Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Filmtabletta. Halványsárga, egyik oldalán a gyártó "?" márkajelével, másik oldalán pedig "T5" jelzéssel ellátott filmtabletta. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóStada Arzneimittel AG Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 37,5 mg tramadol-hidrokloridot és 325 mg paracetamolt tartalmaz filmtablettánként. Ismert hatású segédanyag: 1,878 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz filmtablettánként (ami megfelel 1,784 mg laktóznak). A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Tablettamag: cellulózpor hidegen duzzadó keményítő karboximetilkeményítő-nátrium (A-típus) kukoricakeményítő magnézium-sztearát Filmbevonat: hipromellóz laktóz-monohidrát titán-dioxid (E171) makrogol 6000 sárga vas-oxid (E172) propilénglikol talkum Javallat4.1 Terápiás javallatok A Zaldiar 37,5 mg/325 mg filmtabletta (a továbbiakban Zaldiar) a közepesen súlyostól a súlyosig terjedő fájdalom tüneti kezelésére javallt. A Zaldiar alkalmazását olyan betegekre kell korlátozni, akiknél a közepesen súlyostól a súlyosig terjedő fájdalom a kezelőorvos szerint a tramadol és a paracetamol kombinációját igényli (lásd 5.1 pont). Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás A Zaldiar alkalmazását olyan betegekre kell korlátozni, akiknél a közepesen súlyostól a súlyosig terjedő fájdalom kezelésére a kezelőorvos szerint a tramadol és a paracetamol kombinációjára van szükség. A dózist a fájdalom intenzitása és az egyes betegek egyéni érzékenysége szerint kell beállítani. Általában a fájdalomcsillapítás szempontjából legkisebb hatékony dózist kell kiválasztani. A maximális dózis nem haladhatja meg a napi 8 tablettát (amely 300 mg tramadollal és 2600 mg paracetamollal egyenértékű). Az adagolási intervallum nem lehet hat óránál rövidebb. 12 évesnél idősebb gyermekek, serdülők és felnőttek Kezdő dózisként két Zaldiar tabletta ajánlott. Szükség szerint további dózisok is bevehetők, de a maximális dózis nem haladhatja meg a napi 8 tablettát (amely 300 mg tramadollal és 2600 mg paracetamollal egyenértékű). Az adagolási intervallum nem lehet hat óránál rövidebb. A Zaldiar semmilyen körülmények között sem alkalmazható a feltétlenül szükségesnél hosszabb ideig (lásd még a 4.4 pontot is). Ha a betegség jellege és súlyossága miatt a Zaldiar ismétlődő alkalmazása vagy hosszú távú kezelés szükséges, akkor gondos, rendszeres monitorozást kell végezni (lehetőleg szüneteket tartva a kezelés során) annak eldöntése érdekében, hogy szükséges-e folytatni a kezelést. Gyermekek 12 év alatti gyermekeknél még nem állapították meg a Zaldiar alkalmazásának hatékonyságát és biztonságosságát. Ezért ebben a populációban a kezelés nem ajánlott. Idősek Klinikailag manifesztálódó máj- vagy veseelégtelenségben nem szenvedő idős betegeknél (75 éves korig) általában nincs szükség dózismódosításra. 75 év feletti idős betegeknél az elimináció elhúzódhat. Ezért az adagolási intervallumot szükség esetén növelni kell a betegek igényei szerint. Veseelégtelenség / dialízis Veseelégtelenségben szenvedő betegeknél a tramadol eliminációja késleltetett. Ilyen esetben az adagolási intervallumok a beteg igényei szerint történő növelését gondosan mérlegelni kell. Májkárosodás Májkárosodásban szenvedő betegeknél a tramadol eliminációja késleltetett. Ilyen esetben az adagolási intervallumok a beteg igényei szerint történő növelését gondosan mérlegelni kell (lásd 4.4 pont). A paracetamol jelenléte miatt súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél a Zaldiar nem alkalmazható (lásd 4.3 pont). Az alkalmazás módja Szájon át történő alkalmazásra. A tablettát egészben kell lenyelni, elegendő mennyiségű folyadékkal. Eltörni vagy szétrágni nem szabad. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok * A készítmény hatóanyagaival vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység, * akut mérgezés alkohollal, altatószerekkel, centrálisan ható fájdalomcsillapítókkal, opioidokkal vagy pszichotróp gyógyszerekkel, * a Zaldiar nem alkalmazható azoknál a betegeknél, akik monoamin-oxidáz (MAO)-gátlókat kapnak, illetve a kezelés felfüggesztését követő két héten belül (lásd 4.5 pont), * súlyos májkárosodás, * kezeléssel nem megfelelően kontrollált epilepszia (lásd 4.4 pont). Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Figyelmeztetések: * Felnőtteknél és 12 éves, illetve annál idősebb gyermekeknél és serdülőknél. A Zaldiar maximális dózisát - ami 8 tabletta - nem szabad túllépni. A véletlen túladagolás elkerülése érdekében a betegeket utasítani kell, hogy ne lépjék túl az ajánlott dózist, és orvosi tanács nélkül egyidejűleg ne alkalmazzanak más paracetamolt (beleértve a recept nélkül kapható gyógyszereket is) vagy tramadol-hidrokloridot tartalmazó gyógyszert. * Veseelégtelenségben (kreatinin-clearance <10 ml/perc) a Zaldiar nem ajánlott. * Súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél a Zaldiar nem alkalmazható (lásd 4.3 pont). A paracetamol túladagolásának kockázata nagyobb a nem cirrhoticus alkoholos májbetegségben szenvedő betegeknél. Közepes fokú májkárosodás esetében gondosan mérlegelendő az adagolási intervallum növelése. * Súlyos légzési elégtelenségben a Zaldiar nem ajánlott. * Opioidfüggő betegeknél a tramadol nem alkalmas helyettesítő gyógyszernek. Bár a tramadol opioid-agonista, a morfin-megvonás tüneteit nem képes visszaszorítani. * Görcsrohamokra hajlamos betegeknél vagy a görcsküszöböt csökkentő egyéb gyógyszereket, különösen szelektív szerotoninvisszavétel-gátlókat, triciklusos antidepresszánsokat, antipszichotikumokat, centrálisan ható fájdalomcsillapítókat vagy helyi érzéstelenítőket kapó betegeknél tramadol-kezelés mellett beszámoltak görcsrohamokról. Kezeléssel kontrollált epilepsziában szenvedő betegeket vagy görcsrohamokra hajlamos betegeket csak akkor szabad Zaldiarral kezelni, ha kényszerítő körülmények állnak fenn. Görcsrohamokról számoltak be azoknál a betegeknél, akik a tramadolt az ajánlott dózisban kapták. Ennek kockázata nagyobb lehet, ha a tramadol dózisai meghaladják az ajánlott felső dózishatárt. * Opioid agonisták-antagonisták (nalbufin, buprenorfin, pentazocin) egyidejű alkalmazása nem ajánlott (lásd 4.5 pont). Alvás alatti légzészavarok Az opioidok alvás alatti légzészavarokat, köztük centrális alvási apnoét (CSA) és alvás alatti hypoxaemiát okozhatnak. Az opioidok alkalmazása dózisfüggően fokozza a CSA kialakulásának kockázatát. CSA-ban szenvedő betegeknél megfontolandó az opioidok összdózisának csökkentése. Szerotonin-szindróma A potenciálisan életveszélyes szerotonin-szindrómáról számoltak be olyan betegek esetén, akik tramadolt kaptak egyéb szerotonerg gyógyszerekkel kombinálva vagy önmagában (lásd 4.5, 4.8 és 4.9 pont). Ha az egyéb szerotonerg gyógyszer egyidejű alkalmazása klinikailag indokolt, a beteg gondos megfigyelése ajánlott, különösen a kezelés megkezdésekor és minden dózisemeléskor. A szerotonin-szindróma tünetei közé tartozhatnak a mentális állapot változásai, a vegetatív labilitás, neuromuscularis rendellenességek és/vagy gastrointestinalis tünetek. Amennyiben szerotonin-szindróma gyanúja merül fel, a tünetek súlyosságától függően mérlegelni kell a dózis csökkentését vagy a kezelés leállítását. A szerotonerg gyógyszerek alkalmazásának leállítása általában gyors javulást eredményez. CYP2D6 metabolizmus A tramadol metabolizmusa a CYP2D6 májenzimen keresztül történik. Ha egy betegnél ezen enzim működése elégtelen vagy teljesen hiányzik, akkor nem biztos, hogy megfelelő fájdalomcsillapító hatás érhető el. A becslések alapján a kaukázusi népcsoportba tartozók akár 7%-ánál fennállhat ez az elégtelenség. Ugyanakkor az ultragyors metabolizációjú betegeknél fennáll a lehetősége az opioid toxicitással összefüggő mellékhatások kialakulásának, még a szokásos dózisok mellett is. Az opioid toxicitás általános tünetei közé tartozik a zavartság, az aluszékonyság, a felületes légzés, a szűk pupillák, a hányinger, a hányás, a székrekedés és az étvágytalanság. Súlyos esetekben előfordulhat életveszélyes, és nagyon ritkán halálos keringési és légzési elégtelenség. Az ultragyors metabolizáció becsült prevalenciáját a különböző népcsoportokban az alábbi összefoglaló mutatja: Népesség Afrikai/etiópiai Afroamerikai Ázsiai Kaukázusi Görög Magyar Észak-európai Prevalencia % 29% 3,4-6,5% 1,2-2% 3,6-6,5% 6.0% 1,9% 1-2% Posztoperatív alkalmazás gyermekeknél A szakirodalomi publikációk alapján a tramadol alkalmazása gyermekeknél tonsillectomiát és/vagy obstruktív alvási apnoe miatti adenoidectomiát követő posztoperatív szakban ritkán életveszélyes nemkívánatos hatásokhoz vezethet. A posztoperatív fájdalomcsillapítás céljából gyermekeknél alkalmazott tramadol esetében fokozott óvatosság javasolt, az opioid toxicitás tüneteinek - beleértve a légzésdepressziót - szoros monitorozásával. Károsodott légzésfunkciójú gyermekek Nem ajánlott a tramadol alkalmazása olyan gyermekeknél, akiknek a légzésfunkciója károsodott, például neuromuscularis betegségekben, súlyos szív- vagy légzőrendszeri betegségekben, felső légúti vagy tüdőfertőzésekben, többszörös traumák vagy kiterjedt műtéti beavatkozások esetén. Ezek a tényezők súlyosbíthatják az opioid toxicitás tüneteit. Mellékvesekéreg-elégtelenség Az opioid analgetikumok időnként reverzibilis mellékvesekéreg-elégtelenséget okozhatnak, amely monitorozást és glükokortikoid-pótló kezelést igényel. Az akut vagy krónikus mellékvesekéreg-elégtelenség tünetei lehetnek például súlyos hasi fájdalom, hányinger és hányás, alacsony vérnyomás, rendkívüli fáradtságérzés, csökkent étvágy és testtömegcsökkenés. Az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Szedatív hatású gyógyszerek, például benzodiazepinek vagy hasonló hatóanyagok együttes alkalmazásával járó kockázat A Zaldiar szedatív hatású gyógyszerekkel, például benzodiazepinekkel vagy hasonló hatóanyagokkal, történő együttes alkalmazása szedációt, légzésdepressziót, kómát válthat ki, illetve halált is okozhat. Mindezen kockázatok miatt e szedatív hatású gyógyszereknek a Zaldiar-ral történő együttes rendelését kizárólag azon betegeknél szabad alkalmazni, akik esetében nincs más kezelési lehetőség. Ha a Zaldiar-t szedatív hatású gyógyszerekkel együtt alkalmazza, akkor mérlegelni kell az egyik vagy mindkét gyógyszer dózisának csökkentését és az együttes kezelés időtartamát a lehető legrövidebbre kell korlátozni. Elővigyázatosság ajánlott, amikor a paracetamolt flukloxacillinnel együtt alkalmazzák, mivel jelentős a kockázata az emelkedett anionréssel járó metabolikus acidózis (high anion gap metabolic acidosis, HAGMA) kialakulásának, különösen a vesekárosodásban, sepsisben, malnutrícióban vagy glutationhiány kialakulását elősegítő egyéb állapotban (pl. alkoholizmus) szenvedő betegek esetében, valamint azon betegeknél, akiknél a paracetamol maximális napi dózisát alkalmazzák. Szoros monitorozás javasolt, beleértve a vizelet 5-oxoprolin-tartalmának ellenőrzését is. A betegeknél szorosan nyomon kell követni a légzésdepresszió és a szedáció jeleit és tüneteit. Ezzel kapcsolatban fokozottan ajánlott a betegek és gondozójuk tájékoztatása annak érdekében, hogy tisztában legyenek ezekkel a tünetekkel (lásd 4.5 pont). Tolerancia, pszichés és fizikai függőség alakulhat ki már terápiás dózisok mellett és különösen hosszú távú alkalmazást követően. A fájdalomcsillapító kezelés klinikai szükségességét rendszeresen értékelni kell (lásd 4.2 pont). Opioidfüggő betegeknél és olyan betegeknél, akik kórtörténetében gyógyszer-abúzus vagy dependencia szerepel csak rövid időtartamú kezelés alkalmazható orvosi felügyelet mellett. A Zaldiar csak óvatosan alkalmazható koponyasérült betegeknél, görcsrohamokkal járó kórképekre hajlamos betegeknél, epeúti betegségekben, sokkos állapotban, ismeretlen eredetű tudatzavar esetében, a légzőközpontot vagy a légzésfunkciót érintő problémák esetében, vagy koponyaűri nyomásfokozódás esetében. A paracetamol túladagolása egyes betegeknél májtoxicitást okozhat. Az opioid-megvonás tüneteihez hasonló megvonási tünetek már terápiás dózisok mellett és rövid időtartamú kezelés után is kialakulhatnak (lásd 4.8 pont). A megvonási tünetek a dózis fokozatos csökkentésével elkerülhetők. Ha egy betegnek nincs további szüksége Zaldiar-kezelésre, az elvonási tünetek megelőzése céljából a dózis fokozatos csökkentése javasolt, különösen hosszú időtartamú kezelés után. Ritkán beszámoltak függőség és abúzus kialakulásáról (lásd 4.8 pont). Egy klinikai vizsgálatban arról számoltak be, hogy általános érzéstelenítés során tramadol alkalmazása enfluránnal és dinitrogén-oxiddal együtt fokozta az intraoperatív emlékezést. Amíg további információk nem állnak rendelkezésre, a tramadol alkalmazása nem mély (felületes) altatásban kerülendő. A Zaldiar filmtabletták laktózt tartalmaznak. Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktázhiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető. A készítmény kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz filmtablettánként, azaz gyakorlatilag "nátriummentes". 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A tramadol álmosságot vagy szédülést okozhat, amelyet alkohol vagy más központi idegrendszeri depresszánsok fokozhatnak. Ha a beteg úgy érzi, hogy ilyen mellékhatások alakultak ki nála, akkor nem szabad gépjárművet vezetnie vagy gépeket kezelnie. 4.9 Túladagolás A Zaldiar egy állandó hatóanyag-kombinációjú gyógyszer. Túladagolás esetén a tünetek a tramadol, a paracetamol vagy mindkét hatóanyag toxicitási jeleit és tüneteit foglalhatják magukba. A tramadol-túladagolás tünetei: Elvben a tramadol-mérgezést követően az egyéb centrálisan ható fájdalomcsillapítók (opioidok) túladagolási tüneteihez hasonló tünetek várhatók. Ezek konkrétan az alábbiak: pupillaszűkület, hányás, a cardiovascularis rendszer összeomlása, eszméletvesztés, akár kómáig súlyosbodó forma, görcsrohamok, és légzésleállásig terjedő légzésdepresszió. Beszámoltak szerotonin-szindrómáról is. A paracetamol-túladagolás tünetei: A túladagolás különösen aggályos kisgyermekeknél. A paracetamol-túladagolás tünetei az első 24 órában az alábbiak: sápadtság, hányinger, hányás, étvágytalanság és hasi fájdalom. Lehetséges, hogy a májkárosodás csak a gyógyszer bevétele után 12-48 órával válik nyilvánvalóvá. A glükóz-anyagcsere kóros változásai és metabolikus acidózis léphetnek fel. Súlyos mérgezésnél a májelégtelenség encephalopathiáig, kómáig és halálig progrediálhat. Acut tubularis necrosissal járó akut veseelégtelenség alakulhat ki, még súlyos májkárosodás hiányában is. Beszámoltak szívritmuszavarokról és pancreatitisről is. Májkárosodás alakulhat ki olyan felnőtteknél, akik 7,5-10 g vagy ennél több paracetamolt vettek be. Úgy vélik, hogy egy toxikus metabolit (amelyet általában kellőképpen detoxikál a glutation, amikor a paracetamol normál dózisait veszik be) túl nagy mennyiségekben irreverzibilisen kötődik a májszövethez. Sürgősségi ellátás: * Azonnali beszállítás egy specializált egységbe. * A légzési és keringési funkciók fenntartása. * A kezelés megkezdése előtt, a túladagolás után a lehető legrövidebb időn belül vérmintát kell venni a paracetamol és a tramadol plazmakoncentrációinak mérésére és a májvizsálatok elvégzésére. * A májvizsgálatokat a túladagolás után azonnal el kell végezni, és 24 óránként meg kell ismételni. Általában megfigyelhető a májenzimszintek (GOT, GPT) emelkedése, amely egy-két hét múlva normalizálódik. * A gyomrot ki kell üríteni hánytatással (ha a beteg eszméletén van) vagy gyomormosással. * Támogató intézkedéseket kell végezni, mint pl. átjárható légutak biztosítása és a cardiovascularis funkció fenntartása; a légzésdepresszió visszafordítására naloxont kell adni; a görcsrohamok diazepámmal visszaszoríthatók. * A tramadol csak minimális mértékben távolítható el a szérumból hemodialízissel vagy hemofiltrációval. Ezért akut Zaldiar-mérgezés kezelésekor a detoxikálásra nem alkalmas önmagában a hemodialízis vagy a hemofiltráció. A paracetamol-túladagolás ellátásában elengedhetetlenül fontos az azonnali kezelés. A jelentős korai tünetek hiánya ellenére a betegeket sürgősen kórházba kell utalni azonnali orvosi ellátásra, és gyomormosást kell végezni minden olyan felnőttnél vagy serdülőnél, aki a megelőző 4 órában kb. 7,5 g vagy ennél több paracetamolt vett be, ill. minden olyan gyermeknél, aki a megelőző 4 órában ?150 mg/ttkg paracetamolt vett be. A paracetamol koncentrációit a vérben a túladagolás után több mint 4 órával kell megmérni ahhoz, hogy megállapíthassák a májkárosodás kialakulásának kockázatát (a paracetamol-túladagolási nomogram segítségével). Szükség lehet orális metionin vagy intravénás N-acetilcisztein alkalmazására, amelyek a túladagolás után legalább 48 óráig előnyös hatásúak lehetnek. Intravénás N-acetilcisztein alkalmazása akkor a legelőnyösebb, ha a túladagolás után 8 órán belül adják be. Az N-acetilciszteint azonban még akkor is be kell adni, ha a túladagolás óta több mint 8 óra telt el, és a teljes N-acetilcisztein terápiát el kell végezni. Az N-acetilcisztein kezelést azonnal el kell kezdeni, ha jelentős túladagolásra van gyanú. Az általános támogató intézkedések feltételeinek rendelkezésre kell állniuk. Függetlenül attól, hogy a beszámoló szerint mennyi paracetamolt vett be a beteg, a paracetamol ellenanyagát, az N-acetilciszteint orálisan vagy intravénásan a lehető legrövidebb időn belül, lehetőleg a túladagolást követő 8 órán belül be kell adni. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Ellenjavallt az egyidejű alkalmazás: * Nem szelektív MAO-gátlók Szerotoninerg szindróma kockázata: hasmenés, tachycardia, hyperhidrosis, remegés, zavart tudatállapot, amely akár kómáig súlyosbodhat. * Szelektív MAO-A-gátlók Extrapoláció a nem szelektív MAO-gátlók alapján. Szerotoninerg szindróma kockázata: hasmenés, tachycardia, hyperhidrosis, remegés, zavart tudatállapot, amely akár kómáig súlyosbodhat. * Szelektív MAO-B-gátlók Szerotoninerg szindrómára emlékeztető központi izgalmi tünetek: hasmenés, tachycardia, hyperhidrosis, remegés, zavart tudatállapot, amely akár kómáig súlyosbodhat. Közelmúltbeli MAO-gátlóval végzett kezelés esetében a tramadol-kezelés megkezdésével két hetet várni kell. Nem ajánlott az egyidejű alkalmazás: * Alkohol Az alkohol fokozza az opioid fájdalomcsillapítók szedatív hatását. Az éberségre gyakorolt hatás miatt a gépjárművezetés és gépkezelés veszélyes lehet. Kerülni kell az alkoholos italok és alkoholtartalmú gyógyszerek fogyasztását. * Karbamazepin és egyéb enziminduktorok A tramadol plazmaszintjének csökkenése miatt csökkenhet a hatásosság és a hatás időtartama. * Opioid agonisták-antagonisták (buprenorfin, nalbufin, pentazocin) A receptorokon kifejtett kompetitív blokkoló hatás miatt csökkenhet a fájdalomcsillapító hatás, ami megvonási tünetek kockázatával jár. Fokozott körültekintést igénylő egyidejű alkalmazás: * A tramadol görcsrohamokat válthat ki, és növelheti a szelektív szerotoninvisszavétel-gátlók (SSRI-k), szerotonin-noradrenalin visszavétel-gátlók (SNRI-k), triciklusos antidepresszánsok, antipszichotikumok és egyéb görcsküszöb-csökkentő gyógyszerek (úgymint bupropion, mirtazapin, tetrahidrokannabinol) görcskeltő potenciálját. * A tramadol egyidejű terápiás alkalmazása szerotonerg gyógyszerekkel, például szelektív szerotoninvisszavétel-gátlókkal (SSRI-k), szerotonin- és noradrenalinvisszavétel-gátlókkal (SNRI-k), MAO-gátlókkal (lásd 4.3 pont), triciklusos antidepresszánsokkal vagy mirtazapinnal szerotonin szindrómát okozhat, ami potenciálisan életveszélyes állapot (lásd 4.4 és 4.8 pont). * Egyéb opioid-származékok (beleértve a köhögéscsillapítókat és a szubsztitúciós kezeléseket), benzodiazepinek és barbiturátok. Légzésdepresszió fokozott kockázata, amely túladagolás esetén halálos is lehet. * Egyéb központi idegrendszeri depresszánsok, mint pl. egyéb opioid-származékok (beleértve a köhögéscsillapítókat és a szubsztitúciós kezeléseket), barbiturátok, benzodiazepinek, egyéb szorongásoldók, altatók, szedatív hatású antidepresszánsok, szedatív hatású antihisztaminok, antipszichotikumok, centrálisan ható vérnyomáscsökkentők, talidomid és baklofén. Ezek a gyógyszerek fokozhatják a központi idegrendszeri depressziót. Az éberségre gyakorolt hatás miatt a gépjárművezetés és gépkezelés veszélyes lehet. * Szedatív hatású gyógyszerek, például benzodiazepinek vagy hasonló hatóanyagok: Az opioidok és szedatív hatású gyógyszerek, például benzodiazepinek vagy hasonló hatóanyagok együttes alkalmazása az additív központi idegrendszeri depresszáns hatás miatt növeli a szedáció, a légzésdepresszió, a kóma, illetve a haláleset kockázatát. A Zaldiar dózisát és a kombinációs alkalmazás időtartamát csökkenteni kell (lásd 4.4 pont). * Az orvosilag szükséges módon és mértékben a protrombin-időt időszakosan értékelni kell, amikor a Zaldiart warfarin-szerű vegyületekkel egyidejűleg alkalmazzák, mivel INR-emelkedésről számoltak be. * Korlátozott számú vizsgálatban az ondanszetron nevű 5-HT3 antagonista hányáscsillapító gyógyszer pre- vagy posztoperatív alkalmazása növelte a tramadol-igényt posztoperatív fájdalomban szenvedő betegeknél. * Elővigyázatossággal kell eljárni olyankor, amikor a paracetamolt flukloxacillinnel párhuzamosan alkalmazzák, mivel egyidejű alkalmazásukkor emelkedett anionréssel járó metabolikus acidózis alakulhat ki, különösen olyan betegeknél, akiknél ennek kockázati tényezői fennállnak (lásd 4.4 pont). 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A paracetamol/tramadol-hidroklorid kombinációval végzett klinikai vizsgálatok során a leggyakrabban közölt nemkívánatos hatások a hányinger, szédülés és aluszékonyság voltak, amelyeket a betegeknek több mint 10%-ánál észleltek. A gyakoriságok definíciója az alábbi: Nagyon gyakori: ?1/10 Gyakori: ?1/100 - <1/10 Nem gyakori: ?1/1000 - <1/100 Ritka: ?1/10 000 - <1/1000 Nagyon ritka: <1/10 000 Nem ismert: a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek: * Nem gyakori: palpitatio, tachycardia, arrhythmia Szembetegségek és szemészeti tünetek: * Ritka: homályos látás, miosis, mydriasis A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei: * Nem gyakori: tinnitus Emésztőrendszeri betegségek és tünetek: * Nagyon gyakori: hányinger * Gyakori: hányás, székrekedés, szájszárazság, hasmenés, hasi fájdalom, emésztési zavar, flatulencia * Nem gyakori: nyelészavar, melaena Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók: * Nem gyakori: hidegrázás, mellkasi fájdalom Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei: * Nem gyakori: a transzaminázok szintjének emelkedése Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek: * Nem ismert: hypoglykaemia Idegrendszeri betegségek és tünetek: * Nagyon gyakori: szédülés, aluszékonyság * Gyakori: fejfájás, remegés * Nem gyakori: akaratlan izomösszehúzódások, paraesthesia, amnézia * Ritka: ataxia, görcsrohamok, syncope, beszédzavar Pszichiátriai kórképek: * Gyakori: zavart tudatállapot, hangulatváltozások, szorongás, idegesség, eufórikus hangulat, alvászavarok * Nem gyakori: depresszió, hallucinációk, rémálmok * Ritka: delírium, gyógyszerfüggőség Forgalomba hozatalt követő tapasztalat: Nagyon ritka: abúzus Vese- és húgyúti betegségek és tünetek: * Nem gyakori: albuminuria, vizeletürítési zavarok (dysuria, vizeletretenció) Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek * Nem gyakori: nehézlégzés A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei * Gyakori: hyperhidrosis, viszketés * Nem gyakori: bőrreakciók (pl. bőrkiütés, csalánkiütés) Érbetegségek és tünetek: * Nem gyakori: hypertensio, hőhullámok Az alábbi nemkívánatos hatásokat klinikai vizsgálatok során nem észlelték, de nem zárható ki előfordulásuk, mivel ismert tény, hogy összefüggnek a tramadol vagy a paracetamol alkalmazásával: Tramadol * Ortosztatikus vérnyomásesés, bradycardia, collapsus. * A tramadol forgalomba hozatalt követő felügyelete során ritka esetekben a warfarin hatásának módosulását észlelték, beleértve a protrombin-idő megnyúlását is. * Ritka esetek (?1/10 000 - <1/1000): allergiás reakciók légzőszervi tünetekkel (pl. nehézlégzés, hörgőgörcs, zihálás, angioneurotikus oedema) és anafilaxiás reakció. * Ritka esetek (?1/10 000 - <1/1000): étvágyváltozás, motoros gyengeség, és légzésdepresszió. * A tramadol alkalmazása után felléphetnek pszichés tünetek, amelyeknek intenzitása és jellege egyénileg változhat (a személyiségtől és a kezelés időtartamától függően). Ezek az alábbiak lehetnek: hangulatváltozás (általában eufórikus hangulat, alkalmanként nyugtalansággal társuló nyomott hangulat), az aktivitás változása (általában csökkenés, alkalmanként fokozódás), és a kognitív és szenzoros képesség megváltozása (pl. döntéshozatali viselkedés, érzékelési zavarok). * Beszámoltak az asthma súlyosbodásáról, de a gyógyszerrel való ok-okozati összefüggést nem sikerült megállapítani. * Idegrendszeri betegségek és tünetek: gyakoriság nem ismert: szerotonin-szindróma. * Az opioid-megvonás során fellépő tünetekhez hasonló alábbi gyógyszermegvonási szindróma léphet fel: izgatottság, szorongás, idegesség, álmatlanság, hyperkinesis, tremor és gyomor-bélrendszeri tünetek. Az alábbi egyéb tüneteket észlelték igen ritkán a tramadol-hidroklorid hirtelen megvonása után: pánikrohamok, súlyos szorongás, hallucinációk, paraesthesia, tinnitus és szokatlan központi idegrendszeri tünetek. * Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek: gyakoriság nem ismert: csuklás. Paracetamol * A paracetamol nemkívánatos hatásai ritkák, de felléphet túlérzékenység, beleértve bőrkiütést is. Beszámoltak vérkép-elváltozásokról, beleértve a thrombocytopeniát és agranulocytosist, de ezek nem feltétlenül álltak ok-okozati összefüggésben a paracetamollal. * Több jelentés is utal arra, hogy a paracetamol hypoprothrombinaemiát okozhat, ha warfarin-szerű vegyületekkel egyidejűleg alkalmazzák. Más vizsgálatokban a protrombin-idő nem változott. * Nagyon ritkán súlyos bőrreakciókról számoltak be. * Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek: nem ismert gyakorisággal jelentették piroglutaminsavas acidózis (PGA) eseteit, amikor a paracetamolt önmagában vagy flukloxacillinnel egyidejűleg alkalmazták, különösen rizikófaktorokkal rendelkező és hosszan tartó kezelésben részesülő betegeknél (lásd 4.4 és 4.5 pont). Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Opioidok kombinációja nem opioid analgetikumokkal, tramadol és paracetamol, ATC kód: N02AJ13 Fájdalomcsillapítók A tramadol a központi idegrendszerre ható opioid fájdalomcsillapító. A µ, ? és ? opioid receptorokon ható nem szelektív, tiszta agonista, és a µ receptorhoz van nagyobb affinitása. Fájdalomcsillapító hatásához hozzájárul még a noradrenalin idegsejtekbe történő visszavételének gátlása és a szerotonin-felszabadulás fokozása is. A tramadol köhögéscsillapító hatással is rendelkezik. A morfinnal ellentétben a tramadol fájdalomcsillapító dózisai széles tartományban nem fejtenek ki légzésdepresszív hatást, és a gyomor-bél rendszer mozgásképességét sem befolyásolják. A szív-ér rendszerre általában csekély hatásokat fejt ki. A tramadol hatáserőssége a kutatók szerint a morfinénak 1/10-1/6-a. A paracetamol fájdalomcsillapító hatásának pontos mechanizmusa nem ismert, és centrális és perifériás hatások is szerepet játszhatnak benne. A Zaldiar a WHO "fájdalomlétrán" a II. lépcsőbe tartozó fájdalomcsillapító, és az orvosnak ennek megfelelően kell alkalmaznia. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok A tramadolt racém formában alkalmazzák, és a tramadol és M1 metabolitjának [-] és [+] formái kimutathatók a vérben. Bár az alkalmazás után a tramadol gyorsan felszívódik, felszívódása lassúbb (és felezési ideje hosszabb), mint a paracetamolé. Egy tramadol/paracetamol (37,5 mg/325 mg) filmtabletta egyszeri orális alkalmazása után az elért plazma-csúcskoncentrációk az alábbiak: 64,3/55,5 ng/ml [(+)-tramadol/(-)-tramadol] és 4,2 mikrogramm/ml (paracetamol), amelyek 1,8 óra [(+)-tramadol/(-)-tramadol], ill. 0,9 óra (paracetamol) múlva mérhetők. A közepes eliminációs felezési idők (t1/2) a következők: 5,1/4,7 óra [(+)-tramadol/(-)-tramadol] és 2,5 óra (paracetamol). Egészséges önkénteseknél a Zaldiar egyszeri és ismételt orális alkalmazása után végzett farmakokinetikai vizsgálatok során semmilyen klinikailag jelentős változást nem észleltek az egyes hatóanyagok kinetikai paramétereiben az önmagukban alkalmazott hatóanyagok paramétereihez viszonyítva. Felszívódás: Orális alkalmazás után a racém tramadol gyorsan és csaknem teljes mértékben felszívódik. Egyszeri 100 mg-os dózis közepes abszolút biohasznosulása kb. 75%. Ismételt alkalmazás után a biohasznosulás növekszik, és kb. 90%-ot ér el. A Zaldiar alkalmazása után a paracetamol orális felszívódása gyors és csaknem teljes mértékű, és főként a vékonybélben történik. A paracetamol plazma csúcskoncentrációi egy óra múlva alakulnak ki, és a tramadol egyidejű alkalmazása nem módosítja azokat. A Zaldiar orális alkalmazása táplálékkal együtt nem befolyásolja jelentősen sem a tramadol, sem a paracetamol plazma-csúcskoncentrációit vagy felszívódásának mértékét, ezért a Zaldiar az étkezési időktől függetlenül szedhető. Eloszlás: A tramadol szöveti affinitása nagy (Vd,?=203 ? 40 l). Kb. 20%-ban kötődik plazmafehérjékhez. Úgy tűnik, hogy a paracetamol széles körben megoszlik a szervezet legtöbb szövetébe, kivéve a zsírszövetet. Látszólagos megoszlási térfogata kb. 0,9 l/ttkg. A paracetamol relatíve kis mennyiségben (~20%) kötődik plazmafehérjékhez. Biotranszformáció: Orális alkalmazás után a tramadol nagymértékben metabolizálódik. A dózisnak kb. 30%-a ürül a vizelettel változatlan formában, míg a dózis 60%-a metabolitok formájában ürül. A tramadol O-demetiláció útján metabolizálódik (ezt a CYP2D6 enzim katalizálja) az M1 metabolittá, és N-demetiláció útján (ezt a CYP3A katalizálja) az M2 metabolittá. Az M1 tovább metabolizálódik N-demetiláció és glükuronsavval való konjugáció útján. Az M1 eliminációs felezési ideje a plazmában 7 óra. Az M1 metabolitnak fájdalomcsillapító tulajdonságai vannak, és hatása erősebb, mint az alapvegyületé. Az M1 plazmakoncentrációi a tramadoléinál többször alacsonyabbak, és nem valószínű, hogy ismételt adagolás mellett változna az M1 hozzájárulása a klinikai hatáshoz. A paracetamol elsősorban a májban metabolizálódik, két fő hepatikus útvonalon: glükuronidálással és szulfatálással. Az utóbbi útvonal gyorsan telítődhet a terápiás dózisoknál nagyobb dózisok mellett. Egy kis hányadot (4% alatt) a citokróm P450 metabolizál egy aktív intermedierré (az N-acetil-benzokinoneiminné), amelyet normál alkalmazási körülmények között a redukált glutation gyorsan detoxikál, és amely ciszteinnel és merkaptursavval való konjugáció után a vizelettel ürül. Nagymértékű túladagolás során azonban ezen metabolit mennyisége növekszik. Elimináció: A tramadol és metabolitjai főként a vesén át ürülnek. A paracetamol felezési ideje felnőtteknél kb. 2-3 óra. Gyermekeknél rövidebb, újszülötteknél és cirrhosisos betegeknél pedig valamivel hosszabb. A paracetamol főként glükuro- és szulfo-konjugált származékok dózisfüggő képződése útján eliminálódik. A paracetamolnak kevesebb mint 9%-a ürül változatlan formában a vizelettel. Veseelégtelenségben mindkét vegyület felezési ideje megnyúlik. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A reprodukcióra és a fejlődésre kifejtett toxicitás értékelésére jelenleg elfogadott szabványokat alkalmazó, hagyományos vizsgálatok nem állnak rendelkezésre. Az állandó kombinációval (tramadol és paracetamol) még nem történtek preklinikai vizsgálatok a kombináció karcinogén vagy mutagén hatásainak vagy a fertilitásra kifejtett hatásainak értékelésére. A tramadol/paracetamol kombinációval orálisan kezelt patkányok utódainál nem észleltek a gyógyszernek tulajdonítható teratogén hatást. A tramadol/paracetamol kombináció patkánynál embrionális és magzati toxicitást mutatott az anyára nézve toxikus dózisok mellett (50/434 mg/ttkg tramadol/paracetamol), azaz a maximális humán terápiás dózis 8,3-szeresének megfelelő dózisok mellett. Ennél a dózisnál nem észleltek teratogén hatást. Az embrióra és a magzatra kifejtett toxikus hatás a magzat testtömegének csökkenését és a számfeletti bordák számának növekedését okozta. Az anyára nézve kevésbé toxikus kisebb dózisok (10/87 mg/ttkg és 25/217 mg/ttkg tramadol/paracetamol) nem okoztak toxikus hatásokat az embrióra vagy a magzatra nézve. A standard mutagenitási tesztek eredményei nem mutattak potenciális genotoxicitási kockázatot a tramadol esetében embernél. A karcinogenitási tesztek eredményei nem utalnak potenciális humán kockázatra a tramadol esetében. A tramadollal végzett állatkísérletes vizsgálatokban igen nagy dózisok mellett a szervfejlődésre, a csontképződésre és az újszülöttek mortalitására kifejtett hatásokat észleltek, az anyára kifejtett toxikus hatásokkal összefüggésben. A tramadol nem befolyásolta a fertilitást, a reprodukciós teljesítményt és az utódok fejlődését. A tramadol átjut a placentán. A tramadol nem befolyásolta sem a hím sem a nőstény fertilitást. Kiterjedt vizsgálatokban a paracetamol terápiás (azaz nem toxikus) dózisokban nem mutatott releváns genotoxicitási kockázatot. Patkányokban és egerekben végzett hosszú távú vizsgálatokban nem észleltek releváns tumorkeltő hatásra utaló jeleket a paracetamol nem hepatotoxikus dózisai mellett. Az eddigi állatkísérletes vizsgálatok és széles körű humán tapasztalatok nem utalnak reprodukciós toxicitásra. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése A Zaldiar filmtabletta papír/PET/Al//PVC buborékcsomagolásba van csomagolva. 2 db, 10 db, 20 db, 30 db, 40 db, 50 db, 60 db, 70 db, 80 db, 90 db vagy 100 db filmtablettát tartalmazó dobozok. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. A Zaldiar filmtabletta papír/PET/Al//PVC adagonként perforált buborékcsomagolásba van csomagolva. 2×1 db, 10×1 db, 20×1 db, 30×1 db, 40×1 db, 50×1 db, 60×1 db, 70×1 db, 80×1 db, 90×1 db vagy 100×1 db filmtablettát tartalmazó dobozok. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés: ( ( (két keresztes) Osztályozás: II. csoport Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V). 6.4 Különleges tárolási előírások Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 3 év, papír/PET/Al//PVC buborékcsomagolásban. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA STADA Arzneimittel AG Stadastrasse 2-18 D-61118 Bad Vilbel Németország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) OGYI-T-20557/01 2× buborékcsomagolásban OGYI-T-20557/02 10× buborékcsomagolásban OGYI-T-20557/03 20× buborékcsomagolásban OGYI-T-20557/04 40× buborékcsomagolásban OGYI-T-20557/05 50× buborékcsomagolásban OGYI-T-20557/06 60× buborékcsomagolásban OGYI-T-20557/11 2×1 adagonként perforált buborékcsomagolásban OGYI-T-20557/12 10×1 adagonként perforált buborékcsomagolásban OGYI-T-20557/13 20×1 adagonként perforált buborékcsomagolásban OGYI-T-20557/14 40×1 adagonként perforált buborékcsomagolásban OGYI-T-20557/15 50×1 adagonként perforált buborékcsomagolásban OGYI-T-20557/16 60×1 adagonként perforált buborékcsomagolásban 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2008. május 14. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2017. április 11. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2024. június 5. 14 OGYÉI/72917/2023 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség Mivel a Zaldiar egy tramadolt tartalmazó állandó hatóanyag-kombináció, ezért terhesség alatt nem alkalmazható. Parecetamolra vonatkozó adatok: Az állatkísérletek során nyert eredmények elégtelenek a reproduktív toxicitás megítélésének tekintetében. Terhes nőknél történő vizsgálat eredményeként rendelkezésre álló nagy mennyiségű adat nem igazolt sem malformatív, sem föto / neonatális toxicitást. A méhen belüli paracetamol-expozíciónak kitett gyermekek neurológiai fejlődésével kapcsolatos epidemiológiai vizsgálatok nem mutattak egyértelmű eredményeket. Tramadolra vonatkozó adatok: Nem áll rendelkezésre elegendő adat a tramadol biztonságosságának értékeléséhez terhes nőknél. Szülés előtt vagy alatt alkalmazva a tramadol nem befolyásolja a méhizomzat összehúzódási képességét. Újszülötteknél a tramadol módosíthatja a légzésszámot, ami klinikailag általában nem jelentős. Terhesség alatti tartós kezelés az újszülöttnél születés után megvonási tüneteket okozhat, a hozzászokás következményeként. Szoptatás Mivel a Zaldiar egy tramadolt tartalmazó állandó hatóanyag-kombináció, ezért szoptatás alatt nem alkalmazható vagy a szoptatást fel kell függeszteni a Zaldiar-kezelés alatt. A szoptatás felfüggesztése általában nem szükséges egyetlen dózis Zaldiar bevételét követően. Parecetamolra vonatkozó adatok: A paracetamol kiválasztódik az anyatejbe, de klinikailag nem jelentős mennyiségben. Tramadolra vonatkozó adatok: Az anyának beadott tramadol dózisának körülbelül 0,1%-a választódik ki az anyatejbe. A szülés utáni közvetlen időszakban az anyának adott per os dózis legfeljebb napi 400 mg, így a szoptatott csecsemőbe jutó átlagos tramadiol-mennyiség megfelel az anya testtömege szerint korrigált dózis 3%-ának. Emiatt a tramadol alkalmazása nem javasolt a szoptatás alatt, vagy alternatív megoldásként a szoptatás felfüggesztése javasolt a tramadol-kezelés időtartama alatt. A szoptatás felfüggesztése általában nem szükséges egyetlen dózis tramadol bevételét követően. Termékenység A forgalomba hozatal után szerzett tapasztalatok nem utalnak a tramadol termékenységet befolyásoló hatására. Az állatkísérletek során a tramadol nem volt hatással a termékenységre. Tramadol és paracetamol kombinációjával nem végeztek vizsgálatokat a termékenységre vonatkozóan. | 
