Mediris

Farmakológia

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Angiotenzin II-antagonisták és diuretikumok.
ATC-kód: C09D A08.

Hatásmechanizmus/farmakodinámiás hatás
A Laresin Plus az angiotenzin II-receptor-antagonista olmezartán-medoxomil és a tiazid-diuretikum hidroklorotiazid kombinációja. Ezen hatóanyagok kombinációjának additív antihipertenzív hatása van, így hatékonyabban csökkentik a vérnyomást, mint bármely komponens önmagában.
A Laresin Plus naponta egyszer adagolva 24 órán keresztül biztosítja a vérnyomás hatékony és egyenletes csökkentését.

Az olmezartán-medoxomil per os adható szelektív angiotenzin II-receptor- (AT1) antagonista.
Az angiotenzin II a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer elsődleges vazoaktív hormonja, és fontos szerepet játszik a hypertonia patofiziológiájában. Az angiotenzin II hatásai a következők: vazokonstrikció, az aldoszteron szintézisének és elválasztásának stimulálása, a szív stimulációja és a nátrium vesében történő reszorpciója. Az olmezartán gátolja az angiotenzin II-nek a vazokonstriktor, valamint az aldoszteron-szekrécióra gyakorolt hatását, úgy, hogy kötődik a vascularis simaizomsejteket tartalmazó szövetek és a mellékvesekéreg AT1-receptoraihoz. Az olmezartán hatása független az angiotenzin II szintézisének helyétől és módjától. Az olmezartán szelektív antagonista hatása az angiotenzin II- (AT1) receptorokhoz a plazma reninszintjének, valamint angiotenzin I és angiotenzin II koncentrációjának növekedését eredményezi, valamint csökken a plazma aldoszteron koncentrációja.

Hypertonia esetén az olmezartán-medoxomil dózisfüggő és hosszan tartó módon csökkenti az artériás vérnyomást. Nincs bizonyíték arra vonatkozóan, hogy az első dózis hypotoniát okozna, illetve a hosszú távú kezelés tachyphylaxiát eredményezne, valamint hogy "rebound" hypertonia alakulna ki a terápia hirtelen megszakításakor.

Az olmezartán-medoxomil naponta egyszer adagolva 24 órán keresztül biztosítja a vérnyomás hatékony és egyenletes csökkentését. Ugyanolyan napi dózist alkalmazva a napi egyszeri adagolás ugyanolyan vérnyomáscsökkenést eredményez, mint a napi kétszeri adagolás.

Az olmezartán-medoxomillal történő folyamatos kezelés során a vérnyomás csökkenésének maximális mértéke a terápia kezdete után 8 héttel tapasztalható, de a vérnyomást csökkentő hatás jelentős része már a terápia kezdetét követő 2 hét múlva is tapasztalható.

Az olmezartán-medoxomilnak a morbiditásra és mortalitásra gyakorolt hatásai még nem ismeretesek.

A Randomizált Olmezartán és Diabeteses Microalbuminuria Prevenciós (ROADMAP) vizsgálatba bevont 4447 normoalbuminuriás és legalább egy további cardiovascularis rizikófaktorral rendelkező 2-es típusú diabetesben szenvedő betegen azt vizsgálták, hogy az olmezartán-kezelés késlelteti-e a microalbuminuria kialakulását. Az átlagos 3,2 éves utánkövetési periódus alatt a betegek olmezartánt vagy placebót, valamint (ACE-gátlók vagy ARB-k kivételével) más vérnyomáscsökkentő szereket kaptak.
Elsődleges végpontként a vizsgálat jelentős kockázatcsökkenést mutatott ki a microalbuminuria kialakulásáig eltelt idő vonatkozásában, az olmezartán javára. A vérnyomás-különbségekkel való korrigálás után azonban ez a kockázatcsökkenés nem bizonyult statisztikailag szignifikánsnak. Az olmezartáncsoport betegeinek 8,2%-ában (2160-ból 178-ban) és a placebocsoport betegeinek 9,8%-ában (2139-ből 210-ben) fejlődött ki microalbuminuria.
Másodlagos végpontként cardiovascularis esemény az olmezartánnal kezelt csoportból 96 betegnél (4,3%) és a placebóval kezelt csoportból 94 betegnél (4,2%) fordult elő. A cardiovascularis mortalitás magasabb volt az olmezartánnal kezelt csoportban (15 beteg; 0,7%) a placebóhoz viszonyítva (3 beteg; 0,1%), jóllehet a két csoportban hasonló gyakoriságot mutatott a nem-halálos kimenetelű stroke (14 beteg; 0,6% vs. 8 beteg; 0,4%), a nem-halálos kimenetelű myocardialis infarctus (17 beteg; 0,8% vs. 26 beteg; 1,2%) és a nem-cardiovascularis mortalitás (11 beteg; 0,5% vs. 12 beteg; 0,5%) előfordulása.

Az ORIENT (Olmesartan Reducing Incidence of End-stage Renal Disease in Diabetic Nephropathy Trial) vizsgálatban, azt tanulmányozták, hogy az olmezartán-kezelés csökkenti-e a végstádiumú vesebetegség előfordulási gyakoriságát diabeteses nephropathiában szenvedő betegeken. A vizsgálatba bevont randomizált 577 japán és kínai, manifeszt nephropathiában szenvedő 2-es típusú diabeteses betegen megfigyelték az olmezartán renalis és cardiovascularis kimenetelre gyakorolt hatásait. Az átlagos 3,1 éves utánkövetési periódus alatt a betegek olmezartánt vagy placebót, valamint más vérnyomáscsökkentő szereket kaptak, az ACE-gátlókat is beleértve.
Az elsődleges összetett végpont (a szérum kreatininszint első megduplázódásáig eltelt idő, végstádiumú vesebetegség, bármilyen eredetű halálozás) az olmezartánnal kezelt csoportból 116 betegnél (41,1%) és a placebóval kezelt csoportból 129 betegnél (45,4%) alakult ki (HR: 0,97 (95% CI: 0,75-1,24); p = 0,791).
A másodlagos összetett cardiovascularis végpont 40 olmezartánnal kezelt betegnél (14,2%) és 53 placebóval kezelt betegnél (18,7%) fordult elő. Ez a másodlagos összetett cardiovascularis végpont az alábbiakból tevődött össze: cardiovascularis halálozást 10 (3,5%) olmezartánnal kezelt betegnél és 3 (1,1%) placebóval kezelt betegnél, összmortalitást 19 (6,7%) olmezartánnal kezelt betegnél és 20 (7,0%) placebóval kezelt betegnél, nem-halálos kimenetelű stroke-ot 8 (2,8%) olmezartánnal kezelt betegnél és 11 (3,9%) placebóval kezelt betegnél, valamint nem-halálos kimenetelű myocardialis infarctust 3 (1,1%) olmezartánnal kezelt betegnél és 7 (2,5%) placebóval kezelt betegnél észleltek.

A hidroklorotiazid egy tiazid-diuretikum. A tiazid-diuretikumok antihipertenzív hatásának mechanizmusa még nem teljesen ismert. A tiazidok az elektrolitok reszorpcióját befolyásolják a renalis tubularis rendszerben, azáltal, hogy fokozzák a nátrium- és kloridionok kiválasztását közel egyenlő mennyiségben. A hidroklorotiazid diuretikus hatása csökkenti a plazmatérfogatot, fokozza a plazma renin aktivitását, és fokozza az aldoszteronszekréciót, ezáltal fokozza a vizelettel történő kálium- és bikarbonátvesztést, így csökken a plazma káliumkoncentrációja. A renin-angiotenzin rendszer működését az angiotenzin II befolyásolja, ezért az angiotenzin II-receptor-antagonista együttadása kompenzálja a tiazid-diuretikum miatti káliumveszteséget. Hidroklorotiazid adása esetén a diuresis a bevételt követő körülbelül 2 óra múlva következik be, a csúcshatás kb. 4 óra elteltével várható, és a hatás kb. 6-12 órán át tart.

Epidemiológiai vizsgálatokban azt találták, hogy a hidroklorotiaziddal történő hosszú távú monoterápia csökkenti a cardiovascularis morbiditást és mortalitást.

Klinikai hatékonyság és biztonságosság
Az olmezartán-medoxomil és hidroklorotiazid kombinációja additív hatás révén csökkenti a vérnyomást, amely hatás bármely komponens adagjának növelésével fokozható. Az összefogó placebokontrollos tanulmányokban azt találták, hogy az olmezartán-medoxomil/hidroklorotiazid a 20/12,5 mg-os dózis alkalmazása esetén a szisztolés/diasztolés vérnyomást 12/7 Hgmm-rel, míg a 20/25 mg-os dózis alkalmazása esetén 16/9 Hgmm-rel jobban csökkentette, mint a placebo-kezelés. Az olmezartán-medoxomil/hidroklorotiazid kombinációs terápiára adott válaszreakció mértékében nem találtak klinikai szempontból fontos különbséget életkor és nem tekintetében.

Olmezartán-medoxomil 20 mg-os monoterápiában részesülő betegeknek további 12,5 mg, illetve 25 mg hidroklorotiazidot adva, az ABPM vizsgálattal azt találták, hogy a vérnyomás 7/5 Hgmm-rel, illetve 12/7 Hgmm-rel alacsonyabb volt, mint az olmezartán-medoxomil-monoterápia esetén. Hagyományos méréssel azt találták, hogy a monoterápiához képest a vérnyomás átlagos csökkenése 11/10 Hgmm és 16/11 Hgmm volt, a gyógyszer maradékhatásának időszakában.

Az olmezartán-medoxomil/hidroklorotiazid kombinációs terápia hatásossága hosszú távú kezelés (egy év) folyamán is fennmarad. Az olmezartán-medoxomil-terápia megszakítása a kísérő hidroklorotiazid-terápiával vagy anélkül nem okoz "rebound" hypertoniát.
Mostanáig nem ismertek az olmezartán-medoxomil/hidroklorotiazid-terápia cardiovascularis morbiditásra és mortalitásra gyakorolt hatásai.

Egyéb információk
Két nagy, randomizált, kontrollos vizsgálatban (ONTARGET [ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial] és VA NEPHRON-D [The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes]) vizsgálták az ACE-gátló és angiotenzin II-receptor-blokkoló kombinált alkalmazását.
Az ONTARGET vizsgálatot olyan betegeken végezték, akiknek a kórtörténetében cardiovascularis vagy cerebrovascularis betegség, vagy szervkárosodással járó 2-es típusú diabetes mellitus szerepelt. A VA NEPHRON-D vizsgálatot 2-es típusú diabetesben és diabeteses nephropathiában szenvedő betegeken végezték.
Ezek a vizsgálatok nem mutattak ki szignifikánsan előnyös hatásokat a renalis és/vagy cardiovascularis kimenetel és a mortalitás vonatkozásában, miközben a monoterápia esetén megfigyelthez képest nőtt a hyperkalaemia, akut veseelégtelenség és/vagy hypotonia kockázata.
A hasonló farmakodinámiás tulajdonságok alapján ezek az eredmények más ACE-gátlók és angiotenzin II-receptor-blokkolók esetében is relevánsak.
Ezért az ACE-gátlók és angiotenzin II-receptor-blokkolók nem adhatók együtt diabeteses nephropathiában szenvedő betegeknek.
Az ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) vizsgálat célja az volt, hogy megállapítsák, előnyös-e a standard ACE-gátló- vagy angiotenzin II-receptor-blokkoló-kezelés kiegészítése aliszkirénnel 2-es típusú diabetesben és krónikus vesebetegségben, illetve cardiovascularis betegségben vagy mindkettőben szenvedő betegeknél. A vizsgálatot idő előtt leállították, mert nőtt a mellékhatások kockázata. A cardiovascularis eredetű halál és a stroke szám szerint gyakoribb volt az aliszkiréncsoportban, mint a placebocsoportban, és a jelentős mellékhatások, illetve súlyos mellékhatások (hyperkalaemia, hypotonia és veseműködési zavar) is gyakoribbak voltak az aliszkiréncsoportban, mint a placebocsoportban.

Nem-melanomatípusú bőrrák (NMSC): Epidemiológiai tanulmányokból származó, rendelkezésre álló adatok alapján kumulatív dózisfüggő kapcsolatot figyeltek meg a hidroklorotiazid (HCTZ) és az NMSC között. Az egyik tanulmány 71 533 BCC-ben és 8629 SCC-ben szenvedő beteget vizsgált, a hozzájuk tartozó 1 430 833, illetve 172 462 létszámú kontrollcsoportokkal. A magas HCTZ-használat (legalább 50 000 mg kumulatív dózis) kapcsolatba hozható volt a következő korrigált esélyhányados (OR) értékekkel: 1,29 (95% CI: 1,23-1,35) a BCC és 3,98 (95% CI: 3,68-4,31) az SCC esetében. Mind a BCC, mind az SCC esetében egyértelmű volt a kumulatív dózis-hatás kapcsolat. Egy másik tanulmány az ajakrák (SCC) és a HCTZ közötti lehetséges összefüggést mutatta ki: 633 ajakrákkal kapcsolatos esetet hasonlítottak össze egy 63 067 létszámú kontrollcsoporttal, kockázatalapú mintavételi stratégia alkalmazásával. Kumulatív dózis-hatás kapcsolatot mutattak ki a következő korrigált OR-értékkel: 2,1 (95% CI: 1,7-2,6) megemelkedett 3,9-re (3,0-4,9) magas szintű gyógyszerhasználat esetén (~25 000 mg) és az OR 7,7 (5,7-10,5) volt a legmagasabb kumulatív dózis esetén (~100 000 mg) (lásd még 4.4 pont).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás és eloszlás

Olmezartán-medoxomil
Az olmezartán-medoxomil prodrug. A gastrointestinalis traktusban történő felszívódás közben a vékonybél mucosában és a portalis keringésben lévő észterázok hatására gyorsan átalakul a farmakológiailag aktív vegyületté, az olmezartánná. Nem átalakult olmezartán-medoxomil, illetve nem átalakult medoxomil oldallánc nem mutatható ki sem a plazmában, sem az exkrétumokban. Tablettás alkalmazását követően az olmezartán átlagos biológiai hozzáférhetősége 25,6%.

Az olmezartán-medoxomil per os alkalmazását követően körülbelül 2 óra múlva éri el a plazma csúcskoncentrációt (Cmax), és az olmezartán plazmakoncentrációja hozzávetőleg lineárisan nő a dózis növelésével egyszeri 80 mg per os alkalmazott dózisig.

Az olmezartán biológiai hozzáférhetőségét az étkezés csak minimálisan befolyásolja, ezért az olmezartán-medoxomil bevehető az étkezések során, illetve az étkezések közti szünetekben is.

Az olmezartán farmakokinetikájában klinikai szempontból fontos nemi különbség nem tapasztalható.

Az olmezartán nagymértékben kötődik a plazmafehérjékhez (99,7%), de klinikai szempontból alacsony a kölcsönhatás a kötésbeni leszorítás tekintetében az olmezartán és más, a plazmafehérjékhez erősen kötődő, párhuzamosan adott hatóanyagok között (ezt bizonyította, hogy az olmezartán-medoxomil és a warfarin között nem volt klinikai szempontból jelentős kölcsönhatás). Az olmezartán vérsejtekhez történő kötődése elhanyagolható. Intravénás adását követően a megoszlás átlagos térfogata alacsony (16-29 l).

Hidroklorotiazid
Az olmezartán-medoxomil és hidroklorotiazid kombinációban történő per os alkalmazását követően a hidroklorotiazid csúcskoncentrációjának középideje az adagolást követő 1,5-2 óra volt.
A hidroklorotiazid 68%-ban kötődik a plazmafehérjékhez, és a látszólagos megoszlási térfogata 0,83-1,14 l/ttkg.

Biotranszformáció és elimináció

Olmezartán-medoxomil
Az olmezartán plazma-clearance 1,3 l/óra (CV 19%), és a máj véráramlásához képest relatíve lassú (kb. 90 l/óra). 14C-vel jelzett olmezartán-medoxomil egyszeri per os alkalmazását követően a beadott aktivitás 10-16%-a volt kimutatható a vizeletben (túlnyomó részben az adagolást követő 24 órán belül), a beadott aktivitás fennmaradó része a székletben volt kimutatható. A 25,6%-os szisztémás hozzáférhetőséget alapul véve kiszámítható, hogy a felszívódott olmezartán egy része renalis exkrécióval (kb. 40%), másik része hepatobiliaris exkrécióval (60%) távozik. Minden kimutatott radioaktivitás olmezartánhoz volt köthető. Más, jelentős metabolit nem volt kimutatható. Az olmezartán enterohepatikus körforgásban való részvétele minimális. Mivel a kiválasztott olmezartán jelentős része az epével távozik, ezért alkalmazása biliaris obstrukcióban ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

Az olmezartán terminális eliminációs féléletideje 10-15 óra között változik ismételt per os alkalmazását követően. Az egyensúlyi állapotot már az első néhány dózis alkalmazását követően eléri, és 14 napos ismételt adagolás után a hatóanyag további kumulációja nem mutatható ki. A vese-clearance körülbelül 0,5-0,7 l/óra és független az alkalmazott dózistól.

Hidroklorotiazid
A hidroklorotiazid emberben nem metabolizálódik, szinte teljes mértékben a vizelettel ürül ki változatlan formában. Per os alkalmazását követően körülbelül 60%-a ürül ki 48 órán belül, változatlan formában. A vese-clearance 250-300 ml/perc. A hidroklorotiazid terminalis eliminációs féléletideje 10-15 óra.

Laresin Plus
A hidroklorotiazid biológiai hozzáférhetősége körülbelül 20%-kal csökken, ha olmezartán-medoxomillal együtt adják, de ennek a csökkenésnek nincs klinikai jelentősége. Az olmezartán kinetikáját a hidroklorotiaziddal történő együttes adása nem befolyásolja.

Farmakokinetika a különleges betegcsoportokban:

Idősek (65 éves vagy idősebb)
Hypertoniás betegeknél az olmezartán AUC-je egyensúlyi állapotban kb. 35%-kal volt magasabb időskorú emberekben (65-75 év között) és kb. 44%-kal volt magasabb az aggkorú emberekben (? 75 év), mint a fiatalabb életkorú betegekben (lásd 4.2 pont).
A rendelkezésre álló korlátozott mennyiségű adat azt támasztja alá, hogy a hidroklorotiazid szisztémás cleararance-e alacsonyabb mind az egészséges, mind a hypertoniás időskorú betegekben, mint fiatal, egészséges önkéntesekben.

Vesekárosodás
Vesekárosodásban szenvedő betegekben az olmezartán AUC-je egyensúlyi állapotban 62%-kal, 82%-kal és 179%-kal volt magasabb enyhe, közepesen súlyos és súlyos vesekárosodás esetén, az egészséges kontrollokkal összehasonlítva (lásd 4.2 pont és 4.4 pontok). A hidroklorotiazid féléletideje meghosszabbodik károsodott vesefunkcióval rendelkező betegek esetében

Májkárosodás
Egyszeri per os adagolását követően az olmezartán AUC értékei 6%-kal és 65%-kal voltak magasabbak enyhe és közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegekben, mint az egészséges kontroll alanyokban. Az olmezartán fehérjékhez nem kötött frakciója az adagolást követő 2 óra elteltével 0,26% volt egészséges alanyokban, 0,34% volt enyhe és 0,41% volt közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegekben. Ismételt adagolást követően közepesen súlyos májkárosodásban szenvedőkön az olmezartán AUC értéke szintén 65%-kal magasabb az egészséges kontrollcsoporthoz viszonyítva. Az olmezartán átlagos Cmax értékei hasonlóak voltak a májkárosodásban szenvedőknél és az egészségeseknél. Súlyos májkárosodásban szenvedő betegekben az olmezartán-medoxomilt nem vizsgálták (lásd 4.2 és 4.4 pontok).
Májkárosodás nem befolyásolja szignifikánsan a hidroklorotiazid farmakokinetikáját.

Gyógyszerkölcsönhatások

Epesavkötő koleszevelám
40 mg olmezartán-medoxomil és 3750 mg koleszevelám-hidroklorid egyidejű alkalmazása egészséges egyéneknél 28%-kal csökkentette az olmezartán Cmax- és 39%-kal az olmezartán AUC-értékét. Kisebb hatás volt megfigyelhető, ha az olmezartán-medoxomilt 4 órával a koleszevelám-hidroklorid bevétele előtt alkalmazták, ekkor a Cmax értéke 4%-kal, az AUC értéke pedig 15%-kal csökkent. Az olmezartán eliminációs félideje 50-52%-kal csökkent, függetlenül attól, hogy az olmezartán-medoxomilt egyidejűleg vagy 4 órával a koleszevelám-hidroklorid bevétele előtt alkalmazták (lásd 4.5 pont).

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Az olmezartán-medoxomil/hidroklorotiazid toxicitási potenciálját 6 hónapig tartó ismételt per os dózisú toxicitási vizsgálatokban tanulmányozták patkányokban és kutyákban.
Az egyes hatóanyagoknak, hasonlóan az ebbe az osztályba tartozó egyéb gyógyszerekhez, a kombináció fő toxikológiai célszerve a vese volt. Az olmezartán-medoxomil/hidroklorotiazid kombinációja funkcionális elváltozásokat okozott a vesében (emelkedett szérum ureanitrogén- és kreatinin-értékek). Magas dózisok tubularis degenerációt és regenerációt okoztak a patkányok és kutyák veséiben, valószínűsíthetően a renalis hemodinamikai változások következtében (a hypotonia miatt csökkent renalis perfúzió tubularis hypoxiával és tubularis sejtdegenerációval). Ezen kívül az olmezartán-medoxomil/hidroklorotiazid kombináció a vörösvértestekkel kapcsolatos paraméterek csökkenését eredményezte (vörösvértestszám, hemoglobin és hematocrit), valamint csökkent a szív tömege is patkányokban.
Ezeket a hatásokat más AT1-receptor-antagonisták és ACE-inhibitorok alkalmazása esetén is leírták, és a magas dózisú olmezartán-medoxomil farmakológiai hatásával hozhatók összefüggésbe. Emberben nincs jelentősége a javasolt terápiás dózisok alkalmazása esetén.

A genotoxicitási vizsgálatokban az olmezartán és hidroklorotiazid kombinációja, valamint a hatóanyagok önmagukban nem mutattak klinikai szempontból jelentős genotoxikus aktivitást.

Az olmezartán-medoxomil és hidroklorotiazid kombináció karcinogén potenciálját még nem vizsgálták.

Az olmezartán-medoxomil/hidroklorotiazid kombinációval kezelt egerekben és patkányokban a teratogenitás bizonyítékát nem találták. Ahogy az ebbe az osztályba tartozó gyógyszerektől várható, patkányokban foetotoxicitás volt tapasztalható, a foetusok súlya alacsonyabb volt, ha a gestatio idején olmezartán-medoxomil/hidroklorotiazid kombinációs kezelésben részesültek (lásd 4.3 és 4.6 pontok).