cmax: ˇ 6% (ˇ 13 - ^ 0) Cmin: ˇ 2% (ˇ 9 - ^ 6)
A norgesztimát/etinilösztradiol dózisának módosítása nem szükséges.
Gyógyszerek kezelési terület szerinti felsorolása
A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások
Átlagos, %-ban kifejezett AUC, Cmax, és Cmin változás, 90%-os konfidencia-intervallum
megadásával, amennyiben rendelkezésre áll
(mechanizmus)
A Truvada-val történő együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlás
(emtricitabin 200 mg, tenofovir-dizoproxil
245 mg)
IMMUNSZUPPRESSZÍV GYÓGYSZEREK
Takrolimusz/tenofovirdizoproxil/emtricitabin
Takrolimusz:
AUC: ^ 4% (ˇ 3 - ^ 11)
Cmax: ^ 3% (ˇ 3 - ^ 9)
Cmin: NC
Emtricitabin:
AUC: ˇ 5% (ˇ 9 - ˇ 1)
Cmax: ˇ 11% (ˇ 17 - ˇ 5)
Cmin: NC
Tenofovir:
AUC: ^ 6% (ˇ 1 - ^ 13) Cmax: ^13% (^ 1 - ^ 27)
Cmin: NC
A takrolimusz dózisának módosítása nem szükséges.
KÁBÍTÓ FÁJDALOMCSILLAPÍTÓK
Metadon/tenofovir-dizoproxil
Metadon:
AUC: ^ 5% (ˇ 2 - ^ 13) Cmax: ^ 5% (ˇ 3 - ^ 14)
Cmin: NC
A metadon dózisának módosítása nem szükséges.
NC = nem került kiszámításra.
1 A ledipaszvir/szofoszbuvir egyidejű beadásából származó adatok. A váltott (12 órával eltolt) beadás hasonló eredményeket adott.
2 A szofoszbuvir elsődleges metabolitja a keringésben.
3 A vizsgálatot további 100 mg voxilaprevirrel végezték, hogy HCV-fertőzött betegeknél várható voxilaprevir-expozíciókat érjenek el.
6.2 Inkompatibilitások
Nem értelmezhető.
Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A biztonságossági profil összefoglalása
HIV-1-fertőzés: Egy nyílt, felnőttekkel végzett, randomizált klinikai vizsgálatban (GS-01-934, lásd 5.1 pont) leggyakrabban jelentett mellékhatások, melyek feltételezhetően vagy valószínűleg összefüggésbe hozhatók az emtricitabinnal és/vagy a tenofovir-dizoproxillal, a hányinger (12%) és a hasmenés (7%) voltak. Az emtricitabin és a tenofovir-dizoproxil biztonságossági profilja ebben a vizsgálatban megfelelt az ezen hatóanyagok más, antiretrovirális hatóanyagokkal történt alkalmazása során szerzett korábbi tapasztalatoknak.
Preexpozíciós profilaxis: Két randomizált, placebokontrollos vizsgálatban (iPrEx, Partners PrEP), amelyben preexpozíciós profilaxisként 2830, nem HIV-1-fertőzött felnőtt kapott naponta egyszer Truvada-t, nem észleltek a Truvada által kiváltott, új mellékhatásokat. A betegkövetés időtartamának mediánja sorrendben 71 hét, illetve 87 hét volt. Az iPrEx vizsgálatban a Truvada csoportban leggyakrabban jelentett mellékhatás a fejfájás volt (1%).
A mellékhatások táblázatos összefoglalása
A mellékhatások, melyek feltételezhetően összefüggésbe hozhatók a Truvada komponenseivel, klinikai vizsgálatok adataiból illetve a forgalomba hozatalt követően HIV-1-fertőzött betegeknél szerzett tapasztalatokból származnak és az alábbi, 3. táblázatban szervrendszerek és gyakoriság szerint vannak csoportosítva. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. Gyakoriságok meghatározása: nagyon gyakori (? 1/10), gyakori (? 1/100 - < 1/10), nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100) vagy ritka (? 1/10 000 - < 1/1000).
3. táblázat: A Truvada egyes komponenseivel összefüggésbe hozható mellékhatások táblázatos összefoglalása klinikai vizsgálatok során és a forgalomba hozatalt követően szerzett tapasztalatok alapján
Gyakoriság
Emtricitabin
Tenofovir-dizoproxil
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek:
Gyakori:
neutropenia
Nem gyakori:
anaemia2
Immunrendszeri betegségek és tünetek:
Gyakori:
allergiás reakció
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek:
Nagyon gyakori:
hypophosphataemia1
Gyakori:
hyperglykaemia, hypertriglyceridaemia
Nem gyakori:
hypokalaemia1
Ritka:
tejsavas acidózis
Pszichiátriai kórképek:
Gyakori:
insomnia, különös álmok
Idegrendszeri betegségek és tünetek:
Nagyon gyakori:
fejfájás
szédülés
Gyakori:
szédülés
fejfájás
Gyakoriság
Emtricitabin
Tenofovir-dizoproxil
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek:
Nagyon gyakori:
hasmenés, hányinger
hasmenés, hányás, hányinger
Gyakori:
emelkedett amilázszint beleértve a pancreas-amilázt is, emelkedett szérum lipázszint, hányás, hasfájás, dyspepsia
hasfájás, haspuffadás, flatulencia
Nem gyakori:
pancreatitis
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek:
Gyakori:
emelkedett szérum aszpartátaminotranszferáz (AST) -szint és/vagy emelkedett szérum alaninaminotranszferáz (ALT) -szint, hyperbilirubinaemia
emelkedett transzamináz-szint
Ritka:
steatosis hepaticus, hepatitis
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei:
Nagyon gyakori:
kiütés
Gyakori:
hólyagos bőrkiütések, gennyes bőrkiütések, maculopapulosus bőrkiütések, kiütés, viszketés, csalánkiütés, bőrelszíneződés
(fokozott pigmentáció)2
Nem gyakori:
angiooedema3
Ritka:
angiooedema
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei:
Nagyon gyakori:
emelkedett kreatinkinázszint
Gyakori
csontsűrűség csökkenés3
Nem gyakori:
rhabdomyolysis1, izomgyengeség1
Ritka:
osteomalacia (csontfájdalom formájában jelentkezik és ritkán csonttöréshez vezet)1,3, myopathia1
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek:
Nem gyakori:
emelkedett kreatininszint, proteinuria, proximalis renalis tubulopathia (beleértve a Fanconi-szindrómát is)
Ritka:
veseelégtelenség (akut és krónikus), akut tubularis necrosis, nephritis (beleértve az akut interstíciális nephritist)3, nephrogen diabetes insipidus
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók:
Nagyon gyakori:
asthenia
Gyakori:
fájdalom, asthenia
1 Ez a mellékhatás a proximalis renalis tubulopathia következtében léphet fel. Ezen kórállapot hiányában az említett mellékhatás nem hozható ok-okozati összefüggésbe a tenofovir-dizoproxillal.
2 Ezen kívül gyermekeknél az emtricitabin alkalmazásakor anaemia gyakran, bőrelszíneződés (fokozott pigmentáció) nagyon gyakran fordult elő.
3 Ezt a mellékhatást a forgalomba hozatalt követő ellenőrzés során azonosították, de nem figyelték meg emtricitabinnál randomizált, kontrollos felnőttekkel végzett klinikai vizsgálatok vagy gyermekeken végzett klinikai HIV-vizsgálatok során, illetve tenofovir-dizoproxilnál randomizált, kontrollos klinikai vizsgálatok során vagy a tenofovir-dizoproxil meghosszabbított hozzáférhetőségi programjának keretei között. A gyakorisági kategóriát statisztikai számításokkal becsülték meg azon betegeknek az össz-száma alapján, akik randomizált, kontrollos klinikai vizsgálatokban emtricitabin (n = 1563), vagy randomizált, kontrollos klinikai vizsgálatokban és a meghosszabbított hozzáférhetőségi program keretei között tenofovir-dizoproxil-expozíciónak voltak kitéve (n = 7319).
Egyes kiválasztott mellékhatások ismertetése
Vesekárosodás: Mivel a Truvada vesekárosodást okozhat, ezért a veseműködés monitorozása javasolt (lásd 4.4 pont). A proximalis renalis tubulopathia a tenofovir-dizoproxil elhagyása után általában rendeződött vagy javult. Néhány, HIV-1-fertőzött betegnél azonban a tenofovir-dizoproxil-kezelés megszakítása ellenére nem rendeződött teljes mértékben a kreatinin-clearance csökkenése. Vesekárosodás szempontjából veszélyeztetett betegeknél (például a kezelés megkezdésekor veseműködési zavar kockázati tényezőivel rendelkező, előrehaladott HIV-betegségben szenvedő vagy egyidejűleg nephrotoxicus gyógyszerekkel kezelt betegeknél) fokozottabb a kockázata annak, hogy a tenofovir-dizoproxil-kezelés megszakítása ellenére nem rendeződik teljes mértékben a vesefunkció (lásd 4.4 pont).
Tejsavas acidózis: A tenofovir-dizoproxil önmagában vagy egyéb antiretrovirális hatóanyaggal való együttes alkalmazása után néhány esetben tejsavas acidózist jelentettek. Hajlamosító tényezők fennállása esetén, pl. dekompenzált májbetegségben szenvedő, vagy más, egyidejűleg alkalmazott, ismerten tejsavas acidózist okozó gyógyszerekkel kezelt betegeknél magasabb a súlyos, esetenként halálos kimenetelű tejsavas acidózis kialakulásának a kockázata a tenofovir-dizoproxil kezelés során.
Anyagcsere-paraméterek: Antiretrovirális terápia során a testtömeg és a vérlipid- és vércukorszint megemelkedhet (lásd 4.4 pont).
Immunreaktivációs szindróma: Súlyos immunhiányban szenvedő HIV-fertőzött betegekben a CART megkezdésekor a tünetmentes vagy reziduális opportunista fertőzésekkel szemben gyulladásos reakció léphet fel. Autoimmun betegségek (pl. Basedow-kór és autoimmun hepatitisz) előfordulását is jelentették, azonban a bejelentések szerint a jelentkezésig eltelt idő rendkívül változó, és ezek az események a kezelés elkezdése után több hónappal is előfordulhatnak (lásd 4.4 pont).
Osteonecrosis: Osteonecrosisos esetekről számoltak be, különösen az általánosan ismert rizikófaktorú betegek, az előrehaladott HIV-betegségben szenvedők és a hosszútávú CART-ban részesült betegek esetében. Ennek gyakorisága nem ismert (lásd 4.4 pont)
