Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Oldatos infúzió Az oldat átlátszó vagy kissé opálos, színe a színtelen és a halványsárga között lehet. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóTakeda Manufacturing Austria AG Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Humán normál immunglobulin (IVIg) 1 ml tartalma: Humán normál immunglobulin: ...............100 mg (legalább 98% immunglobulin-G (IgG) tisztaság) A 10 ml-es injekciós üveg tartalma: 1 g humán normál immunglobulin A 25 ml-es injekciós üveg tartalma: 2,5 g humán normál immunglobulin Az 50 ml-es injekciós üveg tartalma: 5 g humán normál immunglobulin A 100 ml-es injekciós üveg tartalma: 10 g humán normál immunglobulin A 200 ml-es injekciós üveg tartalma: 20 g humán normál immunglobulin A 300 ml-es injekciós üveg tartalma: 30 g humán normál immunglobulin Az IgG-alosztályok megoszlása (közelítő értékek): IgG1 ? 56,9% IgG2 ? 26,6% IgG3 ? 3,4% IgG4 ? 1,7% A maximális IgA tartalom: 140 mikrogramm/ml. Humán donorok vérplazmájából készült. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása glicin injekcióhoz való víz Javallat4.1 Terápiás javallatok Szubsztitúciós terápiaként felnőtteknél, gyermekeknél és serdülőknél (0-18 év): • csökkent antitest-termeléssel járó, primer immunhiányos állapotokban (PID) (lásd 4.4 pont) • szekunder immunhiányok (SID) esetén olyan betegeknél, akik súlyos vagy recurrens fertőzésekben szenvednek, hatástalan náluk az antimikrobiális kezelés és vagy igazolt specifikus antitesthiányuk (PSAF)* vagy < 4 g/l szérum IgG-szintjük van. *PSAF = legalább 2-szeres IgG antitesttiter-emelkedés elérésének sikertelensége pneumococcus poliszacharidra és polipeptidantigén-vakcinákra Immunmoduláció felnőtteknél, gyermekeknél és serdülőknél (0-18 év): • thrombocytaszám-korrekció primer immun thrombocytopeniában (ITP) szenvedő betegeknél, akiknél nagy a vérzés veszélye, vagy akik sebészeti beavatkozás előtt állnak • Guillain-Barré-szindróma • Kawasaki-betegség (acetilszalicilsavval együtt; lásd 4.2 pont). ? krónikus gyulladásos demyelinisatiós polyneuropathia (CIDP) • multifocalis motoros neuropathia (MMN) Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás A szubsztitúciós kezelést az immunhiányos állapotok kezelésében jártas orvos felügyelete alatt kell elkezdeni és ellenőrizni. Adagolás A dózisok és az adagolási séma a javallattól függnek. Szubsztitúciós terápia esetén szükség lehet az adagolás egyénre szabott módosítására a farmakokinetikai és a klinikai reakció alapján. A testtömegen alapuló adagolás a sovány vagy túlsúlyos betegeknél dózismódosítást igényelhet. Az alábbi adagolási séma irányelvként szolgál. Primer immunhiányos állapotok szubsztitúciós terápiája Az adagolási sémával legalább 5-6 g/l-es minimális IgG-szintet kell elérni (a következő infúzió előtt mérve). A kezelés megkezdése után három-hat hónap szükséges az egyensúlyi állapot (egyensúlyi IgG-szint) kialakulásához. A javasolt kezdőadag egyszer 0,4-0,8 g/kg, amelyet három-négy hetente legalább 0,2 g/kg-os adag követ. Az 5-6 g/l-es minimális szint eléréséhez szükséges dózis nagyságrendje 0,2-0,8 g/kg/hónap. Az egyensúlyi állapot elérése után az adagolási intervallum 3-4 hét között változik. A minimális IgG-szinteket a fertőzés előfordulásához kapcsolódóan meg kell mérni és határozni. A bakteriális fertőzés gyakoriságának csökkentése érdekében szükséges lehet az adag növelése és magasabb minimális szintek kitűzése. Szekunder immunhiányok (a 4.1 pontban meghatározottak szerint). A javasolt dózis három- vagy négyhetente 0,2-0,4 g/kg. A minimális IgG-szinteket a fertőzés előfordulásához kapcsolódóan kell mérni és meghatározni. A dózist a fertőzésekkel szembeni optimális védelem elérése érdekében szükség esetén módosítani kell. A dózis emelésére lehet szükség perzisztáló fertőzésben szenvedő betegek esetén. A dózis csökkentése megfontolható, ha a beteg fertőzésmentes marad. Primer immun thrombocytopenia Két alternatív kezelési séma lehetséges: ? 0,8-1 g/kg az első napon, ez a dózis 3 napon belül egyszer megismételhető, ? napi 0,4 g/kg, 2-5 napon át. Visszaesés esetén a kezelés ismételhető. Guillain-Barré-szindróma 0,4 g/kg/nap, 5 napon át adva (relapszus esetén az adagolás ismételhető). Kawasaki-betegség 2,0 g/kg alkalmazandó egyszeri adagban. A betegeknek egyidejűleg acetilszalicilsav-kezelést kell kapniuk. Krónikus gyulladásos demyelinisatiós polyneuropathia (CIPD) Kezdő adag: 2 g/kg, 2-5 egymást követő napra elosztva Fenntartó adagok: 1 g/kg 1-2 egymást követő napon át, 3 hetente. A kezelés hatását minden egyes ciklus után értékelni kell. Ha nem tapasztalható terápiás hatás 6 hónap után, a kezelést le kell állítani. Ha a kezelés hatásos, az orvosnak a beteg terápiás válasza és a fenntartó kezelésre adott válasza alapján kell a hosszú távú kezelést mérlegelnie. Lehetséges, hogy az adagolást és az adagolási időközöket a betegség egyéni lefolyása szerint módosítani kell. Multifocalis motoros neuropathia (MMN) Kezdő adag: 2 g/kg, 2-5 egymást követő napon át adva. Fenntartó adag: 2-4 hetente 1 g/kg vagy 4-8 hetente 2 g/kg 2-5 napra elosztva. A kezelés hatását minden egyes ciklus után értékelni kell. Ha nem tapasztalható terápiás hatás 6 hónap után, a kezelést le kell állítani. Ha a kezelés hatásos, az orvosnak a beteg terápiás válasza és a fenntartó kezelésre adott válasza alapján kell a hosszú távú kezelést mérlegelnie. Lehetséges, hogy az adagolást és az adagolási időközöket a betegség egyéni lefolyása szerint módosítani kell. A javasolt adagolást az alábbi táblázat foglalja össze: Javallat Dózis Az injekciók gyakorisága primer immunhiány szubsztitúciós terápiája kezdő adag: 0,4-0,8 g/kg fenntartó adag: 0,2-0,8 g/kg 3-4 hetente, hogy a minimális IgG-szint legalább 5-6 g/l legyen szekunder immunhiány szubsztitúciós terápiája 0,2-0,4 g/kg 3-4 hetente, hogy a minimális IgG-szint legalább 5-6 g/l legyen Immunmoduláció: primer immun thrombocytopenia 0,8-1 g/kg vagy 0,4 g/kg/nap az 1. napon; három napon belül egyszer ismételhető 2-5 napon át Guillain-Barré-szindróma 0,4 g/kg/nap 5 napon át Kawasaki-betegség 2 g/kg egy adagban, acetilszalicilsavval kombinálva Javallat Dózis Az injekciók gyakorisága krónikus gyulladásos demyelinisatiós polyneuropathia (CIDP) kezdő adag: 2 g/kg fenntartó adag: 1 g/kg osztott adagokban 2-5 nap alatt 3 hetente 1-2 napon át multifocalis motoros neuropathia (MMN) kezdő adag: 2 g/kg fenntartó adag: 1 g/kg vagy 2 g/kg 2-5 napon át 2-4 hetente vagy 4-8 hetente 2-5 napon át Gyermekek Gyermekeknél és serdülőknél (0-18 év) az adagolás nem különbözik a felnőttekétől, ugyanis az adagolás minden javallat esetén a testtömegen alapul, és módosítása a fenti állapotok klinikai kimenetele alapján történik. Májkárosodás Nem áll rendelkezésre olyan bizonyíték, amely az adag módosítását tenné szükségessé. Vesekárosodás Nincs dózismódosítás, kivéve, ha klinikailag indokolt, lásd 4.4 pont. Idősek Nincs dózismódosítás, kivéve, ha klinikailag indokolt, lásd 4.4 pont. Az alkalmazás módja Intravénás alkalmazásra. A humán normál immunglobulint intravénás infúzióban kell beadni 0,5 ml/ttkg/órás kezdeti sebességgel 30 percen át. Ha a beteg ezt jól tolerálja (lásd 4.4 pont), a beadás sebessége fokozatosan növelhető, legfeljebb 6 ml/ttkg/órás értékre. A korlátozott számú betegből nyert klinikai adatok is azt mutatják, hogy a veleszületett immunhiányban szenvedő felnőtt betegek legfeljebb 8 ml/ttkg/órás infúziós sebességet tolerálnak. Az alkalmazással kapcsolatos további óvintézkedéseket lásd a 4.4 pontban. Ha az infúzió beadása előtt a KIOVIG hígítása szükséges, 5%-os glükózoldattal hígítható az 50 mg/ml (5% immunglobulin) végső koncentráció eléréséig. A gyógyszer alkalmazás előtti hígítására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban. Minden, az infúzióhoz társuló nemkívánatos eseményt az infúzió sebességének csökkentésével vagy az infúzió leállításával kell kezelni. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. A humán immunglobulinokkal szembeni túlérzékenység, különösen IgA-ellenes antitestek jelenléte esetén. Szelektív IgA-hiányban szenvedő betegek, akiknél antitest alakult ki az IgA ellen, mivel az IgA-t tartalmazó készítmény alkalmazása anaphylaxiához vezethet. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Infúziós reakciók Bizonyos súlyos mellékhatások (például fejfájás, kipirulás, hidegrázás, myalgia, zihálás, tachycardia, derékfájás, hányinger és hypotonia) összefügghetnek az infúzió sebességével. Pontosan be kell tartani a 4.2 pontban megadott javasolt infúziós sebességet. Az infúzió ideje alatt a betegeket szigorú megfigyelés alatt kell tartani, gondosan figyelve minden tünetet. Bizonyos mellékhatások gyakrabban jelentkezhetnek: • nagy infúziós sebesség esetén; • humán normál immunglobulin-kezelésben első ízben részesülő betegeknél, illetve - ritka esetben - akkor, ha a beteg más humán normál immunglobulin-készítmény alkalmazásáról tér át, vagy ha a legutóbbi infúzió óta hosszú idő telt el. • kezeletlen fertőzésben vagy a háttérben meglévő krónikus gyulladásban szenvedő betegeknél. Az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések A lehetséges szövődmények gyakran elkerülhetők azzal, ha biztosítjuk, hogy a beteg: - ne legyen érzékeny a humán normál immunglobulinra a készítmény lassú beadásával első alkalommal (0,5 ml/ttkg/óra). - minden tünetét gondosan figyeljük az infúziós időszak alatt. Különösen a humán normál immunglobulin-kezelésben első ízben részesülő, a más IVIg-készítmény alkalmazásáról áttért, illetve az infúziót hosszabb idő óta nem kapó betegeket szükséges a kórházban az első infúzió alatt és az azt követő órában monitorozni, annak érdekében, hogy bármilyen mellékhatásra utaló jel kiszűrhető legyen. Minden egyéb beteget legalább a beadást követő 20 percben megfigyelés alatt kell tartani. Az IVIg alkalmazása valamennyi betegnél szükségessé teszi: • megfelelő hidratálást az IVIg-infúzió elindítása előtt • a vizeletmennyiség ellenőrzését • a szérum kreatininszintjének ellenőrzését • a thrombosis okozta panaszok és tünetek ellenőrzését • a vér viszkozitásának mérését olyan betegeknél, akiknél fennáll a hiperviszkozitás kockázata ? a kacsdiuretikumok együttes alkalmazásának kerülését (lásd 4.5 pont). Mellékhatások jelentkezése esetén csökkenteni kell a beadás sebességét, vagy le kell állítani az infúziót. A szükséges kezelés a mellékhatás jellegétől és súlyosságától függ. Amennyiben diabetes mellitusban szenvedő betegnek az alacsonyabb koncentrációjú hígított KIOVIG szükséges, mérlegelni kell az 5%-os glükózoldattal való hígítást. Túlérzékenység A túlérzékenységi reakciók ritkák. Anaphylaxia alakulhat ki olyan betegeknél, • akiknél nem kimutatható IgA-szint mellett IgA elleni antitestek alakultak ki • akik tolerálták a humán normál immunglobulinokkal végzett korábbi kezelést Shock esetén a shock kezelésére vonatkozó érvényes orvosi előírások szerint kell eljárni. Thromboembolia A klinikai bizonyítékok alapján az IVIg alkalmazása és a thromboemboliás események, például a myocardialis infarctus, a cerebrovascularis történés (ideértve a stroke-ot), a tüdőembólia és a mélyvénás thrombosis között összefüggés van, amelyet a veszélyeztetett betegeknél a nagymértékű immunglobulin-bevitel miatti relatív vérviszkozitás-növekedésnek tulajdonítanak. Gondosan mérlegelni kell az IVIg rendelését és alkalmazását obesitas, thromboticus események rizikófaktorainak fennállása (az anamnaesisben szereplő atherosclerosis, több cardiovascularis rizikófaktor, idősebb kor, csökkent perctérfogat, hypertensio, ösztrogén alkalmazása, diabetes mellitus és az anamnaesisben szereplő érbetegség vagy thromboticus epizódok, szerzett vagy öröklött thrombophiliás állapotok, fokozott véralvadással járó állapotok, hosszan tartó immobilizáció, súlyos hypovolaemia, a vér viszkozitását növelő betegségek, tartós érkanüllel rendelkező betegek, valamint nagy dózisú és gyors infúziót kapó betegek) esetén. IVIg-kezelésben részesülő betegeknél előfordulhat hyperproteinaemia, a szérum viszkozitásának növekedése és ennek következtében relatív pseudohyponatraemia. Ezt az orvosnak figyelembe kell vennie, mert a valódi hyponatraemia kezelés (a szérum szabad víztartalmának csökkentése) ezen betegeknél a szérum viszkozitásának további növekedéséhez és a thromboemboliás események esetleges kockázatához vezethet. A thromboemboliás mellékhatások szempontjából veszélyeztetett betegeknél az IVIg-készítményeket a lehető legkisebb infúziós sebességgel és adagokban kell alkalmazni. Akut veseelégtelenség IVIg-kezelésben részesülő betegeknél akut veseelégtelenség eseteiről számoltak be. Ezek között szerepelt az akut veseelégtelenség, az akut tubularis necrosis, a proximalis tubularis nephropathia és az osmoticus nephrosis. A legtöbb esetben azonosíthatók voltak a rizikófaktorok, például már meglévő veseelégtelenség, diabetes mellitus, hypovolaemia, túlsúlyosság, együtt alkalmazott nephrotoxikus gyógyszerek, 65 év fölötti kor, sepsis, hiperviszkozitás vagy paraproteinaemia. A veseparamétereket az IVIg-infúzió előtt és megfelelő időközönként újra értékelni kell, különösen olyan betegeknél, akiknél úgy ítélik meg, hogy potenciálisan magasabb kockázata van az akut veseelégtelenség kialakulásának.Az akut veseelégtelenség kockázatának kitett betegeknél az IVIg-készítményeket a lehető legalacsonyabb infúziós sebességgel és legkisebb adagban kell beadni. Vesekárosodás esetén mérlegelni kell az IVIg-kezelés megszakítását. A veseműködési zavarról és az akut veseelégtelenségről szóló jelentések számos törzskönyvezett, különböző segédanyagokat, így szacharózt, glükózt és maltózt tartalmazó IVIg-készítmény alkalmazásához kapcsolódtak. Ezeknek túlnyomó részét azonban a stabilizátorként szacharózt tartalmazó készítmények tették ki. A veszélyeztetett betegeknél mérlegelni kell az ilyen segédanyagokat nem tartalmazó IVIg-készítmények használatát. A KIOVIG nem tartalmaz szacharózt, glükózt vagy maltózt. Transzfúzióval kapcsolatos akut tüdőkárosodás IVIg-t (beleértve a KIOVIG-ot) kapó betegek esetén akut, nem cardialis eredetű pulmonalis oedemáról (transzfúzióval kapcsolatos akut tüdőkárosodás, Transfusion Related Acute Lung Injury, TRALI) számoltak be. A TRALI-t súlyos hypoxia, dyspnoe, tachypnoe, cyanosis, láz és hypotonia jellemzi. A TRALI tünetei jellemzően a transzfúzió során vagy azt követően 6 órán belül alakulnak ki, gyakran az első 1-2 órában. Ezért az IVIg-t kapó betegeket monitorozni kell a tüdőt érintő mellékhatások szempontjából, és az IVIg infúziót haladéktalanul le kell állítani, ha ezek előfordulnak. A TRALI potenciálisan életveszélyes kórállapot, amely azonnali, intenzív osztályon történő kezelést igényel. Asepticus meningitis szindróma (AMS) Az IVIg-kezeléssel összefüggésben asepticus meningitis szindrómáról számoltak be. A szindróma rendszerint néhány órával, legkésőbb 2 nappal az IVIg-kezelés megkezdése után jelentkezik. A cerebrospinalis folyadékkal kapcsolatos vizsgálatok gyakran pozitívak, akár több ezer sejt/mm3 mértékű pleocytosissal, túlnyomórészt a granulocyta sorból, és akár több száz mg/dl értékig növekedett fehérjeszinttel. Az AMS nagyobb gyakorisággal jelentkezhet nagy dózisú (2 g/kg) IVIg-kezelés kapcsán. Azokat a betegeket, akik ilyen tüneteket mutatnak, a meningitis egyéb okainak kizárása érdekében alapos neurológiai vizsgálatnak kell alávetni, beleértve a liquor vizsgálatát. Az IVIg-kezelés megszakítása néhány napon belül az AMS következmények nélküli javulását eredményezte. A KIOVIG forgalomba hozatala után gyűjtött adatok alapján nem figyeltek meg egyértelmű korrelációt az AMS és a magasabb dózisok között. Nőknél az AMS magasabb incidenciáját tapasztalták. Haemolyticus anaemia Az IVIg-készítmények vércsoportantitesteket tartalmazhatnak. Ezek haemolysinként viselkedhetnek, és a vörösvértestek in vivo immunglobulinnal történő bevonódását válthatják ki, pozitív direkt antiglobulin reakciót (Coomb-teszt) és ritkán haemolysist okozva. IVIg-terápiát követően haemolyticus anaemia fejlődhet ki a vörösvértestek fokozott szekvesztrációja következtében. Az IVIg-kezelésben részesülő betegeknél ellenőrizni kell a haemolysis klinikai jeleit és tüneteit. (Lásd 4.8 pont.) Neutropenia/Leukopenia Az IVIg-kezelések után a neutrophilszám átmeneti csökkenéséről és/vagy neutropeniás epizódokról számoltak be, amelyek időnként súlyosak voltak. Ez jellemzően az IVIg alkalmazása után órákon vagy napokon belül fordul elő, és 7-14 nap alatt spontán megoldódik. Kölcsönhatások a szerológiai vizsgálatokkal Immunglobulin beadása után a különböző, passzívan átvitt antitestek vérszintjének átmeneti emelkedése miatt a szerológiai vizsgálat álpozitív eredményt adhat. A vörösvértest-antigénekhez kötődő antitestek (pl. A, B, D) passzív átvitele megzavarhat bizonyos vörösvértest-antigén szerológiai vizsgálatokat, pl. a közvetlen antiglobulin-tesztet (direct antiglobulin test, DAT, közvetlen Coomb-teszt). A KIOVIG alkalmazása fals pozitív eredményt adhat olyan vizsgálatok esetében, amelyekben a gombás fertőzések diagnosztizálása a béta-D-glükánok detektálásán alapul. Ez a jelenség a készítmény beadását követően hetekig fennállhat. Átvihető ágensek A KIOVIG humán plazmából készült. A humán vérből vagy plazmából előállított gyógyszerkészítmények okozta fertőzések megelőzésére szolgáló szokásos óvintézkedések közé tartozik a donorok kiválogatása, az egyes vérminták és plazmakészletek szűrése bizonyos fertőzésmarkerekre, valamint a vírusok inaktiválására/eltávolítására szolgáló hatékony lépések beiktatása a gyártási eljárásba. Humán vérből vagy plazmából készült gyógyszerkészítmények alkalmazása esetén mindezek ellenére sem zárható ki teljes bizonyossággal a fertőző ágensek átvitelének lehetősége. Ugyanez érvényes az ismeretlen vagy új vírusokra és más kórokozókra. Az intézkedések hatásosnak számítanak a burokkal rendelkező vírusok, például a HIV, a HBV és a HCV, valamint a burokkal nem rendelkező HAV vírusok és parvovírus B19 esetén. Az eddigi klinikai tapasztalatok szerint immunglobulinokkal nem vihető át hepatitis A vírus vagy parvovírus B19. Feltételezhető, hogy az antitesttartalom nagyban hozzájárul a vírusbiztonsághoz. Nyomonkövethetőség A biológiai készítmények nyomonkövethetőségének javítása érdekében, az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell feltüntetni. Gyermekek és serdülők A fent leírt nemkívánatos események egyikével kapcsolatban sem áll fenn olyan kockázat, amely kifejezetten gyermekekre vonatkozna. A gyermekgyógyászati betegek érzékenyekebbek lehetnek a volumen túlterhelésre (lásd 4.9 pont). 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A KIOVIG-hoz kapcsolódó bizonyos mellékhatások gyengíthetik a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Ha a beteg a kezelés során mellékhatásokat észlel, meg kell várnia, amíg azok elmúlnak, mielőtt gépjárművet vezetne vagy gépeket kezelne. 4.9 Túladagolás A túladagolás folyadék-túlterheléshez és hiperviszkozitáshoz vezethet, különösen a veszélyeztetett betegeknél, például az időseknél és a szív- vagy vesekárosodásban szenvedőknél (lásd 4.4 pont). Gyermekek és serdülők Az 5 éven aluli gyermekek különösen hajlamosak lehetnek a volumen túlterhelésre. Ezért ebben a betegcsoportban gondosan kell kiszámítani az adagolást. Továbbá a Kawasaki-betegségben szenvedő gyermekek különösen magas kockázatnak vannak kitéve a fennálló szívproblémák miatt, ezért náluk az adagolást és a beadás sebességét gondosan ellenőrizni kell. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Élő, gyengített vírusokat tartalmazó vakcinák Az immunglobulin-alkalmazás legalább 6 hetes, legfeljebb 3 hónapos időszakra gyengítheti az élő, gyengített vírusokat tartalmazó vakcinák, például a kanyaró, a rubeola, a mumpsz és a bárányhimlő elleni oltóanyag hatását. A készítmény beadását követő 3 hónapban a beteg nem kaphat élő, gyengített vírusokat tartalmazó oltást. Kanyaró esetén az oltás hatásának gyengülése akár 1 évig is tarthat. Ezért kanyaróoltásban részesülő betegeknél a szervezet antitest státuszát ellenőrizni kell. A KIOVIG 5%-os glükózoldattal való hígítása növelheti a vércukorszintet. Kacsdiuretikumok Kacsdiuretikumok egyidejű alkalmazása kerülendő. Gyermekek és serdülők A felsorolt kölcsönhatások felnőttekre és gyermekekre egyaránt vonatkoznak. 6.2 Inkompatibilitások Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel, sem bármely más IVIg-készítménnyel. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása Esetenként előfordulhatnak olyan mellékhatások, mint a hidegrázás, fejfájás, szédülés, láz, hányás, allergiás reakciók, hányinger, arthralgia, vérnyomásesés és közepes fokú derékfájás. A humán normál immunglobulinok ritka esetben hirtelen vérnyomásesést, izolált esetekben anaphylaxiás sokkot okozhatnak, akkor is, ha a készítmény előző alkalmazásai során a betegnél nem lépett fel túlérzékenység. Reverzibilis aszeptikus meningitist, valamint ritkán átmeneti bőrreakciót (beleértve a cutan lupus erythematosust - nem ismert gyakorisággal) figyeltek meg humán normál immunglobulinok alkalmazásakor. Reverzibilis haemolyticus reakciókat figyeltek meg, főleg A, B és AB vércsoportú betegeknél. Ritkán transzfúziót szükségessé tevő haemolyticus anaemia léphet fel nagy dózisú IVIg-kezelés után (lásd 4.4 pont). A szérum kreatininszint emelkedését és/vagy akut veseelégtelenséget figyeltek meg. Nagyon ritkán: tromboembóliás szövődmények, mint myocardialis infarctus, stroke, tüdőembólia és mélyvénás trombózisok fordultak elő. Transzfúzióval kapcsolatos akut tüdőkárosodás (Transfusion Related Acute Lung Injury, TRALI) esetei. A mellékhatások táblázatos felsorolása Az alábbi táblázatok a MedDRA szervrendszerenkénti csoportosítás szerint készültek (szervrendszerenkénti csoportosítás és preferált kifejezés). Az 1. táblázat a klinikai vizsgálatok során megfigyelt mellékhatásokat tartalmazza, a 2. táblázat pedig a forgalomba hozatal után észlelt mellékhatásokat sorolja fel. A gyakoriságok értékelése a következő kategóriák szerint történt: nagyon gyakori (?1/10), gyakori (?1/100 - <1/10), nem gyakori (?1/1 000 - <1/100), ritka (?1/10 000 - <1/1 000), nagyon ritka (<1/10 000), nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. 1. táblázat Mellékhatások gyakorisága a KIOVIG klinikai vizsgálatai során Szervrendszerenkénti csoportosítás a MedDRA rendszer szerint Mellékhatás Gyakoriság Fertőző betegségek és parazitafertőzések bronchitis, nasopharyngitis gyakori krónikus sinusitis, gombás fertőzés, fertőzés, vesefertőzés, sinusitis, felső légúti fertőzés, húgyúti fertőzés, bakteriális húgyúti fertőzés, asepticus meningitis nem gyakori 1. táblázat Mellékhatások gyakorisága a KIOVIG klinikai vizsgálatai során Szervrendszerenkénti csoportosítás a MedDRA rendszer szerint Mellékhatás Gyakoriság Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek anaemia, lymphadenopathia gyakori Immunrendszeri betegségek és tünetek túlérzékenység, anaphylaxiás reakció nem gyakori Endokrin betegségek és tünetek pajzsmirigy-betegségek nem gyakori Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Csökkent étvágy gyakori Pszichiátriai kórképek insomnia, szorongás gyakori ingerlékenység nem gyakori Idegrendszeri betegségek és tünetek fejfájás nagyon gyakori szédülés, migrén, paraesthesia, hypaesthesia gyakori amnézia, dysarthria, dysgeusia, egyensúlyzavar, tremor nem gyakori Szembetegségek és szemészeti tünetek conjunctivitis gyakori szemfájás, szemduzzadás nem gyakori A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei vertigo, folyadék a középfülben nem gyakori Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek tachycardia gyakori Érbetegségek és tünetek hypertensio nagyon gyakori kipirulás gyakori perifériás hidegérzés, phlebitis nem gyakori Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek köhögés, orrfolyás, asthma, orrdugulás, oropharyngealis fájdalom, dyspnoe gyakori oropharyngealis duzzanat nem gyakori Emésztőrendszeri betegségek és tünetek hányinger nagyon gyakori hasmenés, hányás, hasi fájdalom, dyspepsia gyakori abdominalis distensio nem gyakori A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei bőrkiütés nagyon gyakori contusio, pruritus, urticaria, dermatitis, erythema gyakori angioödéma, akut urticaria, hideg veríték, fényérzékenységi reakció, éjszakai verítékezés, hyperhydrosis nem gyakori A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei hátfájás, arthralgia, végtagfájdalom, myalgia, izomgörcs, izomgyengeség gyakori izomrángás nem gyakori Vese- és húgyúti betegségek és tünetek proteinuria nem gyakori Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók helyi reakciók (fájdalom/duzzanat/reakció/pruritus az infúzió helyén), láz, fáradtság nagyon gyakori borzongás, ödéma, influenzaszerű betegség, mellkasi diszkomfort, mellkasi fájdalom, asthenia, rossz közérzet, hidegrázás gyakori mellkasi szorító érzés, forróságérzet, égő érzés, duzzanat nem gyakori 1. táblázat Mellékhatások gyakorisága a KIOVIG klinikai vizsgálatai során Szervrendszerenkénti csoportosítás a MedDRA rendszer szerint Mellékhatás Gyakoriság Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei megnövekedett vér-koleszterinszint, megnövekedett vér-kreatininszint, megnövekedett vér-karbamidszint, csökkent fehérvérsejtszám, megnövekedett alanin-aminotranszferázszint, csökkent hematokritszint, csökkent vörösvértestszám, szapora légzés nem gyakori 2. táblázat Forgalomba hozatal után észlelt mellékhatások Szervrendszerenkénti csoportosítás a MedDRA rendszer szerint Mellékhatások Gyakoriság Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek haemolysis nem ismert Immunrendszeri betegségek és tünetek anaphylaxiás sokk nem ismert Idegrendszeri betegségek és tünetek transiens ischaemiás attack, cerebrovascularis történés nem ismert Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek myocardialis infarctus nem ismert Érbetegségek és tünetek hypotensio, mélyvénás thrombosis nem ismert Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek tüdőembólia, pulmonalis oedema nem ismert Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei pozitív eredményt adó direkt Coomb-teszt, csökkent oxigénszaturáció nem ismert Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények akut transzfúziós tüdőkárosodás nem ismert Kiválasztott mellékhatások leírása Izomrángásról és gyengeségről csak MMN-betegek esetében érkezett jelentés. Gyermekek A mellékhatások gyakorisága, típusa és súlyossága gyermekeknél ugyanaz, mint felnőtteknél. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Az átvihető ágensekre vonatkozó biztonsággal kapcsolatban lásd a 4.4 pontot. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: immunszérumok és immunglobulinok: normál humán immunglobulinok, intravascularis alkalmazásra, ATC kód: J06BA02 A humán normál immunglobulin főként immunglobulin-G-t (IgG) tartalmaz a fertőző ágensekkel szembeni antitestek széles spektrumával. A humán normál immunglobulin a normál populációban jelen lévő IgG-antitesteket tartalmazza. Rendszerint legalább 1 000 véradótól származó egyesített plazmakészletből állítják elő. Az immunglobulin-G alosztályainak eloszlása megközelíti a természetes humán plazmán belüli arányokat. A megfelelően adagolt gyógyszer abnormálisan alacsony immunglobulin-G-szint esetén visszaállíthatja a szintet a normál tartományba. A hatásmechanizmus a szubsztitúciós terápiától eltérő javallatok esetén nem teljesen tisztázott, de részét képezik az immunmodulációs hatások. Gyermekek Sem elméleti, sem gyakorlatban megfigyelt eltérés nincs az immunglobulinok gyermekeknél és felnőtteknél kifejtett hatása között. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok A humán normál immunglobulin az intravénás alkalmazás után azonnal és teljes mértékben biológiailag hasznosul a recipiens vérkeringésében. Eloszlása a plazma és az extravascularis folyadék között viszonylag gyors. Az intra- és extravascularis tér között körülbelül 3-5 nap után alakul ki az egyensúlyi állapot. A KIOVIG farmakokinetikai paramétereit két, veleszületett immunhiányban szenvedő betegeken (PID), Európában és az USA-ban végzett klinikai vizsgálatban határozták meg. A vizsgálatokban összesen 83, két év feletti beteg vett részt. A betegek 6-12 hónapon át 300-600 mg/ttkg adagot kaptak 21-28 naponként. A KIOVIG beadása után az IgG medián felezési ideje kb. 32,5 nap volt. A felezési idő betegenként változhat, különösen primer immunhiány esetén. A készítmény egyéb farmakokinetikai paramétereit az alábbi táblázat foglalja össze. Minden paramétert 3 korcsoportban határoztak meg: gyermekek (12 év alatt n=5), serdülők (13-17 évesek n=10, és felnőttek 18 év felett n=64). A vizsgálatokból kapott értékek hasonlóak az egyéb humán immunglobulinok esetében mért értékekhez. A KIOVIG farmakokinetikai paramétereinek összesítése Paraméter Gyermekek (12 éves vagy 12 éves kor alatt) Serdülők (13 és 17 éves kor között) Felnőttek (18, illetve 18 év felett) Medián 95% CI* Medián 95% CI Medián 95% CI Terminális felezési idő (nap) 41,3 20,2-86,8 45,1 27,3-89,3 31,9 29,6-36,1 Cmin (mg/dl)/(mg/ttkg) (minimális szint) 2,28 1,72-2,74 2,25 1,98-2,64 2,24 1,92-2,43 Cmax (mg/dl)/(mg/ttkg) (maximális szint) 4,44 3,30-4,90 4,43 3,78-5,16 4,50 3,99-4,78 In vivo visszanyerés (%) 121 87-137 99 75-121 104 96-114 Növekmény (mg/dl)/(mg/ttkg) 2,26 1,70-2,60 2,09 1,78-2,65 2,17 1,99-2,44 AUC0-21 nap (g·h/dl) (a görbe alatti terület) 1,49 1,34-1,81 1,67 1,45-2,19 1,62 1,50-1,78 *CI - Konfidencia intervallum (Confidence Interval) Az IgG és az IgG-komplexek a reticuloendothelialis rendszer sejtjeiben bomlanak le. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Az immunglobulinok az emberi szervezet normál alkotóelemei. A KIOVIG biztonságosságát számos nem klinikai vizsgálatban igazolták. A hagyományos - farmakológiai biztonságossági és toxicitási - vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Állatokon a heterológ fehérjék által kiváltott antitestképződés és ennek zavaró hatásai miatt nem végezhető ismételt dózisú toxicitási, genotoxicitási és reprodukciós toxicitási vizsgálat. Mivel a klinikai tapasztalatok nem utaltak az immunglobulinok esetleges karcinogenitására, heterogén fajokon nem végeztek ilyen vizsgálatokat. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 10, 25, 50, 100, 200 vagy 300 ml oldat brómbutil gumidugóval lezárt, I-es típusú injekciós üvegben. Kiszerelés: 1 injekciós üveg. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk A készítmény beadása előtt annak hőmérséklete szoba- vagy testhőmérsékletű legyen. A hígításhoz, amennyiben szükséges, 5% glükózoldat javasolt. Az 50 mg/ml (5%) immunglobulin koncentráció eléréséhez a KIOVIG 100 mg/ml (10%) oldatot azonos térfogatú glükózoldattal kell hígítani. A hígítás során a mikrobiológiai szennyezés veszélyének minimalizálása ajánlott. A KIOVIG-ot beadás előtt ellenőrizni kell, hogy nem tartalmaz-e látható részecskéket, vagy elszíneződést. Az oldatnak tisztának vagy kissé opálosnak, színtelennek vagy halványsárga színűnek kell lennie. Ne használja az oldatot, ha zavaros, vagy üledéket tartalmaz. A KIOVIG csak intravénásan alkalmazható. Egyéb alkalmazási módjait nem vizsgálták. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. 6.4 Különleges tárolási előírások Legfeljebb 25°C-on tárolandó. Nem fagyasztható! A fénytől való védelem érdekében az injekciós üveget tartsa a dobozában. A gyógyszer feloldás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 2 év. Ha alacsonyabb koncentrációjú oldatra van szükség, hígítás után az oldatot ajánlott azonnal beadni. Az 5%-os glükózoldattal 50 mg/ml-re - (5%) immunglobulin - hígított KIOVIG oldat használat közbeni stabilitása 2-8?C-on valamint 28-30?C-on tárolva 21 napig bizonyított. Azonban ezek a vizsgálatok nem terjedtek ki a mikrobiológiai szennyeződésre és biztonságosságra. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Takeda Manufacturing Austria AG Industriestrasse 67 A-1221 Vienna, Ausztria medinfoEMEA@takeda.com 8. FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) EU/1/05/329/001 EU/1/05/329/002 EU/1/05/329/003 EU/1/05/329/004 EU/1/05/329/005 EU/1/05/329/006 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2006. január 19. A forgalomba helyezési engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2010. december 6. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu/) található. Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség A gyógyszerkészítmény humán terhesség alatti alkalmazásának biztonságát kontrollált klinikai vizsgálat nem igazolta, ezért a készítményt terhes nőknél és szoptatós anyáknál körültekintéssel kell alkalmazni. Az IVIg-készítmények igazoltan áthatolnak a méhlepényen, a harmadik trimeszterben fokozott mértékben. Az immunglobulinokkal kapcsolatos klinikai tapasztalatok alapján azonban nem várhatók káros hatások sem a terhesség ideje alatt, sem a magzatra, sem az újszülöttre nézve. Szoptatás Az immunglobulinok kiválasztódnak az anyatejbe, és elősegíthetik az újszülöttek védelmét a nyálkahártyán keresztül behatoló kórokozókkal szemben. Nem várható az anyatejjel táplált újszülöttet/csecsemőt érintő negatív hatás. Termékenység Az immunglobulinokkal kapcsolatos klinikai tapasztalatok alapján a termékenységre nézve nem várhatók káros hatások. | 
