Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Filmtabletta Mirtastad 30 mg filmtabletta Bézs színű, hosszúkás, mindkét oldalán domború felületű, egyik oldalán bemetszéssel ellátott filmbevonatú tabletta. A filmtabletta egyenlő adagokra osztható. Mirtastad 45 mg filmtabletta Fehér színű, kerek, mindkét oldalán domború felületű filmbevonatú tabletta. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóStada Arzneimittel AG Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Mirtastad 30 mg filmtabletta 30 mg mirtazapint tartalmaz filmtablettánként. Mirtastad 45 mg filmtabletta 45 mg mirtazapint tartalmaz filmtablettánként. Ismert hatású segédanyag: Mirtastad 30 mg filmtabletta 198,00 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz filmtablettánként. Mirtastad 45 mg filmtabletta 297,00 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz filmtablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Tablettamag laktóz-monohidrát kukoricakeményítő hidroxipropilcellulóz vízmentes kolloid szilícium-dioxid magnézium-sztearát Filmbevonat 30 mg-os filmtabletta: hipromellóz titán-dioxid (E171) makrogol 8000 vörös vas-oxid (E172) sárga vas-oxid (E172 fekete vas-oxid (E172) 45 mg-os filmtabletta: hipromellóz titán-dioxid (E171) makrogol 8000 Javallat4.1 Terápiás javallatok Major depressziós epizódok kezelésére. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás Felnőttek: A hatékony napi adag általában 15 mg-45 mg; a kezdő adag 15 mg vagy 30 mg. A mirtazapin általában 1-2 hetes kezelést követően kezdi kifejteni a hatását. Megfelelő adagokkal történő kezelés 2-4 héten belül kell pozitív hatást eredményezzen. Nem megfelelő terápiás válasz esetén az adag a javasolt maximális dózisra emelhető. Amennyiben további 2-4 héten belül sincs terápiás válasz, a kezelést abba kell hagyni. Idősek: Az ajánlott adag megegyezik a felnőttekével. Idős betegeknél az adag emelését a megfelelő és biztonságos terápiás válasz érdekében szoros felügyelet mellett kell végezni. Gyermekek és serdülők: A mirtazapin nem alkalmazható gyermekek és 18 év alatti serdülők esetén (lásd 4.4 pont) mivel a hatásosság nem volt bizonyítható két, rövidtávú, mirtazapinnal végzett klinikai vizsgálatban (lásd 5.1 pont), továbbá a biztonságosságra vonatkozó adatok hiányosak, illetve elégtelenek (lásd 4.4, 4.8 és 5.1 pont). Vesekárosodás: A mirtazapin-clearance-e csökkenhet közepesfokú és súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek esetén (kreatinin-clearance <40 ml/min). A mirtazapin felírásakor ezt figyelembe kell venni ilyen betegségcsoportba tartozó betegek esetén (lásd 4.4 pont). Májkárosodás: A mirtazapin-clearance-e csökkenhet májkárosodásban szenvedő betegek esetén. A mirtazapin felírásakor ezt figyelembe kell venni ilyen betegségcsoportba tartozó betegek esetén, különösen súlyos májkárosodásban, mivel súlyos májkárosodásban szenvedő betegekkel nem végeztek vizsgálatokat (lásd 4.4 pont). Az alkalmazás módja A mirtazapin eliminációs felezési ideje 20-40 óra, ezért a mirtazapin alkalmas a napi egyszeri adagolásra. Lehetőleg éjszakára, egyszeri adagban, lefekvés előtt kell bevenni. A Mirtastad 2 adagban elosztva is adható (egyszer reggel és egyszer este, a nagyobb dózist este kell bevenni). A tablettát vagy fél tablettákat elegendő mennyiségű folyadékkal, szájon át egyben kell bevenni és szétrágás nélkül lenyelni. A depresszióban szenvedő betegeket legalább 6 hónapos tünetmentesség biztosításáig kell kezelésben részesíteni. A megvonási tünetek elkerülése érdekében a mirtazapin-kezelést fokozatosan javasolt abbahagyni (lásd 4.4 pont). Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok * A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. * Mirtazapin és monoamin-oxidáz (MAO) gátlók együttes alkalmazása (lásd 4.5 pont). Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Gyermekek és serdülők A mirtazapin nem alkalmazható gyermekek és 18 év alatti serdülők kezelésére. A klinikai vizsgálatok során az antidepresszánsokkal kezelt gyermekek és serdülőkorúak körében nagyobb gyakorisággal figyeltek meg öngyilkossági késztetést (pl. öngyilkossági kísérlet és öngyilkossági gondolatok), valamint ellenséges magatartást (jellemzően agresszív, erőszakos viselkedést, ellenkezést és dühöt), mint a placebóval kezelt csoportban. Ha a klinikai állapot miatt mégis szükséges a kezelés, akkor a beteget alapos megfigyelés alatt kell tartani az öngyilkossági késztetés megjelenése tekintetében. Nem állnak rendelkezésre adatok arra vonatkozóan, hogy gyermekeknél és serdülőkorúaknál, hosszú távú alkalmazás esetén mennyire biztonságos a készítmény a növekedés, a serdülés, illetve a cognitiv funkciók és a viselkedés fejlődése szempontjából. Öngyilkosság/öngyilkossági gondolatok vagy a klinikai állapot romlása Depresszió esetén fokozott az öngyilkossági gondolatok, az önkárosító magatartás és az öngyilkosság (öngyilkossággal kapcsolatos események) megjelenésének veszélye. A kockázat mindaddig fennáll, amíg jelentős remisszió nem következik be. Mivel előfordulhat, hogy a kezelés első néhány hete alatt, vagy még később sem történik javulás, a betegeket állapotuk javulásáig szoros ellenőrzés alatt kell tartani. Általános klinikai tapasztalat, hogy az öngyilkosság veszélye a gyógyulás korai szakaszában fokozódhat. Azok a betegek, akiknek kórelőzményében öngyilkossággal kapcsolatos események szerepelnek, vagy akiket jelentős mértékben foglalkoztatnak öngyilkossági gondolatok a terápia megkezdése előtt, az öngyilkossági gondolatok és kísérletek fokozott kockázatának vannak kitéve, ezért a kezelés alatt gondos megfigyelést igényelnek. A pszichiátriai betegségben szenvedő felnőttek bevonásával végzett, antidepresszánsokat vizsgáló, placebokontrollos klinikai vizsgálatok metaanalízise kimutatta, hogy a 25 évnél fiatalabb betegekben az öngyilkos magatartás kockázata az antidepresszánst szedőkben fokozottabb, mint a placebót szedőkben. A betegeket, különösen a magas kockázati csoportba tartozóakat a gyógyszeres kezelés során gondos felügyelet alatt kell tartani, főként a terápia kezdetén, és a dózismódosításokat követően. A betegeket (és gondviselőiket) figyelmeztetni kell arra, hogy figyeljék a klinikai rosszabbodás, az öngyilkos magatartás vagy öngyilkossági gondolatok, vagy szokatlan magatartásbeli változások bármilyen megjelenését, és ha a felsorolt tünetek valamelyikét észlelik, sürgősen forduljanak orvoshoz. Tekintettel az öngyilkosság lehetőségére, főleg a terápia kezdetén csak korlátozott számú mirtazapin filmtablettát szabad kiadni a betegnek. Csontvelődepresszió Csontvelődepressziót általában granulocytopenia vagy agranulocytosis formájában jelentettek a mirtazapin-kezelés során. Ritkán reverzíbilis agranulocytosist jelentettek a mirtazapinnal folytatott klinikai vizsgálatok során. A posztmarketing időszak alatt nagyon ritkán jelentettek agranulocytosist, amely a legtöbb esetben reverzíbilis volt, de néhány esetben halálos. A halálos esetek főleg a 65 éven felüli betegeknél fordultak elő. Az orvosnak feltétlenül figyelnie kell az olyan tünetekre, mint a láz, torokfájás, stomatitis vagy a fertőzés egyéb tünetei. Ha ezek jelentkeznek, a kezelést abba kell hagyni és vérképvizsgálatot kell végezni. Sárgaság Sárgaság kialakulása esetén a kezelést abba kell hagyni. Ellenőrzést igénylő állapotok Óvatos adagolásra, valamint rendszeres és szoros ellenőrzésre van szükség a következő betegségekben szenvedők esetén: - epilepszia és organikus agyi szindróma: Habár a klinikai tapasztalat azt mutatja, hogy az epilepsziás görcsrohamok ritkábbak mirtazapin-kezelés során, mint más antidepresszánsok esetén, a mirtazapin-kezelést óvatosan kell elkezdeni olyan betegeknél, akiknek a kórtörténetében görcsroham szerepel. A kezelést abba kell hagyni minden olyan betegnél, akinél görcsroham alakul ki vagy akinél fokozódik a görcsrohamok gyakorisága. - májkárosodás: 15 mg egyszeri, szájon át alkalmazott mirtazapin dózis esetén a mirtazapin-clearance körülbelül 35%-kal csökkent az enyhe-, közepesfokú májkárosodásban szenvedő betegek esetén a normál májműködésű alanyokhoz képest. Az átlagos mirtazapin plazmakoncentráció körülbelül 55%-kal emelkedett. - vesekárosodás: 15 mg egyszeri, szájon át alkalmazott mirtazapin dózis esetén a mirtazapin-clearance a közepesfokú (kreatinin-clearance <40 ml/min) és súlyos (kreatinin-clearance ?10 ml/min) vesekárosodásban szenvedő betegek esetén körülbelül 30, ill. 50%-kal csökkent a normál veseműködésű alanyokhoz képest. Az átlagos mirtazapin-plazmakoncentráció körülbelül 55, ill. 115%-kal nőtt. Enyhefokú vesekárosodásban szenvedő betegek esetén (kreatinin-clearance <80 ml/min) nincs statisztikailag szignifikáns különbség a kontrollcsoporthoz képest. - szívbetegségek, például vezetési zavarok, angina pectoris és közelmúltbéli szívizominfarktus, ahol a szokásos elővigyázatosságra és az egyidejűleg szedett gyógyszerek óvatos adagolására van szükség. - alacsony vérnyomás. - diabetes mellitus: Diabéteszes betegekben az antidepresszánsok megváltoztathatják a vércukorszint kontrollt. Az inzulin és/vagy orális antidiabetikum adagolásának módosítása válhat szükségessé és gondos ellenőrzés ajánlott. Ezen kívül, mint a többi antidepresszáns esetében, figyelembe kell venni a következőket: - Schizophreniában vagy egyéb pszichózisban szenvedő betegek pszichotikus tünetei antidepresszív szerek adása mellett súlyosbodhatnak; a paranoid gondolatok felerősödhetnek. - A bipoláris betegség depressziós fázisának kezelésekor a betegség átcsaphat a mániás fázisba. Azokat a betegeket, akiknek kórtörténetében mania/hypomania szerepel, szoros megfigyelés alatt kell tartani. A mirtazapin kezelést abba kell hagyni, ha a betegnél mániás fázis jelentkezik. - Habár a mirtazapinhoz nincs hozzászokás, posztmarketing tapasztalatok azt mutatják, hogy a hosszantartó kezelés hirtelen megszakítása időnként megvonási tüneteket okozhat. A megvonási tünetek többsége enyhe és önkorlátozó. Leggyakrabban szédülést, nyugtalanságot, szorongást, fejfájást és hányingert jelentettek a különféle megvonási tünetek közül. Bár ezeket megvonási tünetként jelentették, tekintetbe kell venni, hogy ezek a tünetek az alapbetegséghez kapcsolódhatnak. A 4.2 pontban leírtaknak megfelelően a mirtazapin kezelést fokozatosan javasolt abbahagyni. - Óvatosság szükséges vizeletürítési zavar, pl. prosztata megnagyobbodás esetén, valamint akut szűk-zugú glaukóma és emelkedett szembelnyomás esetén (bár kevés esély van rá, hogy a mirtazapin problémát jelentene, mert nagyon gyenge antikolinerg hatással bír). - Akathisia/psychomotoros nyugtalanság: az antidepresszánsok használatát összefüggésbe hozták akathisia kialakulásával, melyre jellemző az egyéntől függő kellemetlen vagy kimerítő nyugtalanság és mozgáskényszer, ami gyakran azzal társul, hogy a beteg képtelen nyugodtan ülni vagy állni. Ez leginkább a kezelés első néhány hetében jelentkezik. Azoknál a betegeknél, akiknél ezek a tünetek kialakulnak, a dózis emelése káros lehet. Hyponatraemia Mirtazapin használata mellett, valószínűleg a nem megfelelő antidiuretikus hormon szekréció (SIADH) miatt nagyon ritkán hyponatraemia kialakulását jelentették. Elővigyázatosság szükséges a rizikócsoportban levő betegek esetén, ilyenek az időskorú betegek vagy az egyidejűleg ismerten hyponatraemiát okozó gyógyszerekkel kezelt betegek. Szerotonin szindróma Interakció szerotonerg hatóanyagokkal: szerotonin szindróma alakulhat ki szelektív szerotonin reuptake gátlókkal (SSRI) és más szerotonerg hatóanyaggal kombinációban (lásd 4.5 pont). A szerotonin szindróma tünete lehet a hyperthermia, rigiditás, myoclonus, autonóm instabilitás az életfunkciók gyors változásával; az elmeállapot változásai, ideértve a zavartságot; irritabilitást, és extrém agitációt, ami delíriummá és kómává súlyosbodhat. Óvatosságra és szorosabb klinikai monitorozásra van szükség amikor ezeket a hatóanyagokat mirtazapinnal kombinálják. Amennyiben ilyen események fordulnak elő a mirtazapin kezelést le kell állítani és szupportív tüneti kezelést kell kezdeni. A posztmarketing tapasztalatokból úgy tűnik, hogy szerotonin szindróma nagyon ritkán alakul ki olyan betegeknél, akiket kizárólag mirtazapinnal kezelnek (lásd 4.8 pont). Súlyos bőrreakciók A mirtazapin-kezeléssel összefüggésben beszámoltak súlyos bőrreakciókról, köztük StevensJohnson-szindrómáról (SJS), toxicus epidermalis necrolysisről (TEN), eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakcióról (DRESS), hólyagos bőrgyulladásról és erythema multiforméról, amelyek életveszélyesek lehetnek vagy halállal végződhetnek. Ha ilyen reakciókra utaló jelek és tünetek jelennek meg, a mirtazapin adását azonnal le kell állítani. Ha a betegnél a mirtazapin alkalmazása alatt ezen reakciók egyike alakult ki, akkor ennél a betegnél a mirtazapin-kezelést soha többé nem szabad újrakezdeni. Idősek Az idős betegek gyakran érzékenyebbek, különösen az antidepresszánsok mellékhatásaira. A mirtazapinnal végzett klinikai vizsgálatok során azonban nem számoltak be gyakrabban mellékhatásokról az idős betegek esetében, mint a többi korcsoportban. Segédanyagok Laktóz A készítmény laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A mirtazapin kis- vagy közepes mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A mirtazapin ronthatja a koncentráló képességet és az éberséget (különösen a kezelés kezdeti szakaszában). Az érintett betegek bármely esetben kerüljék a potenciálisan veszélyes tevékenységek végzését, amelyek éberséget és jó koncentrálóképességet igényelnek, mint például a gépjárművezetés vagy gépek kezelése. 4.9 Túladagolás A jelenlegi tapasztalatok alapján a kizárólag mirtazapinnal történt túladagolás tünetei általában enyhék. A központi idegrendszer - dezorientációval és elhúzódó szedációval járó - depressziójáról számoltak be, amit még tachycardia és enyhe vérnyomás-emelkedés, illetve -csökkenés is kísért. Mindamellett, súlyosabb kimenetelű esetek (beleértve a halálos kimenetelűeket) is előfordulhatnak, ha a bevett adag a terápiás adagnál sokkal nagyobb, különösen akkor, ha egyszerre több gyógyszert is túladagoltak. A túladagolás a megfelelő tüneti és a vitális funkciókat támogató terápiával kezelendő. Aktív szén vagy gyomormosás alkalmazása szintén megfontolandó. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Farmakodinámiás interakciók - A mirtazapint nem szabad együtt adni MAO-gátlókkal, illetve MAO-gátlókkal folytatott kezelés abbahagyása után két héten belül szedni. Nagyjából két hétnek kell eltelnie ahhoz is, hogy a mirtazapint szedő betegek a kezelés abbahagyása után MAO-gátlót kezdhessenek el szedni (lásd 4.3 pont). Továbbá, mint más SSRI-k esetében is, egyéb szerotonerg hatóanyagokkal (L-triptofán, triptánok, tramadol, linezolid, SSRI-k, venlafaxin, lítium, orbáncfű (Hypericum perforatum) készítmények) való együttadása szerotoninhoz társított hatások előfordulásához vezethet (szerotonin szindróma, lásd 4.4 pont). Elővigyázatosság és szigorú klinikai megfigyelés szükséges, amennyiben ezeket a hatóanyagokat mirtazapinnal együtt adják. - A mirtazapin fokozhatja a benzodiazepinek és más szedatívumok szedatív hatását (elsősorban a legtöbb antipszichotikum, H1-receptor antagonista antihisztaminok, opioidok); óvatosság szükséges, ha ezeket a gyógyszereket mirtazapinnal együtt írják fel. - A mirtazapin fokozhatja az alkohol központi idegrendszerre gyakorolt depresszív hatását. A betegeket figyelmeztetni kell, hogy kerüljék az alkoholos italokat, mialatt mirtazapint szednek. - A mirtazapin napi egyszeri 30 mg-os adagban enyhe, de statisztikailag szignifikáns emelkedést okozott a nemzetközi normalizált arányszám (INR) értékben a warfarinnal kezelt betegekben. A mirtazapin magasabb adagja esetén ezen hatás erősödése nem zárható ki, ajánlatos az INR érték figyelése, ha mirtazapinnal egyidejűleg warfarint is kap a beteg. Farmakokinetikai interakciók: - A CYP3A4-et stimuláló karbamazepin és fenitoin a mirtazapin clearence-t kb. kétszeresére növelte, ami 60, ill. 45%-kal csökkentette a mirtazapin átlagos plazmakoncentrációját. Karbamazepin vagy más, a májban zajló metabolizmust fokozó gyógyszer (mint a rifampicin) és a mirtazapin-terápia egyidejű alkalmazásakor szükséges lehet a mirtazapin adagjának emelése. Az ilyen készítmények alkalmazásának beszüntetésekor szükséges lehet a mirtazapin adagjának csökkentése. - A CYP3A4 enzimet erősen gátló ketokonazol a mirtazapinnal együtt adva a mirtazapin plazmacsúcs koncentrációját és az AUC értékét körülbelül 40, ill. 50%-kal növelte. - A cimetidin (gyenge CYP1A2, CYP2D6 és CYP3A4 gátló) és a mirtazapin együttes alkalmazása esetén a mirtazapin átlagos plazmakoncentrációja több mint 50%-kal emelkedhet. A mirtazapin csak elővigyázatossággal adható együtt és az adag csökkentése is szükséges lehet, ha erős CYP3A4 gátlókkal, HIV-proteáz gátlókkal, azol típusú gombaellenes szerekkel, eritromicinnel, cimetidinnel vagy nefazodonnal együtt alkalmazzák. - Az interakciós vizsgálatok semmilyen releváns farmakokinetikai hatást nem mutattak a mirtazapin és a paroxetin, amitriptilin, riszperidon vagy lítium együttadásakor. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A depressziós betegek esetében számos tünet észlelhető, amely a betegség velejárója. Ezért néha nehéz megbizonyosodni arról, hogy melyik tünetet okozza maga a betegség, és melyiket a mirtazapin-kezelés. A mirtazapin-kezeléssel összefüggésben beszámoltak súlyos bőrreakciókról, beleértve a Stevens-Johnson-szindrómát (SJS), a toxikus epidermalis necrolyisist (TEN), az eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakciót (DRESS), a hólyagos bőrgyulladást és az erythema multiformét is. (lásd 4.4 pont). A leggyakrabban jelentett mellékhatások, amelyek a mirtazapinnal kezelt betegek több mint 5%-ánál előfordultak a randomizált placebokontrollos vizsgálatokban (lásd alább) az aluszékonyság, szedáció, szájszárazság, súlygyarapodás, étvágynövekedés, szédülés és fáradtság voltak. Minden randomizált placebokontrollos vizsgálatot (a major depresszión kívüli javallatokat is beleértve) értékeltek a mirtazapin mellékhatásainak szempontjából. A metaanalízis 20 vizsgálatot vett figyelembe, melyekben a kezelések leghosszabb tervezett időtartama 12 hét volt és 1501 beteg (134 személy-év) kapott max. 60 mg mirtazapint, 850 beteg (79 személy-év) pedig placebót. A vizsgálatok kiterjesztési fázisait nem vonták be az analízisbe, hogy megmaradjon a placebokezeléssel való összehasonlíthatóság. Az 1. táblázat mutatja azon mellékhatások előfordulási gyakoriságát, melyek a klinikai vizsgálatok során statisztikailag szignifikánsan gyakrabban jelentkeztek mirtazapin-kezelés hatására a placebóhoz képest, továbbá a spontán jelentésekből származó nemkívánatos hatásokat is tartalmazza. A spontán jelentésekből származó mellékhatások gyakorisága a klinikai vizsgálatokból származó hasonló események jelentési gyakoriságán alapszik. A spontán jelentésekből származó azon mellékhatások gyakoriságát, mely eseményeket a mirtazapinnal végzett, randomizált, placebokontrollos vizsgálatok során nem figyeltek meg, a "nem ismert" kategóriába sorolták. 1. táblázat: A mirtazapin mellékhatásai Szervrendszer Nagyon gyakori (?1/10) Gyakori (?1/100 - <1/10) Nem gyakori (?1/1000 - <1/100) Ritka (?1/10 000 - <1/1000) Nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg) Vérképzőszervi és nyirok-rendszeri betegségek és tünetek csontvelődepresszió (granulocytopenia, agranulocytosis, aplasticus anaemia, thrombocytopenia) eosinophilia Endokrin betegségek és tünetek nem megfelelő antidiuretikus hormon szekréció Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek étvágy-növekedés1 súlynövekedés1 hyponatraemia Pszichiátriai kórképek szokatlan álmok zavartság szorongás2,5 álmatlanság3,5 rémálmok2 mania izgatottság2 hallucinációk pszichomotoros nyugtalanság (beleértve az akathisiát, hyperkinesiát) agresszió öngyilkossági gondolat6 öngyilkos magatartás6 Idegrendszeri betegségek és tünetek aluszékonyság1,4 szedáció1,4 fejfájás2 letargia1 szédülés tremor amnesia* paraesthesia2 nyugtalan lábak syncope myoclonus convulsiók (roham) szerotonin szindróma oralis paraesthesia dysarthria Érbetegségek és tünetek orthostaticus hypotensio hypotensio2 Emésztő-rendszeri betegségek és tünetek szájszárazság hányinger3 hasmenés2 hányás2 székrekedés1 oralis hypaesthesia pancreatitis szájödéma fokozott nyálelválasztás Máj- és epebetegségek, illetve tünetek emelkedett szérum transzamináz aktivitás A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei exanthema2 StevensJohnson-szindróma bullosus dermatitis erythema multiforme toxikus epidermális necrolysis eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszer-reakció (DRESS) A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei arthralgia myalgia hátfájás1 rhabdomyolysis Vese- és húgyúti betegségek és tünetek vizelet retenció Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók perifériás ödéma1 fáradtság somnambulismus Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei kreatin-kináz-szint emelkedése 1 A klinikai vizsgálatokban ezek az események statisztikailag szignifikánsan gyakrabban jelentkeztek mirtazapin-kezelés hatására a placebóhoz képest. 2 A klinikai vizsgálatokban ezek az események gyakrabban jelentkeztek a placebóval kezelt, mint a mirtazapinnal kezelt csoportban, bár statisztikailag nem szignifikánsan gyakrabban. 3 A klinikai vizsgálatokban ezek az események statisztikailag szignifikánsan gyakrabban jelentkeztek a placebóval kezelt, mint a mirtazapinnal kezelt csoportban. 4 Megjegyzendő, hogy az adagcsökkentés általában nem eredményez enyhébb aluszékonyságot/szedációt, de veszélyeztetheti az antidepresszáns hatékonyságot. 5 Az antidepresszáns kezelés hatására általában szorongás és álmatlanság (melyek a depresszió tünetei lehetnek) alakulhat ki vagy súlyosbodhat. A mirtazapin-kezelés alatt szorongás és álmatlanság jelentkezéséről vagy súlyosbodásáról számoltak be. 6 Öngyilkossági gondolatról és öngyilkos magatartásról szóló eseteket jelentettek a mirtazapin-terápia alatt, vagy a kezelés megszakítását követő korai időszakban (lásd 4.4 pont). *A legtöbb esetben a betegek felépültek a gyógyszer megvonását követően. A klinikai vizsgálatokban a laboratóriumi értékelések során a transzaminázok és a gammaglutamil-transzferáz szintjének átmeneti emelkedését észlelték (habár ezzel összefüggő nem kívánt eseményeket nem észleltek statisztikailag szignifikánsan gyakrabban a mirtazapinnál a placebóhoz képest). Gyermekek: A klinikai vizsgálatok során a gyermekeknél a következő mellékhatások fordultak elő leggyakrabban: súlynövekedés, csalánkiütés és hypertriglyceridaemia (lásd 5.1 pont). Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: antidepresszánsok ATC-kód: N06AX11 A mirtazapin egy központi hatású, preszinaptikus alfa2-antagonista, ami által fokozódik a központi noradrenerg és szerotonerg neurotranszmisszió. A szerotonerg neurotranszmisszió serkentését speciálisan az 5-HT1-receptorok közvetítik, mert az 5-HT2 és az 5-HT3-receptorokat a mirtazapin blokkolja. Feltételezik, hogy a mirtazapin mindkét enantiomerje részt vesz a depresszió ellenes hatásban, az S(+)-enantiomer az alfa2- és az 5-HT2-receptorok blokkolásával, az R(-)-enantiomer pedig az 5-HT3-receptorok blokkolásával. A mirtazapin hisztamin H1-antagonista hatása a felelős a szedatív tulajdonságaiért. Gyakorlatilag nincs antikolinerg hatása és - terápiás adagokban - gyakorlatilag nem hat a szív- és érrendszerre. Gyermekek és serdülők A két randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban a major depresszióban szenvedő, 7 és 18 év közötti gyermekeknél és serdülőknél (n = 259) az első 4 héten változó adagot (15-45 mg mirtazapin), a következő 4 héten állandó adagot (15, 30 vagy 45 mg) alkalmazva, nem mutatkozott szignifikáns különbség a mirtazapin és a placebo között az elsődleges és a másodlagos végpontok tekintetében. Szignifikáns súlynövekedést (?7%) tapasztaltak a mirtazapinnal kezelt betegek 48,8%-nál a placebóval kezelt csoporthoz képest (5,7%). Gyakran megfigyeltek csalánkiütést (11,8%, ill. 6,8%) és hypertriglyceridaemiát (2,9%, ill. 0%) is. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok A mirtazapin szájon át történő alkalmazását követően a mirtazapin hatóanyag gyorsan és jól szívódik fel (a biohasznosulás mintegy 50%-os), és körülbelül két óra múlva éri el a csúcs plazmakoncentrációt. A mirtazapin megközelítőleg 85%-ban kötődik a plazmafehérjékhez. Az átlagos eliminációs felezési idő 20-40 óra; alkalmanként megfigyeltek hosszabb, akár a 65 órát is elérő felezési időket is, fiatal férfiak esetében pedig rövidebb felezési időket figyeltek meg. Az eliminációs felezési idő megfelelő a napi egyszeri adagoláshoz. A dinamikus egyensúlyi állapot (steady state) 3-4 nap után alakul ki, ez után már nincs további akkumuláció. A mirtazapin farmakokinetikája az ajánlott dózistartományban lineáris. A táplálékbevitel nincs hatással a mirtazapin farmakokinetikájára. A mirtazapin nagymértékben metabolizálódik, és néhány napon belül kiürül a vizelettel és a széklettel. A biotranszformáció fő útja a demetilezés és az oxidáció, amit a konjugáció követ. Az emberi máj mikroszómákból nyert in vitro adatok azt jelzik, hogy a citokróm P450 enzimek közé tartozó CYP2D6 és CYP1A2 vesz részt a mirtazapin 8-hidroxi metabolitjának a képzésében, míg a CYP3A4 tekinthető felelősnek az N-demetil és az N-oxid metabolitok keletkezéséért. A demetil metabolit farmakológiailag aktív, és úgy tűnik, hogy az anyavegyülettel azonos farmakokinetikai profillal rendelkezik. A mirtazapin-clearance-e a vese vagy a máj károsodása következtében csökkenhet. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A hagyományos - farmakológiai biztonságossági, ismételt dózistoxicitási, karcinogenitási vagy genotoxicitási - vizsgálatokból származó preklinikai adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. A patkányokkal és nyulakkal végzett reprodukciós toxicitási vizsgálatok során nem észleltek teratogén hatásokat. A maximális humán terápiás expozícióhoz képest kétszeres szisztémás expozíció mellett, patkányok esetében fokozott volt a beágyazódást követő embrióvesztés, és csökkent az utódok születési súlya, valamint az utódok túlélése a szoptatás első 3 napjában. Egy sor, génmutációt és a kromoszómák, illetve a DNS károsodását vizsgáló tesztben a mirtazapin nem bizonyult genotoxikusnak. Egy patkányokon végzett karcinogenitási vizsgálat során talált pajzsmirigy-tumorokat, illetve egy egereken végzett karcinogenitási vizsgálat során talált hepatocellularis neoplasiákat a májenzimeket indukáló gyógyszerek nagy adagjaival való, hosszan tartó kezelést kísérő, fajspecifikus, nem genotoxikus reakcióknak tekintik. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 10, 14, 20, 28, 30, 40, 48, 50, 60, 90, 98, 100, 110, 150, 200, 250, 300, 350, 500 vagy 1000 db filmtabletta átlátszatlan, fehér PVC/PVDC//Al buborékcsomagolásban és dobozban. 10×1, 14×1, 20×1, 28×1, 30×1, 40×1, 48×1, 50×1, 60×1, 90×1, 98×1, 100×1, 110×1, 150×1, 200×1, 250×1, 300×1, 350×1, 500×1 vagy 1000×1 db filmtabletta adagonként perforált, átlátszatlan, fehér PVC/PVDC//Al buborékcsomagolásban és dobozban. A 100 db-osnál nagyobb kiszerelések kórházi kiszerelések. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés: ? (egy keresztes) Osztályozás: II. csoport Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V). 6.4 Különleges tárolási előírások A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 3 év. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA STADA Arzneimittel AG Stadastrasse 2-18 D-61118 Bad Vilbel Németország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMAI Mirtastad 30 mg filmtabletta OGYI-T-10548/01 30× PVC/PVDC//Al buborékcsomagolásban OGYI-T-10548/02 60× PVC/PVDC//Al buborékcsomagolásban OGYI-T-10548/05 30×1 adagonként perforált PVC/PVDC//Al buborékcsomagolásban OGYI-T-10548/06 60×1 adagonként perforált PVC/PVDC//Al buborékcsomagolásban Mirtastad 45 mg filmtabletta OGYI-T-10548/03 30× PVC/PVDC//Al buborékcsomagolásban OGYI-T-10548/04 60× PVC/PVDC//Al buborékcsomagolásban OGYI-T-10548/07 30×1 adagonként perforált PVC/PVDC//Al buborékcsomagolásban OGYI-T-10548/08 60×1 adagonként perforált PVC/PVDC//Al buborékcsomagolásban 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2005. november. 21. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2012. január 11. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2021. január 8. 8 11 OGYÉI/48146/2020 OGYÉI/48149/2020 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség A rendelkezésre álló korlátozott számú adat alapján a mirtazapin terhes nőkön történő alkalmazása nem utal a születési rendellenességek megemelkedett kockázatára. Az állatkísérletek nem mutattak semmilyen klinikailag releváns teratogén hatást, de megfigyeltek fejlődési toxicitást (lásd 5.3 pont). Epidemiológiai adatok azt mutatták, hogy az SSRI-k terhességben, különösen a késői terhességben történő alkalmazása növelheti az újszülöttkori persistáló pulmonalis hypertonia (PPHN) kialakulásának kockázatát. Habár vizsgálatok nem támasztották alá a PPHN és a mirtazapin kezelés közötti összefüggést, a lehetséges kockázat nem zárható ki figyelembe véve a hatásmechanizmust (szerotonin koncentráció emelkedése). Terhes nőknek csak gondos mérlegelést követően rendelhető. Amennyiben a mirtazapint egészen a szülésig vagy még röviddel előtte alkalmazták, az újszülött megfigyelése javasolt a lehetséges megvonási tünetek jelentkezése miatt. Szoptatás Az állatkísérletek és a korlátozott számú, emberekre vonatkozó adat alapján a mirtazapin csak nagyon kis mennyiségben választódik ki az anyatejjel. A döntést, miszerint az anyatejes táplálást, vagy a mirtazapin-kezelést kell folytatni vagy megszakítani, a gyermek anyatejes táplálásának, illetve az anya mirtazapin-kezeléséből származó előnyének a figyelembevételével kell meghozni. | 
