Mediris

Farmakológia

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Vakcinák, Papillomavírus vakcinák, ATC kód: J07BM02

Hatásmechanizmus

A Cervarix adjuvált, nem fertőző, rekombináns vakcina, amelyet az onkogén HPV-16-os és HPV-18-as típusok jellemző L1 kapszid-proteinjeiből álló, nagymértékben tisztított vírusszerű részecskékből (VLP) állítanak elő. Mivel a VLP-k nem tartalmaznak virális DNS-t, nem képesek megfertőzni a sejteket, szaporodni vagy betegséget okozni. Állatkísérletekben kimutatták, hogy az L1 VLP vakcinák elsősorban egy humorális immunválasz kialakulása révén fejtik ki hatásukat.

Becslések szerint a HPV-16-os és -18-as típus felelős a méhnyakrák esetek kb. 70%-áért; az analis carcinoma esetek 90%-áért; a HPV-vel összefüggő magas gradusú vulvaris és vaginalis intraepithelialis neoplasiák 70%-áért és a HPV-vel összefüggő magas gradusú analis (AIN 2/3) intraepithelialis neoplasiás esetek 78%-áért.
Egyéb onkogén HPV-típusok szintén okozhatnak anogenitalis rákokat (kb. 30% arányban). A HPV45, -31 és -33 a három leggyakoribb, vakcina által le nem fedett típus, amelyeket a laphám eredetű méhnyakrákokban (12,1%) és az adenocarcinomákban (8,5%) kimutattak.

A 4.1 pontban szereplő "premalignus anogenitalis laesiók" kifejezés a magas gradusú Cervicalis
Intraepithelialis Neoplasiának (CIN2/3), a magas gradusú vulvaris intraepitheliális neoplasiának (VIN2/3), a magas gradusú vaginalis intraepithelialis neoplasiának (VaIN2/3) és a magas gradusú analis intraepithelialis neoplasiának (AIN 2/3) felel meg.

Klinikai vizsgálatok

Klinikai hatásosság 15-25 éves nőknél

A Cervarix hatékonyságát két kontrollos, kettős vak, randomizált, II. és III. fázisú klinikai vizsgálatban értékelték, amelyekbe összesen 19 778, 15 és 25 év közötti életkorú nőt vontak be.

A fázis II vizsgálatba (001/007 jelzésű vizsgálat) kizárólag olyan nőket vontak be,
- akiknél az onkogén HPV DNS-tesztek a 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66 és 68 típusokra vonatkozóan negatívak voltak,
- akik HPV-16 és -18-ra nézve szeronegatívak voltak, - akik citológiai lelete negatív volt.
Az elsődleges hatékonysági végpont a HPV-16 és/vagy HPV-18 fertőzés incidenciája volt. A 12 hónapig tartó perzisztens fertőzést hatékonysági kiegészítő végpontként értékelték.

A III. fázisú vizsgálatba (008 jelzésű vizsgálat) a nőket a HPV-fertőzés jelenlétére vonatkozó előzetes szűrés nélkül, azaz a kiindulási citológiai és HPV szerológiai vizsgálat, valamint a DNSstátusz eredményére való tekintet nélkül vonták be.
Az elsődleges hatékonysági végpont a HPV-16 és/vagy HPV-18 (HPV-16/18) függő CIN2+ képezte. Klinikai vizsgálatokban a méhnyakrák pótmarkereként a 2. és 3. fokozatú (CIN 2/3) Cervicalis Intraepithelialis Neoplasiát (CIN) és az in situ adenocarcinomát (AIS) használták.
A másodlagos végpontok közé tartozott a 6, illetve 12 hónapja perzisztáló fertőzés.

A legalább 6 hónapja perzisztáló fertőzésről szintén kimutatták, hogy a méhnyakrák releváns pótmarkere a 15-25 éves nőknél.

HPV-16/18 fertőzés elleni profilaktikus hatékonyság egy onkogén HPV-típusoknak korábban ki nem tett populációban

A 001 jelzésű vizsgálatban a nőket (N=1113) védőoltásban részesítették, majd a hatásosságot legfeljebb 27 hónapon keresztül értékelték. A 001 jelzésű vizsgálatban vakcinált nők egy alcsoportját
(N=776) a 007 jelzésű vizsgálatban az első vakcina-adagtól számított 6,4 éven át (körülbelül 77 hónap) követték (az átlagos követési idő 5,9 év volt). A 001 jelzésű vizsgálatban öt esetben észleltek 12 hónapja fennálló HPV-16/18 fertőzést a kontrollcsoportban (ebből 4 HPV-16; 1 pedig HPV-18 volt), és egy HPV-16 esetet a vakcinált csoportban. A 007 jelzésű vizsgálatban a Cervarix hatékonysága 100%-os volt (95%-os CI: 80,5; 100) a 12 hónapon át fennálló HPV-16/18 fertőzéssel szemben. Tizenhat esetben észleltek perzisztáló HPV-16 infekciót, öt esetben pedig perzisztáló HPV-18 infekciót - mindegyik eset a kontrollcsoportban fordult elő.

A HPV-023 vizsgálatban az első adagot követően a 001/007 vizsgálat brazíliai kohorszának résztvevőit (N = 437) követték átlagosan 8,9 éven át (szórás: 0,4 év). A vizsgálat befejezésekor a HPV-023 vizsgálatban, a vakcinált csoportban nem észleltek HPV-16-tal, illetve HPV-18-cal összefüggő fertőzést vagy hisztopatológiai elváltozást. A placebocsoportban négy, 6 hónapon át tartó és egy, 12 hónapon át tartó fertőzéses eset fordult elő. A vizsgálat nem rendelkezett megfelelő statisztikai erővel ahhoz, hogy ezekben a végpontokban igazolja a különbséget a vakcinált és a placebocsoport között.

Profilaktikus hatékonyság HPV-16/18 ellen HPV-16 és/vagy HPV-18 fertőzésnek ki nem tett nőknél A HPV-008 jelzésű vizsgálatban elsődleges hatásossági elemzést végeztek a protokoll szerint kezelt kohorszban (According to Protocol avagy ATP kohorsz: olyan nőkből áll, akik 3 vakcina dózist kaptak és az elemzésben vizsgált HPV-típusra nézve DNS-negatívak, valamint szeronegatívak voltak a 0. hónapban és DNS-negatívak maradtak a 6. hónapban). Ebben a kohorszban a kiindulási időpontban normális és alacsony fokú (low-grade) citológiájú nők szerepeltek. Csak a nagyfokú citológiájú nők kerültek kizárásra (a teljes populáció 0,5%-a). Az ATP kohorszban az esetszámlálás a harmadik vakcina dózis beadását követő 1. napon kezdődött.

Összességében a beválogatott nők 74%-a volt HPV-16- és HPV-18-negatív (vagyis DNS-negatív és szeronegatív a vizsgálatba való belépésnél).
A HPV-008 vizsgálat két analízisét végezték el: egy esemény-vezérelt analízist végeztek akkor, amikor legalább 36 HPV-16/18 fertőzéshez kapcsolható CIN2+ eset halmozódott fel az ATP kohorszban, továbbá elvégezték a vizsgálatot záró analízist is.

A vakcina hatásosságát a CIN 2+ elsődleges végpontban a vizsgálat zárásakor az 1. táblázat mutatja. Egy kiegészítő elemzésben értékelték a Cervarix hatásosságát a HPV-16/18 által okozott CIN3+ végpontban.

1. táblázat: A vakcina HPV-16/18 fertőzéssel kapcsolatos magas gradusú cervicalis laesiók elleni hatékonysága (ATP kohorsz)
HPV-16/18 végpont
ATP kohorsz(1)

Vizsgálatot záró analízis(3)

Cervarix (N = 7338)
Kontrollcsoport (N = 7305)
% Hatásosság (95%-os CI)

n(2)
n

CIN2+
5
97
94,9% (87,7;98,4)
CIN3+
2
24
91,7% (66,6;99,1)
N = az egyes vizsgálati csoportokba bevont személyek száma n = esetszám
(1) ATP: olyan nők csoportja, akik 3 oltást kaptak, és akik a releváns HPV-típusokkal (HPV-16 és HPV-18) szemben a 0. hónapban DNS-negatívak és szeronegatívak, illetve a 6. hónapban DNS-negatívak voltak.
(2) 4 CIN 2+, valamint 2 CIN 3+ esetet foglal magában, amelynél a laesióban egy másik onkogén HPV-típust azonosítottak az egyidejűleg kimutatott HPV-16 és HPV-18 mellett. Ezeket az eseteket kizárták a HPV-hozzárendelési elemzésből (lásd a táblázat alatt).
(3) átlagban 40 hónapos követési idő a 3. dózis után

Az esemény-vezérelt analízisben a CIN2+ elleni hatásosság 92,9% (96,1%-os CI:79,9;98,3), míg CIN3+ ellen 80% (96,1%-os CI: 0,3;98,1) volt. Ezen felül a vakcina HPV-16 és HPV-18 CIN2+ elleni statisztikailag szignifikáns hatásosságát egyenként is igazolták.

A többféle HPV-típussal fertőzött esetek további vizsgálatában a laesio kialakulásáért
legvalószínűbben felelőssé tehető HPV-típusok megállapítása (HPV-hozzárendelés) céljából azokat a HPV-típusokat vették figyelembe, amelyeket a két korábbi citológiai minta legalább egyikében polimeráz láncreakcióval (PCR) azonosítottak azon típusokon felül, amelyeket a laesióban mutattak ki. Ez a post hoc analízis kizárta azokat az eseteket (mind az oltásban részesült, mind a placebocsoportban), amelyeket nem tekintettek ok-okozati kapcsolatban állónak a vizsgálat idején bekövetkezett HPV-16 vagy HPV-18 fertőzéssel.
A HPV-típus hozzárendelési post hoc analízisben 1 CIN2+ eset volt a vakcinált csoportban, szemben a kontrollcsoportban észlelt 92 esettel (hatásosság 98,9% (95%-os CI: 93,8;100)), míg CIN3+ eset nem volt a vakcinált csoportban, szemben a kontrollcsoport 22 esetével (hatásosság 100% (95%-os CI: 81,8:100)) a vizsgálatot záró analízisben.

Az esemény-vezérelt analízisben a vakcina ATP kohorszban megfigyelt hatásossága a HPV-16/18 fertőzéssel összefüggő CIN1 ellen 94,1% (96,1%-os CI: 83,4;98,5) volt. A vakcina ATP kohorszban megfigyelt hatásossága a HPV-16/18 fertőzéssel összefüggő CIN1+ ellen 91,7% (96,1%-os CI: 82,4;96,7) volt. A vizsgálatot záró analízisben a vakcina ATP kohorszban megfigyelt hatásossága a HPV-16/18 fertőzéssel összefüggő CIN1 ellen 92,8% (95%-os CI: 87,1;96,4) volt.

A vizsgálati elemzés végén a vakcina-csoportban 2, míg a kontrollcsoportban 7 HPV-16-tal vagy HPV-18-cal összefüggő VIN2+ vagy VaIN2+ esetet figyeltek meg az ATP-kohorszban. A vizsgálat nem rendelkezett olyan statisztikai erővel, hogy ezekben a végpontokban bizonyítsa a különbséget a vakcina- és a kontollcsoport között.

A vakcina HPV-16/18-cal kapcsolatos virológiai végpontokban (6, illetve 12 hónapos perzisztáló fertőzés) az ATP kohorszban megfigyelt hatásosságát a vizsgálat zárásakor a 2. táblázat mutatja.

2. táblázat: A vakcina hatásossága HPV-16/18 fertőzéssel kapcsolatos virológiai végpontokban (ATP kohorsz)
HPV-16/18 végpont
ATP kohorsz(1)

Vizsgálatot záró analízis(2)

Cervarix (N = 7338)
Kontrollcsoport (N = 7305)
% Hatásosság (95%-os CI)

n/N
n/N

6 hónapja perzisztáló fertőzés
35/7182
588/7137
94,3% (92,0;96,1)
12 hónapja perzisztáló fertőzés
26/7082
354/7038
92,9% (89,4;95,4)
N = az egyes vizsgálati csoportokba bevont személyek száma n = esetszám
(1) ATP: olyan nők csoportja, akik 3 oltást kaptak, és akik a releváns HPV-típusokkal (HPV-16 és HPV-18) szemben a 0. hónapban DNS-negatívak és szeronegatívak, illetve a 6. hónapban DNS-negatívak voltak.
(2) átlagban 40 hónapos követési idő a 3. dózis után

Az esemény-vezérelt analízisben a hatásosság a 6 hónapja perzisztáló fertőzés ellen 94,3% (96,1%-os CI:91,5;96,3), a 12 hónapja perzisztáló fertőzés ellen 91,4% volt (96,1%-os CI: 89,4;95,4).

HPV-16/18-fertőzés elleni hatásosság a vizsgálat kezdetén igazoltan HPV-16-os vagy -18-as típussal fertőzött nők körében

Nem volt a HPV-típusok által okozott betegség elleni védelemre utaló bizonyíték azon személyeknél, akik már a vizsgálatba való belépéskor HPV-pozitívak voltak. Ugyanakkor az egyik, vakcina által lefedett HPV-típussal már fertőzött (HPV DNS-pozitív) személyek védettekké váltak a másik, vakcinával lefedett HPV-típus által okozott klinikai betegséggel szemben.

Hatásosság a HPV-16 és -18 típus ellen, ha korábban bekövetkezett vagy nem következett be fertőzés vagy betegség

A Teljes Beoltott Kohorsz (TVC, Total Vaccinated Cohort) minden résztvevőt magában foglalt, aki legalább egy vakcina dózisban részesült, függetlenül a kiindulási időpontban megállapított HPVDNS-státuszától, citológiai eredményétől és szerológiai státuszától. Ez a kohorsz jelenleg/korábban bekövetkezett HPV-fertőzött, illetve nem fertőzött nőket foglalt magában. A TVC-ben az esetszámlálás az első dózis beadását követő 1. napon kezdődött.

A vakcina HPV-16/HPV-18-cal összefüggő magas gradusú cervicalis laesiók TVC kohorszban megfigyelt hatásosságát a vizsgálat zárásakor a 3. táblázat mutatja.

3. táblázat: A vakcina hatásossága a HPV-16/HPV-18-cal összefüggő magas gradusú cervicalis laesiók ellen (TVC)

TVC(1)
HPV-16/18 végpont
Vizsgálatot záró analízis(2)

Cervarix (N = 8694)
Kontrollcsoport (N = 8708)
% Hatásosság (95%-os CI)

n
n

CIN2+
90
228
60,7% (49,6;69,5)
CIN3+
51
94
45,7% (22,9;62,2)
N = az egyes vizsgálati csoportokba bevont személyek száma n = esetszám
(1) TVC: magában foglal minden beoltott vizsgálati alanyt (aki legalább egy vakcina dózist kapott), a kiindulási HPV DNS státusztól, citológiától és szerostátusztól függetlenül. Ebbe a kohorszba tartoznak azok a nők, akiknél korábbról fennálló fertőzések/laesiók álltak fenn.
(2) átlagban 44 hónapos követési idő az 1. dózis után

A vakcina HPV-16/18-cal összefüggő virológiai végpontokban (6 hónapja, ill. 12 hónapja perzisztáló fertőzés) megfigyelt hatásosságát a vizsgálat zárásakor a 4. táblázat mutatja.

4. táblázat: A vakcina hatásossága a HPV-16/18-cal összefüggő virológiai végpontokban (TVC)
HPV-16/18 végpont
TVC(1)

Vizsgálatot záró analízis (2)

Cervarix

Kontrollcsoport
% Hatásosság (95%-os CI)

n/N
n/N

6 hónapja perzisztáló fertőzés
504/8863
1227/8870
60,9% (56,6;64,8)
12 hónapja perzisztáló fertőzés
335/8648
767/8671
57,5% (51,7;62,8)
N = az egyes vizsgálati csoportokba bevont személyek száma n = esetszám
(1) TVC: magában foglal minden beoltott vizsgálati alanyt (aki legalább egy vakcina dózist kapott), a kiindulási HPV DNS státusztól, citológiától és szerostátusztól függetlenül.
(2) átlagban 44 hónapos követési idő az 1. dózis után

A vakcina általános hatása a cervicalis HPV betegség okozta teherre

A HPV-008 vizsgálatban a magas gradusú cervicalis laesiók incidenciáját hasonlították össze a placebóval és a vakcinával kezelt csoportban, függetlenül a laesióban kimutatott HPV DNS típustól. A TVC és a TVC-naív kohorszokban igazolták a vakcina hatásosságát a vizsgálat zárásakor a magas gradusú cervicalis laesiók ellen (5. táblázat).
A TVC-naív kohorsz a TVC egyik alcsoportja, amely olyan nőket foglal magában, akiknek negatív a citológiája, és akik a kiindulási időpontban HPV-negatívak voltak 14 onkogén típusra és szeronegatívak HPV-16-ra, illetve HPV-18-ra.

5. táblázat. A vakcina hatásossága magas gradusú cervicalis laesiók ellen, függetlenül a laesióban kimutatott HPV DNS típustól

Vizsgálatot záró analízis (3)

Cervarix
Kontrollcsoport
% Hatásosság (95%-os CI)

N
Esetszám
N
Esetszám

CIN2+

TVC-naív(1)
5466
61
5452
172
64,9% (52,7;74,2)
TVC(2)
8694
287
8708
428
33,1% (22,2;42,6)
CIN3+

TVC-naív(1)
5466
3
5452
44
93,2% (78,9;98,7)
TVC(2)
8694
86
8708
158
45,6% (28,8;58,7)
N = az egyes vizsgálati csoportokba bevont személyek száma
(1) TVC-naív kohorsz: magában foglal minden beoltott vizsgálati alanyt (aki legalább egy vakcina dózist kapott), akinek normális a citológiája, akik a kiindulási időpontban negatívak a 14 onkogén HPV-típusra és szeronegatívak voltak HPV-16-ra és HPV-18-ra
(2) TVC: magában foglal minden beoltott vizsgálati alanyt (aki legalább egy vakcina dózist kapott), a kiindulási HPV DNS státusztól, citológiától és szerostátusztól függetlenül. (3) átlagban 44 hónapos követési idő az 1. dózis után

A vizsgálatot záró analízisben a Cervarix a TVC-naív kohorszban 70,2%-kal (95%-os CI: 57,8; 79,3), míg a TVC kohorszban 33,2%-kal (95%-os CI: 20,8; 43,7) csökkentette meghatározott cervicalis terápiás eljárások elvégzését (amelyek közé az elektromos-kaccsal végzett excisio (LEEP), a szikével végzett konizáció és a lézeres eljárások tartoznak).

A keresztvédelemben mutatott hatásosság

A Cervarix keresztvédelemben való hatásosságát a hisztopatológiai és virológiai végpontokban (perzisztáló fertőzés) a HPV-008 vizsgálatban 12, vakcina által le nem fedett onkogén HPV-típusban értékelték. A vizsgálatot nem az egyes HPV-típusok által okozott betegségek elleni hatásosság értékelésére tervezték. A primer végponttal kapcsolatos analízisben zavaró tényezőt jelentettek a CIN2+ laesiókban bekövetkező többszörös egyidejű fertőzések. A hisztopatológiai végpontoktól eltérően a virológiai végpontokat kevésbé zavarják a többszörös fertőzések.

A HPV-31, -33 és -45 esetében konzisztens keresztvédelem mutatkozott a 6 hónapos perzisztáló fertőzés és a CIN2+ végpontokban, az összes vizsgálati kohorszban.

A vakcina vizsgálatot záró hatásosságát az általa le nem fedett egyes onkogén HPV-típusok ellen a 6 hónapos perzisztáló fertőzés és CIN2+,végpontokban a 6. táblázat mutatja (ATP kohorsz).

6. táblázat: A vakcina hatásossága az általa le nem fedett onkogén HPV-típusok ellen
ATP(1)

HPV-
típus
6 hónapja perzisztáló fertőzés

CIN2+

Cervari x

Kontrollcsopo
rt

%
Hatásosság (95%-os
CI)
Cervari x

Kontrollc soport

%
Hatásosság
(95%-os CI)

n
n

n
n

HPV-16-tal rokon típusok (A9 fajok)

HPV-31
58
247
76,8% (69,0; 82,9)
5
40
87,5%
(68,3; 96,1)
HPV-33
65
117
44,8% (24,6; 59,9)
13
41
68,3% (39,7; 84,4)
HPV-35
67
56
-19,8% (<0,0; 17,2)
3
8
62,5% (<0,0;93,6)
HPV-52
346
374
8,3% (<0,0; 21,0)
24
33
27,6% (<0,0; 59,1)
HPV-58
144
122
-18,3% (<0,0; 7,7)
15
21
28,5% (<0,0; 65,7)
HPV-18-cal rokon típusok (A7 species)

HPV-39
175
184
4,8% (<0,0; 23,1)
4
16
74,9% (22,3; 93,9)
HPV-45
24
90
73,6% (58,1; 83,9)
2
11
81,9% (17,0; 98,1)
HPV-59
73
68
-7,5%
(<0,0;23,8)
1
5
80,0% (<0,0; 99,6)
HPV-68
165
169
2,6% (<0,0; 21,9)
11
15
26,8% (<0,0; 69,6)
Egyéb típusok

HPV-51
349
416
16,6% (3,6; 27,9)
21
46
54,4% (22,0; 74,2)
HPV-56
226
215
-5,3%
(<0,0; 13,1)
7
13
46,1% (<0,0; 81,8)
HPV-66
211
215
2,3% (<0,0; 19,6)
7
16
56,4% (<0,0; 84,8)
n = esetszám
(1) ATP: olyan nők, akik 3 oltást kaptak, és akik a 0. és a 6. hónapban DNS-negatívak voltak a releváns HPV-típusokkal szemben
Kiszámolták a vakcina hatásosság konfidencia intervallum határértékeit. Ha nulla érték szerepel, pl. ha az alsó CI határérték <0, a hatásosságot nem tekintették statisztikailag szignifikánsnak.

A CIN3 elleni hatásosságot csak a HPV-31 esetében igazolták, és nem volt bizonyíték az AIS elleni védelemre egyik HPV-típus esetében sem.

Klinikai hatásosság 26 éves és idősebb nőknél

A Cervarix hatásosságát egy kettős vak, randomizált, III. fázisú klinikai vizsgálatban (HPV-015) értékelték, amelyben összesen 5778, 26-72 éves nő (medián életkor: 37,0 év) vett részt. A vizsgálatot Észak-Amerikában, Latin-Amerikában, az ázsiai csendes óceáni térségben, valamint Európában végezték. A végső elemzést a vizsgálat befejezésekor végeztek el, 7 évvel az 1. oltást követően. Az elsődleges végpont a virológiai és a kórszövettani végpont kombinációja volt: HPV-16/18-cal összefüggő, 6 hónapja perzisztáló fertőzés és/vagy CIN1+. Az elsődleges hatásossági elemzést az ATP hatásossági kohorszban és a TVC-ben végezték el, amely magába foglalt egy olyan alcsoportot is, amelyben a nők legfeljebb 15%-ának kórtörténetében HPV-vel összefüggő fertőzés vagy betegség szerepelt (amit egymás után két vagy annál több kóros kenettel, kóros kolposzkópos vizsgálati eredménnyel, vagy a kóros kenet vagy kolposzkópos vizsgálati eredmény után a cervix biopsziájával vagy kezelésével definiáltak). Ennek az alcsoportnak a bevonása lehetővé tette olyan populáció profilaktikus hatásosságának értékelését, amiről úgy vélik, hogy megfelelően tükrözi a valós körülményeket, mivel a felnőtt nők az a korcsoport, akiket általában érint a méhnyakrákszűrés.

A vakcinának a vizsgálat befejezésekor kapott hatásosságát az alábbi táblázat összegzi.

Nincs bizonyíték arra, hogy a legalább 6 hónapig tartó, perzisztáló fertőzés megelőzése megfelelő pótmarkere-e a méhnyakrák megelőzésének a 26 éves és annál idősebb nőknél.

7. táblázat: A vakcina hatásossága vizsgálat befejezésekor a HPV-015 vizsgálatban
Végpont

ATP(1)

TVC(2)

Cervari x
Kontrollcs oport
%
Hatásosság (96,2%-os
CI)
Cervarix
Kontrollcso port
% Hatásosság (96,2%-os CI)

n/N

n/N

n/N
n/N

HPV-16/18

6M PI és/vagy
CIN1+
7/1852
71/1818
90,5% (78,6; 96,5)
93/2768
209/2778
56,8% (43,8; 67,0)
6M PI
6/1815
67/1786
91,4% (79,4; 97,1)
74/2762
180/2775
60% (46,4; 70,4)
CIN2+
1/1852
6/1818
83,7% (<0,0; 99,7)
33/2733
51/2735
35,8% (<0,0; 61,0)
ASC-US+
3/1852
47/1818
93,8% (79,9; 98,9)
38/2727
114/2732
67,3% (51,4; 78,5)
6M PI csak a kiindulási
3/851
13/837
78% (15,0; 96,4)
42/1211
65/1192
38,7% (6,3; 60,4)
időpontban
szeropozití v
személyekn
él

A keresztvédelem hatásossága
HPV-31 6M PI
10/2073
29/2090
65,8% (24,9; 85,8)
51/2762
71/2775
29% (<0,0; 52,5)
HPV-45 6M PI
9/2106
30/2088
70,7% (34,2; 88,4)
22/2762
60/2775
63,9% (38,6; 79,6)
HPV-31 ASC-US+
5/2117
23/2127
78,4% (39,1; 94,1)
34/2727
55/2732
38,7% (2,0; 62,3)
HPV-45 ASC-US+
5/2150
23/2125
78,7% (40,1; 94,1)
13/2727
38/2732
66,1%
(32,7; 84,1)
N = a résztvevők csoportonkénti száma
n = azon résztvevők csoportonkénti száma, akik legalább egy eseményt jelentettek 6M PI = 6 hónapja perzisztáló fertőzés CI = konfidencia intervallum
ASC-US = Nem meghatározott fontosságú atípusos sejtek (kóros citológia)
(1) olyan nők, akik 3 oltást kaptak, és akik a 0. hónapban DNS-negatívak és szeronegatívak (ellenkező rendelkezés hiányában), míg a 6. hónapban DNS-negatívak voltak a releváns HPV-típussal (HPV-16 és/vagy HPV-18) szemben
(2) olyan nők, akik legalább 1 oltást kaptak, tekintet nélkül a 0. havi HPV DNS- és szerostátuszra (ellenkező rendelkezés hiányában). Közéjük tartozik a résztvevők azon 15%-a, akiknél a kórtörténetben HPV betegség/fertőzés szerepel.

A vakcina által le nem fedett onkogén típusok ?ASC-US elleni hatásossága (kóros citológia) 37,2% volt (96,2%-os CI [21,3; 50,1]) (ATP).

A laesiokban azonosított HPV-típustól független CIN1+ elleni hatásosság 22,9% volt (96,2%-os CI [4,8; 37,7]) (TVC).

Nem volt bizonyíték a HPV által okozott megbetegedések elleni védelemre a 25 éves és annál idősebb, olyan alanyoknál, akik DNS-pozitívak voltak, és/vagy a vizsgálatba való belépéskor kóros citológiával rendelkeztek.

Immunogenitás

A Cervarix-ra adott immunválasz a primer oltási sorozat után

A 2 vagy 3 stádiumú CIN elleni, illetve a HPV vakcinában lévő típusokkal megegyező vírusok okozta perzisztáló infekció elleni védettségre utaló minimális antitest szintet nem tudtak kimutatni a HPV vakcinákra vonatkozóan.

A HPV-16 és HPV-18 típusokra adott antitest-választ típus-specifikus direkt ELISA módszerrel (2. verzió, MedImmune módszertan a GSK által módosítva) mérték, mely korrelációt mutatott a pseudovirion-alapú neutralizációs tesztek eredményeivel (pseudovirion-based neutralisation assay (PBNA)).

A Cervarix három adagja által indukált immunogenitást 5465, 9 és 55 év közötti nőnél, és több mint 800, 10 és 18 év közötti férfinál értékelték.

A klinikai vizsgálatokban a kiinduláskor szeronegatív alanyok több, mint 99%-ánál figyeltek meg szerokonverziót mind a HPV-16 és a HPV-18 tekintetében a harmadik vakcina adag után egy hónappal. A vakcina által indukált IgG geometriai átlagtitere (GMT) jelentősen meghaladta az azon nőknél mért ellenanyagszinteket, akiknek korábban HPV-fertőzésük volt, de megszűnt (természetes fertőzés utáni állapot). A kiinduláskor szeropozitív és szeronegatív alanyoknál egyaránt hasonló mértékű ellenanyagszintek képződtek az oltás után.

A Cervarix-ra adott immunválasz perzisztenciája

A 001/007 jelzésű vizsgálatban - az oltás idején 15 és 25 év közötti nők esetében - a HPV-16 és
HPV-18 elleni immunválaszt az első vakcina adag beadása után legfeljebb 76 hónapig értékelték. A 023 jelzésű vizsgálatban (001/007-es vizsgálat alcsoportja) az immunválasz értékelését 113 hónapig folytatták. Az első vakcina adag beadása után az oltott csoport 92 résztvevőjének vannak a 107-113. hónap közötti időtartamra eső immunogenitási adatai, 8,9 éves átlagos követési idővel. Ezen alanyok 100%-a (95%-os CI: 96,1;100) ELISA-vizsgálattal értékelve HPV-16 és HPV-18 szeropozitív maradt.
A vakcina által indukált IgG GMT-k mind a HPV-16, mind a HPV-18 tekintetében a 7. hónapban érte el a csúcsértéket, majd csökkenést követően a 18. hónaptól kezdve a 107-113. hónap közötti időtartam alatt állandósult (plató szakasz), és ELISA-val mérve a GMT értéke mind a HPV-16, mind a HPV-18 tekintetében legalább 10-szer magasabb volt, mint az ELISA-val mért GMT, amely a korábban természetes HPV-fertőzésből kigyógyult nőknél volt megfigyelhető.
A 008 jelzésű vizsgálatban az immunogenitás a 48. hónapig hasonló volt, mint a 001 jelzésű vizsgálatban megfigyelt immunválasz. Hasonló kinetikai profilt figyeltek meg a neutralizáló antitestekkel kapcsolatban.

Egy másik (014 jelzésű), 15-55 éves nők bevonásával végzett klinikai vizsgálatban minden nőnél szerokonverziót tudtak kimutatni a HPV-16 és HPV-18 vonatkozásában a harmadik vakcinaadagot követően (a 7. hónapban). A GMT értékek azonban alacsonyabbak voltak a 25 év feletti nőknél. 470 személyt (142 személy 15-25 év közötti, 172 személy 26-45 év közötti és 156 személy 46-55 év közötti), akik részt vettek a HPV-014 vizsgálatban, és megkapták a 3 adagos oltási sorozatot, legfeljebb 10 évig követtek a HPV-060-as kiterjesztett vizsgálatban. 10 évvel az első adag beadása után a 15-25 éves korcsoportban az alanyok 100%-a, a 26-45 éves korcsoportban az alanyok 99,2%-a és a 46-55 éves korcsoportban az alanyok 96,3%-a még mindig HPV-16-szeropozitív, és sorrendben 99,2%-a, 93,7%-a és 83,8%-a pedig a HPV-18-szeropozitív volt. A GMT-értékek legalább 5-32-szeres értéken maradtak a HPV-16 és 3-14-szeres értéken a HPV-18 tekintetében az összes korcsoportban, azoknál a nőknél mértekhez képest, akik mind a két antigénre természetes fertőzésen estek át.

Bizonyíték az anamnesztikus (immunmemória) válaszra

A 024-es vizsgálatban (a 001/007 vizsgálat egy alvizsgálata) az első oltás után átlagban 6,8 évvel 65 személynek adtak egy adagnyi Cervarix próbaoltást. Egy héttel és egy hónappal a próbaoltás után anamnesztikus immunválaszt figyeltek meg (ELISA-val) a HPV-16 és a HPV-18 vonatkozásában. A próbaoltás utáni egy hónapos GMT értékek meghaladták azokat, amelyeket egy hónappal a primer, 3 oltásos oltási sorozatot követően mértek.

A Cervarix fiatal felnőtt nőknél tapasztalt hatékonyságának vonatkoztatása serdülőkorúakra

Egy összesített analízisben (HPV-029, -30 és -48) a 9 éves lánygyermekek 99,7%-ánál következett be szerokonverzió a HPV-16 és 100%-ánál a HPV-18 vonatkozásában a harmadik adag után (a 7. hónapban). A GMT a 10-14 éves lánygyermekekkel összehasonlítva legalább 1,4-szer, míg a 15- 25 éves lányokkal/nőkkel összehasonlítva legalább 2,4-szer magasabb volt.

Két klinikai vizsgálatba (HPV-012 és -013) 10-14 éves leánygyermekeket vontak be. A harmadik vakcina adag után (a 7. hónapban) minden alanynál szerokonverziót figyeltek meg a HPV-16 és a HPV-18 tekintetében is. A GMT értékek legalább kétszer magasabbak voltak, mint a 15-25 éves nőknél mértek.

Olyan klinikai vizsgálatokban (HPV-070 és HPV-048), amelyeket 2 adagos oltási rend alapján (0. és
6. hónap vagy 0. és 12. hónap) oltott 9-14 éves lányokkal, valamint a Cervarix-ot a szokásos rend szerint a 0., 1., és 6. hónapban kapó 15-25 éves fiatal nőkkel végeztek, minden résztvevőnél szerokonverzió alakult ki mind a HPV-16 és a HPV-18 típusra is egy hónappal a második adagot követően. A 2 adagot követő immunválasz a 9-14 éves lányoknál nem volt gyengébb, mint a 15-25 éves fiatal nőknél 3 adagot követően.

A fenti immunogenitási adatok alapján a Cervarix hatásossága a 9-14 éves életkorban bizonyított.

Az immunválasz időtartama a 26 éves és idősebb nőknél

A 26 éves és idősebb nők bevonásával végzett III. fázisú vizsgálatban (HPV-015), minden személy szerokonverziót mutatott egy hónappal a harmadik adagot követően. A 84. havi időpontban (azaz 78 hónappal a teljes oltási sor befejezését követően) a kezdetben szeronegatív nők 99,3%-a maradt szeropozitív az anti-HPV-16 antitestekre, míg 95,9%-a az anti-HPV-18 antitestekre. Minden, kezdetben szeropozitív nő szeropozitív maradt mind a HPV-16, mind a HPV-18 antitestekre nézve. Az antitest-titerek legmagasabb értékeit a 7. hónapban mérték, majd a 18. hónapig fokozatos csökkenést figyeltek meg, ami stabilizálódással a 84. hónapig terjedő plató-értéket ért el.

Immunogenitás a 10 és 18 év közötti férfiaknál

A férfiak immunogenitását 2 klinikai vizsgálatban értékeltek, a HPV-011 (N=173) és a HPV-040 (N=556) vizsgálatban. Az adatok összehasonlítható mértékű immunogenitást mutattak férfiaknál és nőknél. A HPV-011 vizsgálatban, minden személy egyaránt HPV-16 és -18 szerokonverziót mutatott, és a GMT-szintek nem voltak rosszabbak a HPV-012 vizsgálatban a 15 és 25 év közötti nőknél megfigyelteknél.

A klinikai hatásosság extrapolálása az analis laesiókra és a rákra gyakorolt hatásra

A Cervarix analis premalignus laesiókra kifejtett hatására nem végeztek hatásossági vizsgálatot. A 9 és 14 év közötti lányoknál (HPV-071 vizsgálat), valamint a 18 és 45 év közötti nőknél (HPV-010 vizsgálat) végzett vizsgálat azonban konzisztensen magasabb immunválaszt mutatott Cervarix-szal mint a komparatorral, amelyre a hatásossági adatok az analis premalignus laesiókra egyértelműek voltak és védelmet mutattak.

Immunogenitás HIV-fertőzött nőknél

Két klinikai vizsgálatban értékelték a Cervarix biztonságosságát és immunogenitását:
1. A Dél-Afrikában végzett HPV-020 vizsgálatban, 22 HIV-vel nem fertőzött és 42 HIV-fertőzött személyt (WHO 1. klinikai stádium: ATP immunogenitási kohorsz) oltottak be Cervarix vakcinával.
2. A HPV-019 vizsgálatot, a Cervarix-szal és a quadrivalens HPV-oltással végzett összehasonlító vizsgálatot 289 (ATP kohorsz = 157) HIV-vel nem fertőzött és 257 HIV-fertőzött (ATP kohorsz = 166), 15-25 éves nőnél végezték el Brazíliában, Észtországban. Indiában és Thaiföldön.
A vizsgálat kezdetén a HIV-fertőzött alanyoknak mindkét vizsgálatban: tünetmentesnek kellett lenniük, függetlenül korábbi klinikai stádiumuktól; ha antiretrovirális terápiában (ART) részesültek (HPV-020), legalább hat hónapig a kimutathatósági határ alatt (azaz a vírusterhelés <400 kópia/ml) kellett, hogy legyen a vírusmennyiségük; vagy ha erősen aktív antiretrovirális terápiában (HAART) részesültek (HPV-019), legalább egy évig a kimutathatósági határ alatt (azaz a vírusterhelés <400 kópia/ml) kellett, hogy legyen a vírusmennyiségük; nem diagnosztizálták aktív tuberkulózissal (tbc) vagy nem részesültek tbc-kezelésben; csak a HPV-019 esetén - rendelkezzen >350 sejt/mm3 CD4-sejtszámmal.
Mindkét vizsgálatban az ATP kohorszban a Cervarix-ot kapó HIV-fertőzött betegeknél a 7. hónapban
100% volt a szerokonverzió mindkét antigén esetében. A HPV-019 esetében a Cervarix oltást követő 24. hónapban 100%-os volt a szeropozitivitás a HPV-16 antitestekre és >96%-os a HPV-18 antitestekre, a geometriai átlagkoncentráció (GMC) szintje több mint 12-szer magasabb volt, mint a természetes HPV-fertőzésre adott válasz.
Mindkét vizsgálatban az antitestek GMC-i alacsonyabbak voltak a HIV-fertőzött alanyoknál, mint a
HIV-negatív alanyok esetében (nem átfedő 95%-os konfidencia intervallum). A HPV-019-ben a HIV-fertőzött alanyok esetében a 7. hónapban az immunválaszok szuperioritását mind a HPV-16, mind a HPV-18 antigénekkel szemben bizonyították (semlegesítik az antitestek GMT-arányát) Cervarix alkalmazása esetén, a quadrivalens HPV-oltással összehasonlítva. Ezeknek a megfigyeléseknek a klinikai relevanciája nem ismert. Nincsenek klinikai hatékonysági adatok a perzisztens fertőzés és a HIV-fertőzött nők prekancerózus elváltozásai elleni védő hatásról.

A Cervarix megfigyelt reaktogenitása és biztonságossági profilja HIV-fertőzött nőknél összhangban volt az egészséges alanyok ismert biztonságossági profiljával (lásd 4.8 pont).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Nem értelmezhető.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos - farmakológiai biztonságossági, akut és ismételt dózistoxicitási, a lokális toleranciára vonatkozó, fertilitási, embryo-foetalis és posztnatális (a szoptatás végéig terjedő időszakra vonatkozó) - toxicitási vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható.
A szerológiai adatok arra utalnak, hogy patkányokban a laktációs periódusban az anti-HPV-16 és anti-HPV-18 antitestek bejutnak az anyatejbe. Nem ismert azonban, hogy az emberi anyatejbe is kiválasztódnak-e a vakcina által indukált antitestek.