Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Tabletta. Fehér vagy halványsárga, kerek, metszett élű, 8 mm átmérőjű, jellegzetes illatú tabletta, egyik oldalán "DIAPHYLLIN" felirattal, másik oldalán felező bemetszéssel ellátva. A tabletta egyenlő adagokra osztható. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóRichter Gedeon Vegyészeti Gyár NyRt. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 150 mg vízmentes teofillin-etiléndiamin tablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Magnézium-sztearát, Kukoricakeményítő Javallat4.1 Terápiás javallatok Asthma bronchiale, bronchitis chronica acut exacerbációja, emphysema következtében kialakuló bronchospasmus megelőzése és kezelése. Gyermekek asthmájának kezelésére a teofillin nem az elsődlegesen választandó szer. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás Mivel a teofillin-szükséglet egyénenként nagymértékben különbözik, az adagolást minden esetben egyedileg, a kezelendő betegség, a máj- és vesefunkció, a kísérőbetegségek, az ideális testtömeg, az életkor, az együttadott egyéb gyógyszerek és a beteg egyéni válaszreakciója alapján kell megállapítani. Felnőttek Javasolt adag naponta 750 mg/nap maximum (5 tabletta), kivételesen 1200 mg/nap, (8 tabletta) 4 egyenlő részre osztva. A dohányzók gyakran magasabb adagot igényelnek, mint a nemdohányzók. Gyermekek és serdülők 6 hónaposnál fiatalabb gyermekek A teofillin 6 hónaposnál fiatalabb gyermekeknek nem adható. 6 éves kor alatti gyermekek A Diaphyllin tabletta 6 évesnél fiatalabb gyermekeknek nem adható. Számukra más, megfelelőbb gyógyszerformák is elérhetők. Gyermekkorban is az adagolás egyedi megállapítása szükséges. Az alábbi adagok az igen változó egyéni teofillin-szükséglet miatt csak az adott csoportra vonatkozó átlagos szükségletet jelentik. Életkor Napi adag (mg/ttkg) Napi adag (mg) Napi adag (tabletta) 6-8 év 24 mg/ttkg 600-750 mg 4-5 tabletta 8-12 év 20 mg/ttkg 750-900 mg 5-6 tabletta 12-16 év 18 mg/ttkg 975-1200 mg 61/2-8 tabletta 16 év felett 11-13 mg/ttkg 750-1200 mg 5-8 tabletta A napi szükséges adagot 4 egyenlő részre osztva kell bevenni. Az alkalmazás módja Szájon át történő alkalmazásra. A táplálékbevitel - különösen gyermekeknél - befolyásolja a tabletta felszívódását, ezért a gyógyszert étkezés előtt kell bevenni. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok - A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. - Egyéb xantin-származékkal szembeni túlérzékenység. - Acut myocardialis infarctus. - Acut tachyarrhythmia. - Gyermekeknek 6 hónapos kor alatt a teofillin ellenjavallt. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Adása megfontolandó (csak a kockázat/előny gondos mérlegelésével): instabil angina pectoris, tachyarrhythmiára való hajlam, súlyos hypertensio, hypertrophiás obstructiv cardiomyopathia, hyperthyreosis, epilepszia, gyomor-nyombélfekély, porphyria, máj- és vesebetegségek esetén. A teofillin terápiás szélessége szűk, bronchodilatator hatása összefüggést mutat a vérszinttel. Terápiás plazmaszintje 5-12 mikrogramm/ml (a 20 mikrogramm/ml-t nem haladhatja meg).. A következő betegségek/állapotok csökkentik a teofillin clearance-ét, tehát nem megfelelő dózisredukció esetén fennáll az intoxikáció veszélye: - Újszülött és csecsemőkor (? 1 év): újszülöttekben a teofillin-clearance igen alacsony. Kb. az első életév végére éri el a maximális értékét, mely kb. 9 éves korig állandó marad, majd lassan csökkenni kezd. 16 éves korban a felnőtt érték 50%-a. - 60 év feletti életkor. - Kísérőbetegségek (akut tüdőödéma, congestiv szívelégtelenség, cor pulmonale, hypothyreosis, májbetegség, májcirrhosis, akut hepatitis, vesefunkció-csökkenés, sepsis sokszervi elégtelenséggel, shock). Szívelégtelenség, hypoxia, csökkent májfunkció, tüdőgyulladás, vírusinfekció (különösen influenza) esetén a teofillin kiválasztása lassul, súlyos veseelégtelenségben a teofillin metabolitjai kumulálódhatnak a szervezetben. - Bármilyen eredetű láz csökkenti a teofillin-clearance-t. A legalább 24 óráig tartósan fennálló, 39oC feletti akut lázas betegség szignifikánsan emeli a szérum teofillin-koncentrációt. - Dohányzás abbahagyásakor a szérum teofillinszintje emelkedik (a dohányzás fokozza a teofillin metabolizmusát) (lásd 4.5 pont). - Bizonyos gyógyszerek együttadása (lásd 4.5 pont). - Elhízás, magas szénhidráttartalmú étrend, koffeinfogyasztás (lásd 4.5 pont). A teofillin-clearance-t növeli: - a magas fehérjetartalmú étrend és az alkoholfüggőség (lásd 4.5 pont). A xantin-származékok potenciálják a ?-agonisták (pl. szalbutamol), szteroidok, diuretikumok és hypoxia által okozott hypokalaemiát. Ezekben az esetekben a szérum káliumszint monitorozása szükséges. Az ajánlott adag elégtelen hatása vagy mellékhatások jelentkezése esetén monitorozni kell a teofillin plazmakoncentrációját. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A teofillin-kezelés során kialakuló esetleges központi idegrendszeri mellékhatások a reakciókészséget ronthatják, ezért ezt figyelembe kell venni a fokozott balesetveszéllyel járó, vagy figyelmet igénylő munkavégzés (pl. autóvezetés, gépkezelés) során. Ez fokozottan érvényes alkohollal vagy más gyógyszerekkel történő együttes alkalmazás esetén, amelyek már önmagukban is károsíthatják a reakciókészséget. 4.9 Túladagolás Túladagolás előfordulhat akutan (egyszeri nagy adag bevétele) vagy krónikusan (tartósan a szükségesnél nagyobb adagok szedése). A beteg életkora, egyéni érzékenysége és a kísérő betegségek befolyásolják a mérgezés súlyosságát és kimenetelét. Tünetek - Plazmaszint 20-25 mikrogramm/ml: a mellékhatások felerősödése (hányás, hasmenés, sinus tachycardia, vérnyomáscsökkenés, hypokalaemia, hyperglycaemia, remegés). - Plazmaszint ? 25 mikrogramm/ml (egyéni érzékenység esetén alacsonyabb koncentrációnál is): központi idegrendszeri és szív-keringési rendszeri tünetek (görcsök, dezorientáció, pitvari és kamrai ritmuszavarok, hemodinamikai instabilitás, hypotensio, shock). - Plazmaszint ? 30 mikrogramm/ml: generalizált, anticonvulsiv kezeléssel gyakran nem befolyásolható, agykárosodáshoz vezető görcsök; halál (leggyakrabban a szívműködés/keringés összeomlása és/vagy hypoxiás agykárosodás következtében). Kezelés Enyhe tünetek esetén A készítmény elhagyása, szérum teofillinszint kontrollja. Kezelést igénylő tünetek esetén A gyomortartalom kiürítése, per os aktiv szén adása, folyadék-elektrolitháztartás rendezése, nyugtalanság, görcsök esetén iv. diazepám (0,1-0,3 mg/ttkg, max. 15 mg), szükség szerint oxigén adása. Szérum elektrolitok, EKG, szérum teofillinszint folyamatos monitorozása szükséges. Súlyos-életveszélyes mérgezés esetén Per os aktív szén ismételt adagban, vitális paraméterek monitorozása, légútbiztosítás, oxigén adása, plazmaexpanderek, folyadék-elektrolitháztartás rendezése és monitorozása, a görcsök kezelése/profilaxisa (iv. diazepám vagy tiopentán), szívritmuszavarok kezelése. Életveszélyes mérgezés esetén hemoperfúzió vagy hemodialízis. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók - Xantin-tartalmú gyógyszerekkel, más teofillin-származékokkal, koffeinnel és hasonló szerekkel és ?-szimpatomimetikumokkal szinergista hatás (lásd 4.4 pont). - Barbiturátok (különösen a feno- és pentobarbitál), karbamazepin, fenitoin, rifampicin, szulfinpirazon csökkentik a teofillin (és derivátumai) plazmaszintjét. - Ösztrogének, makrolid antibiotikumok, giráz-gátlók, imipenem, tiabenzadol, Ca-antagonisták (pl. verapamil, diltiazem), propranolol, mexiletin, propafenon, tiklopidin, cimetidin, allopurinol, ?-interferon, influenza-vakcina, ranitidin, ciprofloxacin, enoxacin növelik a teofillin (és derivátumai) plazmaszintjét. - A teofillin csökkenti a lítium-karbonát és ?-blokkolók hatását. - A teofillin fokozza a diuretikumok hatását. - Halotánnal együttadva súlyos ritmuszavarok léphetnek fel. - Efedrinnel szinergista központi idegrendszeri hatás, tehát nő a mellékhatások gyakorisága. - A teofillin csökkenti a nem depolarizáló izomrelaxáns, a pankuronium hatását. - A teofillin csökkenti a diazepám, flurazepám, midazolám hatását. - A megelőző aminofillin, teofillin alkalmazást az adagolásnál figyelembe kell venni. - A magas szénhidráttartalmú diéta csökkenti a teofillin-clearance-ét, tehát nem megfelelő dózisredukció esetén fennáll az intoxikáció veszélye (lásd 4.4 pont). - A magas fehérjetartalmú diéta vagy alkoholfogyasztás esetén a teofillin-clearance nő (lásd 4.4 pont). - Dohányzás abbahagyásakor a szérum teofillinszintje emelkedik (a dohányzás fokozza a teofillin metabolizmusát) (lásd 4.4 pont). 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A terápiás vérszint mellett előforduló (koffeinhatás-szerű) mellékhatások általában enyhék és átmenetiek. Ha a kezelés magasabb dózissal kezdődik, előfordulásuk 50%-ra tehető. A terápia folyamán, ill. ha alacsonyabb dózissal kezdődik a terápia, előfordulásuk aránya sokkal kisebb. A betegek kis részében a koffeinhatás-szerű mellékhatások a terápia egész folyamán - terápiás plazmakoncentráció mellett is - észlelhetőek. Súlyos mellékhatások, pl. görcsroham, hirtelen vérnyomásesés, ventricularis arrhythmia, és súlyos gyomor-bélpanaszok különösen 20 mikrogramm/ml teofillinplazmaszint-érték fölött léphetnek fel. A mellékhatások felsorolása az alábbi gyakorisági beosztást követi: Nagyon gyakori (? 1/10) Gyakori (? 1/100 - < 1/10) Nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100) Ritka (? 1/10 000 - < 1/1000) Nagyon ritka (< 1/10 000) Nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg) Immunrendszeri betegségek és tünetek Ritka: Allergiás reakciók Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Gyakori: Hyperglycaemia, hypercalcaemia, hypokalaemia, hyperuricaemia Nem gyakori: Hyponatraemia, hypophosphataemia Pszichiátriai kórképek Gyakori: Izgatottság, nyugtalanság, álmatlanság Ritka: Pszichosis, dementia, depresszió Idegrendszeri betegségek és tünetek Gyakori: Végtagremegés, fejfájás Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Gyakori: Kamrai arrhythmia Ritka: Tachyarrhythmia, tachycardia, palpitatio Érbetegségek és tünetek Gyakori: Vérnyomásesés Ritka: Hirtelen vérnyomásesés (? 20 mikrogramm/ml plazmaszint esetén) Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Gyakori: Émelygés, hányás, hasmenés, a meglévő gastro-oesophagealis reflux felerősödése Ritka: Súlyos gyomor-bélpanaszok (pl. gastrointestinalis vérzés ? 20 mikrogramm/ml plazmaszint esetén) A bőr és a bőralatti szövet betegségei és tünetei Nem gyakori: Urticaria, exanthema, hámlás, bőrvörösség, pruritus A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Ritka: Görcsök (? 20 mikrogramm/ml plazmaszint esetén) Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Ritka: Fokozódó diuresis Gyermekek és serdülők A gyermekeknél jelentkező egyéb mellékhatás: Ritka: Hiperaktivitás Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Obstruktív légúti betegségekre ható egyéb szisztémás szerek, ATC kód: R03D A05. Hatásmechanizmus Az aminofillin a teofillin etilén-diaminnal képzett komplexe, melyből fiziológiás pH viszonyok mellett aktív hatóanyagként teofillin szabadul fel, melynek pontos hatásmechanizmusa még nem ismert. Főbb celluláris hatásai: csökkenti az intracelluláris Ca2+-szintet, adenozinreceptor-blokkoló hatású, emeli az intracelluláris cAMPszintet a foszfodieszteráz enzim gátlása révén. Emellett fokozza az endogén katekolaminok felszabadulását, csökkenti a prosztaglandin- és citokin-szintézist, modulálja a szuppresszor T-lymphocyták működését, csökkenti az eosinophil és neutrophil fehérvérsejtek funkcióját. Farmakodinámiás hatások Pulmonalis hatások Simaizomsejt-relaxáló (azaz bronchodilatator) hatás, valamint gátolja az inhalációs allergének által kiváltott bronchospasmust. Nem pulmonalis, de a légzést javító hatások Fokozza a rekeszizom kontraktilitását, gátolja a légzőizmok kifáradását, javítja a mucociliaris clearance-t és a légzőközpont izgatásával javíthatja a centrális eredetű hypoventilációt. Csökkenti a pulmonalis (és perifériás) vascularis rezisztenciát, ezért csökken a pulmonalis vascularis nyomás, javul a perctérfogat és csökken a jobb és bal kamrai végdiasztolés nyomás. Cardiovascularis hatások ? 15 mikrogramm/ml plazmakoncentráció felett növeli a szívfrekvenciát, tágítja a coronariákat, de növeli a szívizom munkáját és O2-igényét. Egyéb hatások Cerebralis vasoconstrictio, a gyomornedv-szekréció fokozása, az epevezeték, az urether, és az oesophagus sphincter relaxációja, a glomerulus filtráció fokozása a perfúziós nyomás növelése révén. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás Orális bevitelt követően gyakorlatilag 100%-ban felszívódik. Egyidejű folyadék- vagy fehérjebevitel kis mértékben rövidíti a felszívódási és eliminációs felezési időt. Gyermekeknél a szer beadását megelőző táplálékbevitel jelentős mértékben lassítja a felszívódást. A felszívódást jelentéktelen mértékben lassíthatja magnézium-tartalmú antacida. A gyógyszer felszívódása kinetikailag elsőrendű reakció - időben exponenciálisan fut le, és rövid abszorpciós felezési idővel jellemezhető. Eloszlás Fiziológiás pH-értéken az aminofillinből szabad teofillin szabadul fel. A teofillin gyorsan eloszlik a szövetekben és a testfolyadékokban, bejut a liquorba, az anyatejbe és átjut a placentán is. Az eloszlás mértéke átlagosan 0,45 l/ttkg (0,3-0,7 l/ttkg), felnőttben és gyermekben egyaránt. 40%-ban kötődik a plazmafehérjékhez, elsősorban az albuminhoz. A hatásos plazmakoncentráció 5-12 mikrogramm/ml (nem haladhatja meg a 20 mikrogramm/ml-t). Koraszülöttekben, cirrhotikus betegekben, acidózisban, idősekben, a terhesség harmadik trimeszterében, súlyos betegekben, mesterséges lélegeztetés során és alultáplált gyermekekben ez az eloszlási érték magasabb lehet, valószínűleg a fokozott fehérjekötődés következtében. Biotranszformáció és elimináció A teofillin first-pass metabolizmus nélkül a májban alakul át a citokróm-P450 enzimrendszeren keresztül. A metabolizmus újszülöttekben még fejletlen, kialakulása az első életév végére következik be. Metabolitja a koffein, amely kismértékű biológiai aktivitással bír, kivéve a koraszülötteket és a 6 hónaposnál fiatalabb csecsemőket, akiknél az extrém hosszú felezési idő miatt akkumulálódik. Fő inaktív metabolitjai az 1,3-dimetil-húgysav, a 3-metilxantin és az 1-metil-húgysav. A teofillin eliminációja a felszívódáshoz hasonlóan elsőrendű reakcióval írható le. Eliminációs féléletideje koraszülöttekben 30 (17-43), újszülöttekben 11 (6-29), gyermekekben 3,7 (1,5-5,9), felnőttekben 8,2 (6,1-12,8), idősekben 9,8 (1,6-18) óra. Felezési ideje hosszabb tüdőödéma, cor pulmonale, májbetegségek, hypothyreosis, a terhesség harmadik trimesztere, és sepsis fennállása esetén. Hyperthyreosis és lázas állapot a felezési idő rövidülésével jár. Főleg a vesén át választódik ki, 3 hónapos korig a teofillin 50%-a, ennél idősebb gyermekekben és felnőttekben mintegy 10%-a ürül változatlan formában a vizelettel. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Állatkísérletekben egyszeri nagy, vagy ismételt dózisok, szisztémás toxicitást okoznak. A plazma teofillin szintje és a toxicitás súlyossága között világos összefüggés áll fenn. A teofillin teratogén hatását vizsgáló tanulmányok ellentmondóak. A teratogén hatást csak olyan dózisoknál figyelték meg, amelyek a klinikailag alkalmazott dózisoknál tapasztalható plazmakoncentrációnál sokkal magasabbat eredményezett. A teofillinnek kismértékű genotoxikus hatását ugyan kimutatták, azonban nincs bizonyíték arra, hogy humán és állatok esetében karcinogén lenne. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 20 db vagy 100 db tabletta átlátszó PVC/Al buborékcsomagolásban és dobozban. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Megjegyzés: ? (egy keresztes) Osztályozás: II. csoport Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V). Nincsenek különleges előírások. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. 6.4 Különleges tárolási előírások Legfeljebb 25°C-on tárolandó. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 5 év 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Richter Gedeon Nyrt. H-1103 Budapest Gyömrői út 19-21. Magyarország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) OGYI-T-12104/01 (20×) OGYI-T-12104/03 (100×) 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK / MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 1935. július 12. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2012. október 18. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2019.11.30. 2 OGYEI/57282/2019 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség A teofillin átjut a placentán, a magzati vérszint eléri az anyáét. A magzatban érvényesülhet a szer szimpatomimetikus hatása. Ezidáig embernél még nem ismert a teofillin-expozícióval összefüggő malformatio, de egerekben teratogén hatásúnak bizonyult. A teofillin az uterus kontraktilitásának csökkentése révén gátolja a fájástevékenységet. Mint minden egyéb gyógyszer, a Diaphyllin is csak a kockázat/előny gondos mérlegelése után adható terhesség alatt. Szoptatás A teofillin bekerül az anyatejbe, ezért a csecsemőt gondosan kell obszerválni. A szoptatást lehetőleg a gyógyszer bevétele előtt kell végezni. Termékenység Nem állnak rendelkezésre humán adatok. |