Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Tabletta. A tabletta egyenlő adagokra osztható. Sárgásfehér, korong alakú, lapos felületű, metszett élű, egyik oldalán mélynyomású bemetszéssel. Törési felülete sárgásfehér. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóTEVA Gyógyszergyár Zrt. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 5,00 mg amilorid-hidrokloridot (5,676 mg amilorid-hidroklorid-dihidrát formájában) és 50,0 mg hidroklorotiazidot tartalmaz tablettánként. Ismert hatású segédanyag: 78,83 mg laktózt tartalmaz tablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Vízmentes, kolloid szilícium-dioxid, magnézium-sztearát, kukoricakeményítő (waxy), mikrokristályos cellulóz, karboximetilkeményítő-nátrium, povidon, kukoricakeményítő, kalcium-hidrogén-foszfát-dihidrát, laktóz-monohidrát. Javallat4.1 Terápiás javallatok Az Amilozid-TEVA tabletta káliummegtakarító diuretikus kezelésre javallt: hipertóniában, krónikus szívelégtelenségben, minden olyan esetben, mikor a normál szérum káliumszint megtartása klinikailag fontos, pl. digitalizált és szignifikáns kardiális arritmiában szenvedő betegek esetén, valamint májcirrhosishoz társuló ascites terápiájában. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás Hipertónia esetén általában naponta 1-2 alkalommal (reggel és délben) 1 tabletta. Fenntartó kezelés esetén kisebb dózis is elegendő lehet. Kardiális eredetű ödémák esetén javasolt kezdő dózis naponta 1-2 alkalommal (reggel, délben) egy tabletta. A hatástól függően a dózis maximum naponta 4 tablettáig emelhető. Ez a maximális dózis a szérum káliumszintjének megemelkedése miatt nem léphető túl. A fenntartó dózis az ödémák kiürülésétől függ, általában elegendő naponta 1/2 (fél) tabletta, vagy másnaponta 1 tabletta. Májcirrhosis következtében fellépő ascites esetén alacsony kezdő napi dózis (naponta 1 tabletta) adása javasolt, mely fokozatosan emelhető a hatásos diuresis eléréséig, de legfeljebb naponta 4 tablettáig. A megfelelő diuresis beindulása után csökkentett adaggal folytatható a kezelés. Májkárosodásban szenvedő betegek Nincs szükség az Amilozid-TEVA tabletta dózisának módosítására májkárosodásban szenvedő páciensek esetén, ugyanis sem az amilorid, sem a hidroklorotiazid nem metabolizálódik a májban. Mindazonáltal a készítmény alkalmazása különös óvatosságot és rendszeres májfunkció-ellenőrzést igényel ezen páciensek esetén (lásd 4.4 pontot). Vesekárosodásban szenvedő betegek Enyhe fokú vesekárosodás esetén a dózis csökkentése, ill. az adagolási intervallum növelése szükséges. Súlyos fokú vesekárosodás esetén (amennyiben a szérum karbamid-nitrogén-szint magasabb, mint 30 mg/100 ml, illetve ha a szérum kreatininszint magasabb, mint 1,5 mg/100 ml) nem adható a készítmény. Idősek Mivel a diuretikumokra az idősek különösen érzékenyek, a dózis csökkentése szükségessé válhat. A készítmény alkalmazása különös óvatosságot és rendszeres elektrolit-ellenőrzést igényel idősek esetén (lásd 4.4 pontot). Gyermekek és serdülők Az Amilozid-TEVA tabletta biztonságosságáról gyermekeknél és serdülőknél nem állnak rendelkezésre adatok. Ezért az Amilozid-TEVA tabletta 18 év alatti gyermeknek és serdülőknek nem javasolt. Az alkalmazás módja A tablettákat étkezés közben vagy után, kevés folyadékkal kell bevenni. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok - A készítmény hatóanyagaival, ill. szulfonamid származékokkal, vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység; - hyperkalaemia (ha a szérum K-szintje magasabb, mint 5,5 mEq/l); - egyéb káliummegtakarító diuretikummal történő együttes alkalmazás; - anuria; - súlyos fokú vesekárosodás (ha a szérum karbamid-nitrogén szint >30 mg/100 ml, vagy a szérum kreatininszint >1,5 mg/100 ml); - akut glomerulonephritis; - diabetetes nephropathia; - súlyos hyponatraemia; - fenyegető coma hepaticum, coma hepaticum; - metabolikus vagy respiratorikus acidosis; - fokozott káliumbevitel, egyidejű K-pótlás, K-gazdag étrend; - vesekövesség (anamnesztikusan is); - Addison-kór; - hypercalcaemia; - lítium-kezelés. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvatossági intézkedések Az Amilozid-TEVA tabletta adható önállóan, vagy kombinációban egyéb antihipertenzív készítménnyel, pl. béta-blokkolókkal. Mivel az Amilozid-TEVA tabletta erősíti e készítmények hatását, ilyen esetekben a dózis megfelelő beállítása szükséges, a vérnyomás túlzott csökkenésének és egyéb mellékhatások elkerülése végett. Súlyos ödémás állapotokban célszerű a kezelést egyéb, gyors hatású diuretikummal kezdeni, és ezután áttérni az Amilozid-TEVA tablettára. Az Amilozid-TEVA tabletta csak olyan esetekben alkalmazható ezen ödémás állapotok kivédésére, mikor a hypokalaemia nem kockáztatható meg. Amilorid/hidroklorotiazid készítménnyel egyidejűleg káliummegtakarító vízhajtók alkalmazása nem ajánlott. A készítmény alkalmazása különös óvatosságot és rendszeres elektrolit ellenőrzést igényel, súlyos koronária és cerebrális szklerózisban, vesekárosodás, ill. májkárosodás esetén (lásd 4.2 pontot), hyperurikaemiában, köszvényben, diabetes mellitusban, idősebb (lásd 4.2 pontot), kevés vizeletet kiválasztó betegek esetében, lupus erythematodes (akár csak anamnesztikusan szerepelt), ill. pancreatitisben szenvedő betegek esetén. A diuretikumokkal történő kezelés hatására kialakuló elektrolitzavar hepaticus encephalopathia-t okozhat májbetegségben szenvedő betegek esetén. Hepaticus encephalopathia esetén a kezelést azonnal meg kell szakítani (lásd 4.3 pont). Az egyéb antihipertenzív terápiákhoz hasonlóan egyes betegeknél tünetekkel járó hypotonia léphet fel. A betegeket megfigyelés alatt kell tartani a só- illetve vízháztartás-egyensúlyzavar klinikai jeleinek (pl. volumenhiány, hyponatraemia, hypochloraemiás alkalosis, hypomagnesaemia vagy hypokalaemia) észlelése érdekében, amely tünet egyidejű hasmenés vagy hányás esetén alakulhat ki. Az ilyen betegeknél a szérum elektrolit-szintjét megfelelő időközönként meg kell határozni. Dilúciós hyponatraemia fordulhat elő oedemás betegeknél meleg időjárás esetén. Nem melanóma típusú bőrrák A nem melanóma típusú bőrrák (NMSC) [basalsejtes rák (BCC) és laphámsejtes rák (SCC)] megnövekedett kockázatát figyelték meg a hidroklorotiazid (HCTZ) növekvő kumulatív dózisával összefüggésben a Dán Nemzeti Rákregiszteren alapuló két epidemiológiai tanulmányban. Az NMSC lehetséges mechanizmusa a HCTZ fotoszenzitivitást okozó hatása. A HCTZ-t szedő betegeket tájékoztatni kell az NMSC kockázatáról, valamint arról, hogy rendszeresen ellenőrizzék bőrüket - különös tekintettel az esetleges új elváltozásokra - és haladéktalanul jelentsenek minden gyanús bőrelváltozást. A bőrrák kockázatának minimalizálása érdekében a betegeket tanáccsal kell ellátni a lehetséges megelőző intézkedésekkel, például a napfény és az UV-sugárzás korlátozásával, valamint a napfénynek való kitettség esetén a megfelelő védelem alkalmazásával kapcsolatban. A gyanús bőrelváltozásokat azonnal meg kell vizsgálni, potenciálisan beleértve a biopsziás szövettani vizsgálatokat is. Azoknál a betegeknél, akiknél korábban NMSC-t diagnosztizáltak, a HCTZ használatát felül kell vizsgálni (lásd még 4.8 pont). Az amilorid komponenssel összefüggő figyelmeztetések Mint minden egyéb káliummegtakarító készítmény, az Amilozid-TEVA tabletta is okozhat hyperkalaemiát (a szérum K-szintje magasabb, mint 5,5 mEq/l). Azoknál a betegeknél, akik nem szenvednek vesekárosodásban, vagy diabetes mellitusban, a hyperkalaemia előfordulásának valószínűsége 1-2%. A különböző kockázati és hajlamosító tényezők megléte esetén ez az arány akár 2-3-szor is magasabb lehet. Diabetes mellitusban akkor is magasabb a hyperkalaemia kockázata, mikor semmilyen evidencia nem támasztja alá az esetlegesen meglévő diabetikus nephropathiát. A hyperkalaemia megjelenésének figyelmeztető jelei a következők: gyengeség, szédülés, rosszullét, esetleg ájulás, a végtagok érzéketlensége, esetleg flaccid paralysise, bradycardia, sokk, EKG rendellenességek (karakterisztikusan magas, keskeny alapú, csúcsos T-hullámok megléte, vagy az előző kardiogramokhoz képest megemelkedése). A hidroklorotiazid komponenssel összefüggő figyelmeztetések Tiazid-kezelés során felléphet hypokalaemia, különösen erős diuresis esetén, ha súlyos cirrhosis is jelen van, egyidejű kortikoszteroid vagy ACTH-kezelés esetén, illetve hosszú idejű kezelés után. Azonban a kombinált Amilozid-TEVA tabletta amilorid komponense általában kivédi a hypokalaemizáló hatást. Éppen ezért, és különösen a magasabb rizikónak kitett betegek esetén a szérum elektrolit-szintek rendszeres monitorozása elengedhetetlen. A tiazid-kezelés ronthatja a glükóz-toleranciát. Az antidiabetikus szerek, köztük az inzulin dózismódosítása szükséges lehet (lásd 4.5 pont). A tiazid-terápia alatt a látens diabetes mellitus manifesztálódhat. A tiazidok csökkenthetik a vese kalcium-exkrécióját, valamint a szérum kalcium átmeneti és enyhe emelkedését okozhatják. A jelentős hypercalcaemia a rejtett hyperparathyreoidismus jele lehet. A mellékpajzsmirigy működésének vizsgálata előtt a tiazidok adását fel kell függeszteni. A koleszterin- és trigliceridszint emelkedése kapcsolatba hozható a tiazid diuretikus terápiával. A tiazid-kezelés hyperuricaemiát és/vagy köszvényt válthat ki egyes betegeknél. Choroidealis effusio, akut myopia és szekunder, zárt zugú glaucoma A szulfonamid vagy szulfonamid származék gyógyszerek idioszinkráziás reakciót válthatnak ki, amely látótérkieséssel járó choroidealis effusiót, átmeneti myopiát és akut zárt zugú glaucomát eredményezhet. A tünetek közé tartozik az akut látásélesség-csökkenés, vagy szemfájdalom, amelyek jellemzően a gyógyszerszedés elkezdése után órákon vagy heteken belül bármikor jelentkezhetnek. A kezeletlen zárt zugú glaucoma végleges látásvesztéshez vezethet. Elsődleges kezelésként a lehető leghamarabb le kell állítani a gyógyszer szedését. Megfontolandó az azonnali gyógyszeres kezelés vagy sebészeti beavatkozás, ha a szembelnyomás továbbra sem kontrollálható. A zárt zugú glaucoma kialakulásának kockázati tényezői közé tartozhat a szulfonamid- vagy penicillin allergia. Akut légzőszervi toxicitás Hidroklorotiazid bevételét követően nagyon ritkán akut légzőszervi toxicitásról, többek között akut respirációs distressz szindrómáról (ARDS) számoltak be. Pulmonális ödéma jellemzően a hidroklorotiazid bevételét követően perceken vagy órákon belül alakul ki. A jelentkezésekor fellépő tünetek közé tartozik a nehézlégzés, a láz, a légzőszervi tünetek romlása és az alacsony vérnyomás. Amennyiben felmerül az ARDS gyanúja, az Amilozid-TEVA tabletta adását le kell állítani és megfelelő kezelést kell alkalmazni. Nem adható hidroklorotiazid olyan betegeknek, akiknél a hidroklorotiazid bevételét követően korábban ARDS lépett fel. Laktóz Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktáz-hiányban, glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető. Nátrium A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag "nátriummentes". 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre E gyógyszer alkalmazása rendszeres orvosi felügyeletet igényel. Az egyénenként változó reakciók miatt a gépjárművezetési vagy gépkezelési képesség csökkenhet. Ez a hatás kifejezettebb a kezelés kezdetén, adagemeléskor, és egyidejű alkoholfogyasztás esetén. 4.9 Túladagolás Humán túladagolási adatok nem állnak rendelkezésre. Az amilorid/hidroklorotiazid orális LD50-értéke 189 mg/ttkg nőstény egerekben, illetve 422 mg/ttkg nőstény patkányokban. Amilorid Az orális LD50-értéke 56 mg/ttkg egérben, illetve 36-86 mg/ttkg patkányokban, a törzstől függően. Az amilorid túladagolásának leggyakoribb tünete - a fokozott kálium-visszatartás révén - a hyperkalaemia. Mivel ez az állapot potenciálisan életet veszélyeztető, a megfelelő lépések gyors megtétele (stabilizálás, szérum káliumszint csökkentése) életmentő lehet. EKG változással járó hyperkalaemia kezelése: 500-1000 ml izotóniás nátrium-bikarbonát oldat lassan iv. vagy ioncserélők alkalmazása javallt. A hyperkalaema tüneteit lásd a 4.4. pontban. Hidroklorotiazid Az orális LD50-értéke mind patkányban, mind egérben magasabb, mint 10,0 g/ttkg. A túladagolás leggyakoribb tünetei az elektorlit-háztartás zavaraiból (hyponatraemia, hypokalaemia, hypochloraemia), illetve az excesszív diuresisből (dehidráció) következnek. Ha digitálisz együttes alkalmazása is történt, a hypokalaemia erősítheti a kardiális arritmiákat. Ilyenkor a folyadékegyensúly és elektrolit-egyensúly ellenőrzése, folyadék- és elektrolitpótlás javallt. Az Amilozid-TEVA-kezelést minden túladagolási gyanú esetén azonnal fel kell függeszteni. Az amilorid/hidroklorotiazid túladagolás leggyakoribb tünetei a kiszáradás és az elektrolitegyensúly-zavar. Nincs speciális ellenszere és nem ismert, hogy a hatóanyagok dialízissel eltávolíthatók-e. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Együttadása kerülendő: - lítiummal (a lítium neuro- és kardiotoxicitását fokozza, mert annak renalis clearance-ét csökkenti); - kolesztiraminnal (a hidroklorotiazid felszívódását gátolja); - egyéb káliummegtartó diuretikumokkal. Óvatosan adható együtt: - vérnyomáscsökkentő szerekkel (hipotónia veszélye); - ACE-gátlókkal (hyperkalaemia veszélye, különösen vesekárosodás esetén); - nem-szteroid gyulladáscsökkentőkkel (az Amilozid-TEVA tabletta hatása csökkenhet, másrészről a hyperkalaemia, ill. a veseelégtelenség kialakulásának veszélye megnő); - alkohollal, barbiturátokkal, narkotikumokkal (orthostatikus hipotónia gyakoribb előfordulása); - urikosztatikumokkal (e készítmények szérum-húgysavcsökkentő hatása gyengül); - parenteralis amfotericin B-vel; - hashajtókkal; - antidiabetikumokkal (antidiabetikus hatás csökkenhet) (lásd 4.4 pont); - presszoraminokkal (presszoraminokra adott válasz csökkenhet); - nem depolarizáló-izomrelaxánsokkal - pl. tubokurarinnal (fokozott érzékenység előfordulhat, fokozhatja és elnyújthatja az izomlazítók hatásait); - mineralo- és glükokortikoidokkal, - ACTH-val (a diuretikus hatást gyengítik, de a hypokalaemiát kedvezően befolyásolják); - ösztrogénekkel (az Amilozid-TEVA tabletta vérnyomáscsökkentő hatását enyhíthetik); - antikoagulánsokkal (az antikoagulánsok hatása csökkenhet); - ciklosporinnal (hyperkalaemia veszélye megnő, vesekárosodás esetén folyadékretenció fordulhat elő); - kalciumsók és a szérum kalciumszintet emelő gyógyszerek (hidroklorotiaziddal történő együttes alkalmazás esetén előfordulhat a szérum kalciumszint emelkedése; ezért a szérum kalciumszint szoros ellenőrzése szükséges); - karbamazepin (a hidroklorotiazid additív hatásának köszönhetően fennáll a hyponatraemia veszélye); - jódtartalmú kontrasztanyagok (a diuretikumok kiváltotta dehidráció esetén az akut vesekárosodás veszélye nő, különösen, amikor jelentősebb mennyiségű jódtartalmú kontrasztanyagot alkalmaznak); - penicillin (a hidroklorotiazid a distalis tubulusokban kiválasztódik, és csökkenti a penicillin kiválasztását). 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A mellékhatások szervrendszerek és előfordulásuk gyakorisága szerint vannak felsorolva. Gyakorisági csoportok: nagyon gyakori (?1/10) gyakori (?1/100 - ?1/10) nem gyakori (?1/1000 - ?1/100) nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg) Szervrendszerek Mellékhatások Gyakoriság Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Gyomortáji diszkomfort érzés, émelygés, hányás, szorulás, hasmenés, ha a tabletta bevétele nem étkezés után történik. Pancreatitis, szájszárazság Nem ismert A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Izomfájdalom és izomgörcs az elektrolit veszteség miatt Nem ismert Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Elektrolit-egyensúly zavarok, hyponatraemia, hyperkalaemia, hypokalaemia, hypercalcaemia, acidosis hajlam, köszvényes roham (különösen hyperuricaemiás betegeknél), dehydratio, gyomor- vagy bélvérzés. Hyperglykaemia, ill. glükóztolerancia romlása elsősorban cukorbetegeknél várható. Nem ismert Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Gyengeség, láz, szomjúságérzés Nem ismert Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is) Nem melanóma típusú bőrrák (basalsejtes rák és laphámsejtes rák) Nem ismert Idegrendszeri betegségek és tünetek Kábultság, fejfájás, szédülés, aluszékonyság Nem ismert Érbetegségek és tünetek Orthostaticus hypotensio, collapsus, rövid idejű öntudatlanság, (necrotizáló) vasculitis. Nagy dózis esetén visszeres megbetegedésben szenvedőknél thrombosis, ill. következményes embolia alakulhat ki. Nem ismert Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Szívdobogásérzés, szívtáji fájdalomérzés, szívműködési zavarok, szívritmuszavarok, szapora szívverés Nem ismert A bőr és a bőralatti szövet betegségei és tünetei Bőrkiütés, bőrön jelentkező túlérzékenységi reakciók fotoallergiás exanthema, erythema, Stevens-Johnson-szindróma, Lyell-szindróma, hajhullás, viszketés Nem ismert Pszichiátriai kórképek Idegesség, zavartság, tremor, álmosság, álmatlanság, depresszió Nem ismert A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Potenciazavarok, csökkent libido Nem ismert Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Köhögés, nehézlégzés, orrdugulás, tüdőödéma Akut respirációs distressz szindróma (ARDS) (lásd 4.4 pont) Nem ismert Nagyon ritka A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei Tinnitus Nem ismert Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Dysuria, húgyhólyag spasmus, interstitialis nephritis, időnkénti vesefunkció-romlás előfordulhat. Nem ismert Szembetegségek és szemészeti tünetek Sárgánlátás, látászavarok, choroidealis effusio, akut zárt zugú glaucoma, akut myopia Nem ismert Máj- és epebetegségek illetve tünetek Cholecystitis Nem ismert Fertőző betegségek és parazitafertőzések Sialoadenitis Nem ismert Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Aplastikus anaemia, leukopénia, agranulocytosis, thrombocytopenia Nem ismert Laboratóriumi vizsgálatok eredményei A szérum koleszterin és triglicerid szintje emelkedhet. A májfunkciós tesztek is rendellenes értéket mutatnak. Nem ismert Immunrendszeri betegségek és tünetek Anafilaxia Kiemelt mellékhatások leírása Nem melanóma típusú bőrrák: Epidemiológiai tanulmányokból származó, rendelkezésre álló adatok alapján kumulatív dózisfüggő kapcsolatot figyeltek meg a hidroklorotiazid (HCTZ) és az NMSC között (lásd még 4.4 és 5.1 pont). Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5 FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: káliummegtakarító antihipertenzív és diuretikus készítmény, ATC kód: C03EA01 Az Amilozid-TEVA tabletta diuretikus és antihipertenzív készítmény. Az amilorid/hidroklorotiazid kombináció nemcsak diuretikus és antihipertenzív (hidroklorotiazid), hanem káliummegtakarító is (amilorid), így a hidroklorotiazid káliumvesztő tulajdonságát a kálium megtakarítással ellensúlyozza. Nem melanóma típusú bőrrák (NMSC): Epidemiológiai tanulmányokból származó, rendelkezésre álló adatok alapján kumulatív dózisfüggő kapcsolatot figyeltek meg a hidroklorotiazid HCTZ és az NMSC között. Az egyik tanulmány 71 533 BCC-ben és 8 629 SCC-ben szenvedő beteget vizsgált, a hozzájuk tartozó 1 430 833, illetve 172 462 létszámú kontrollcsoportokkal. A magas HCTZ-használat (legalább 50 000 mg kumulatív dózis) kapcsolatba hozható volt a következő korrigált esélyhányados (OR) értékekkel: 1,29 (95%-os CI: 1,23-1,35) a BCC és 3,98 (95%-os CI: 3,68-4,31) az SCC esetében. Mind a BCC, mind az SCC esetében egyértelmű volt a kumulatív dózis-hatás kapcsolat. Egy másik tanulmány az ajakrák (SCC) és a HCTZ közötti lehetséges összefüggést mutatta ki: 633 ajakrákkal kapcsolatos esetet hasonlítottak össze egy 63 067 létszámú kontrollcsoporttal, kockázatalapú mintavételi stratégia alkalmazásával. Kumulatív dózis-hatás kapcsolatot mutattak ki a következő korrigált OR értékkel: 2,1 (95%-os CI: 1,7-2,6) megemelkedett 3,9-re (3,0-4,9) magas szintű gyógyszerhasználat esetén (~25 000 mg) és az OR 7,7 (5,7-10,5) volt a legmagasabb kumulatív dózis esetén (~100 000 mg) (lásd még 4.4 pont). Hatásmechanizmus A tiazidok, s így a hidroklorotiazid vérnyomáscsökkentő hatásának mechanizmusa a mai napig nem teljesen tisztázott. Diuretikus hatásuk a disztális tubulusok elektrolit-reabszorpciójára való direkt effektussal magyarázható. A hidroklorotiazid bénítja a disztális kanyarulatos csatorna luminális membránjában működő nátrium-klorid-szimportert, ezáltal növeli a nátrium és a klorid exkrécióját, körülbelül azonos mértékben. Az elektrolit-kiválasztás vizet von magával, a diurézis így következik be. A nátrium mellett kisebb mennyiségben kálium- és bikarbonát-vesztés is bekövetkezik a hidroklorotiazid enyhe karboanhidráz-gátló hatása miatt. Az amilorid direkt gátolja a disztális tubulusok, illetve a kéreg gyűjtőcsatornáinak epitheliumában elhelyezkedő speciális nátrium-csatornákat (ENaC, epitheliális nátrium-csatorna). Az epitheliális nátrium-csatorna visszapumpálja a nátrium- és a klorid-ionokat a lumenből az interstitium felé, melynek következtében potenciál-különbség jön létre a lumen két oldala között. A potenciál-különbség hatására a kálium és hidrogén szekretálódik a lumenbe. Az amilorid az epitheliális nátrium-csatorna bénításával meggátolja a kálium és a hidrogén szekrécióját, vagyis az amilorid káliummegtakarító hatással rendelkezik. Tehát a hatás nem az aldoszteron-antagonizmuson alapul. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Az Amilozid-TEVA diuretikus hatása a bevételt követő 1-2 óra múlva jelentkezik, és körülbelül 24 óráig tart. Ez lehetővé teszi az intermittáló adagolást is. Per os alkalmazás esetén a hidroklorotiazid 60-80%-a szívódik fel. A hatás körülbelül 2 órán belül lép fel, és mintegy 6-12 órán keresztül tart. A hidroklorotiazid plazma-féléletideje 6-15 óra között változik. Az amilorid 50-60%-a szívódik fel a bélből. A hatás a bevételt követően 1-2 óra múlva lép fel és mintegy 24 órán keresztül tart. A glomeruláris filtrációs rátát és a vesekeringést lényegében nem befolyásolja. Az amilorid plazma-csúcskoncentrációja körülbelül 3-4 óra múlva jelentkezik, féléletideje 6-9 óra. Sem a hidroklorotiazid, sem az amilorid nem metabolizálódik a májban, és szinte változatlan formában választódik ki a vesén keresztül. Vesekárosodás esetén a kiválasztás elhúzódik (kumuláció lehetséges). Az amilorid 50%-a ürül a vesén keresztül, és körülbelül 40%-a távozik a széklettel a beadást követő 72 órán belül. A hidroklorotiazid körülbelül 60%-a 24 órán belül, változatlan formában távozik a veséken keresztül. A hidroklorotiazid átjut a placentán és kiválasztódik az anyatejbe is. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Az amilorid/hidroklorotiazid kombinációval kapcsolatban hosszú távú mutagenitási, illetve karcinogenitási kísérletek nem zajlottak. Önállóan sem az amiloriddal, sem a hidroklorotiaziddal kapcsolatban nem mutattak sem az akut, sem a krónikus toxicitási állatkísérletek (a terápiás dózis 15-25-szörösét adva) mutagenitásra, karcinogenitásra, vagy csökkent fertilitásra utaló jeleket. Mindkét hatóanyag esetén negatív volt az elvégzett Ames-mutagenitási assay Salmonella typhimurium törzseken. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 20, illetve 30 db tabletta színtelen, átlátszó PVC/PVdC//Al buborékcsomagolásban és dobozban. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés: ? (egy keresztes) Osztályozás: II. csoport Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V). 6.4 Különleges tárolási előírások Legfeljebb 25 °C-on tárolandó. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 5 év 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA TEVA Gyógyszergyár Zrt. 4042 Debrecen Pallagi út 13. 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) OGYI-T-4882/01 (20 db) OGYI-T-4882/02 (30 db) 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 1996. január 24. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2010. december 9. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2021. december 13. 10 OGYÉI/80145/2021 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Amilorid/hidroklorotiazid kombinációval végzett kontrollált humán vizsgálatok nem állnak rendelkezésre, ezért az Amilozid-TEVA tabletta alkalmazása terhesség esetén nem javasolt. A teratogenitási állatkísérletek a terápiás dózis 25-szörösénél sem mutattak ki semmilyen teratogén hatást. Amilorid Nem ismert, hogy az amilorid átjut-e a placentán illetve kiválasztódik-e az anyatejbe, ezért terhesség és szoptatás idején alkalmazása nem javasolt. Hidroklorotiazid A hidroklorotiaziddal terhességben csak korlátozott tapasztalatok állnak rendelkezésre, különösen az első trimesztert illetően. Az állatkísérletes vizsgálatok nem biztosítanak elegendő adatot. A hidroklorotiazid átjut a placentán. A hidroklorotiazid farmakológiai hatásmechanizmusa alapján a szer alkalmazása a második és a harmadik trimeszter során károsíthatja a magzati-méhlepényi perfúziót, és nemkívánatos hatásai lehetnek a magzatnál és az újszülöttnél, mint pl. icterus, az elektrolit-egyensúly zavara és thrombocytopenia. A hidroklorotiazidot nem szabad alkalmazni terhesség alatti ödéma, terhesség alatti hipertónia vagy praeeclampsia kezelésére, mivel csökkentheti a plazmatérfogatot és placentaris hipoperfúziót okozhat, anélkül, hogy előnyösen befolyásolná a betegség lefolyását. A hidroklorotiazidot terhes nőknél nem szabad alkalmazni esszenciális hipertónia kezelésére, kivéve az olyan ritka helyzeteket, amikor semmilyen más kezelés nem alkalmazható. Mivel kontrollált humán vizsgálatok nem állnak rendelkezésre, s az állatkísérletek eredményei nem mindig prediktívek a humán alkalmazással kapcsolatban, a készítmény szoptatás idején csak az előny/kockázat arány gondos értékelése után és szoros monitorozás mellett alkalmazható. | 
