Mediris

Farmakológia

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Jóindulatú prosztata hipertrófia gyógyszerei ATC- kód: G04C A01

Az alfuzozin orálisan ható kinazolon-származék, mely szelektíven antagonizálja a posztszinaptikus alfa-1 adrenoreceptorokat.
In vitro farmakológiai vizsgálatokban dokumentálták az alfuzozin szelektivitását a prosztatában, a hólyag bázisában és a prostaticus urethrában található alfa-1 adrenoreceptorokra. A jóindulatú prostata hipertrófia klinikai manifesztációihoz kapcsolódik az infravesicalis obstrukció, amelyet kiválthatnak mind anatómiai (statikus) mind funkcionális (dinamikus) faktorok. Az obstrukció funkcionális összetevője a prosztata simaizom tenziójából fakad amely alfa-1-adrenoreceptor-mediált. Az alfa-1-adrenoreceptorok aktivációja stimulálja a simaizom kontrakciót, ezáltal növeli a prostata, a prostata kapszula, a prostata urethra és a hólyagbázis tónusát és következményesen növeli a hólyagszivárgás rezisztenciáját. Ez pedig a szivárgás gátlásához és valószínűleg a hólyag másodlagos instabilitásához vezet.
Az alfa-blokád csökkenti az infravesicalis obstrukciót a prosztata simaizomra való direkt behatás útján.
In vivo állatvizsgálatokban kimutatták, hogy az alfuzozin csökkenti az urethralis nyomást és ezáltal a vizeletáramlással szembeni ellenállást vizeletürítés közben. Emellett az alfuzozin sokkal jobban gátolja az urethra mint a vascularis izom hipertóniás válaszát és funkcionális uroszelektivitást mutat éber állapotú, normál vérnyomású patkányoknál mivel az urethralis nyomást csökkentő dózisban nincs hatással a vérnyomásra.
Férfiaknál az alfuzozin az urethra tónusának és a hólyagnyak ellenállásának csökkentésén keresztül javítja a vizeletürítési paramétereket és felgyorsítja a hólyag kiürülését.

BPH-ban szenvedő betegeken végzett placebo-kontrollált tanulmányok alapján:
* Azoknál a betegeknél, akiknél a Qmax ? 15 ml/sec, szignifikánsan növeli a Qmax értéket (30%-kal). Ez a hatás már az első adag bevé?ele után jelentkezik;
* Szignifikánsan csökkenti a detrusor nyomást, ezáltal növelve a vizelési inger megjelenését provokáló vizelet mennyiséget a hólyagban.
* Szignifikánsan csökkenti a reziduális volument.

Ezenfelül, az áramlási csúcsértékre gyakorolt hatása az alkalmazástól számítva akár 24 órán keresztül fenntartható.
Ezek a hatások mind az irritatív, mind az obstruktív alsó húgyúti tünetek javulását eredményezik.

Az alfuzozin közepesen súlyos antihipertenziós hatásokat okozhat.

Az akut urinalis retenció alacsonyabb gyakorisággal fordult elő az alfuzozinnal kezelt betegeknél mint a kezelésben nem részesülteknél. Emellett az alfuzozin szignifikánsan megnöveli a spontán vizeletürítés sikerességét a katéter eltávolítását követően az AUR egy a BHP-vel összefüggő epizódja során férfiaknál.

Gyermekek
Az alfuzozin gyermekgyógyászati alkalmazása nem javasolt (lásd 4.1 pont).

Az alfuzozin-hidroklorid hatékonyságát nem bizonyították a két klinikai vizsgálatban, amelyekben 197, 2 és 16 év közötti neurogén eredetű emelkedett húgycsőzárási nyomásban szenvedő beteg vett részt (LPP?40 cm H2O). A betegeket az alfuzozin- hidroklorid gyermekgyógyászatra alkalmas gyógyszerformáival, 0,1 mg/kg/ nap, ill. 0,2 mg/kg/nap adaggal kezelték.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

10 mg elhúzódó hatóanyag-felszabadulású (retard) tabletta:
A biohasznosulás átlagéletkorú egészséges önkénteseken mért átlagértéke, a tabletta bevétele után, az azonnal felszívódó forma 7,5 mg-hoz (3-szor 2,5 mg) viszonyítva 104,4%. A csúcskoncentrációt a bevétel után 9 óra múlva éri el. Az eliminációs felezési idő 9,1 óra.
A vizsgálatok alapján a tabletta étkezés utáni bevétele esetén a biohasznosulás fokozódik.
Táplálékfelvétel mellett, az átlagos Cmax és Cmin értéke 13,6 ng/ml (SD=5,6) illetve 3,2 ng/ml (SD=1,6). Az átlagos AUC 0-24 értéke 194 ng/óra/ml (SD=75). A koncentráció értékeknél 3 és 14 óra között egy plató érték figyelhető meg 11 óránál 8,1 ng/ml feletti koncentráció (Cav) mellett.
A farmakokinetikai paraméterek (Cmax és AUC) idős korban az egészséges középkorú önkéntesekhez viszonyítva nem emelkednek.
A normális vesefunkcióval rendelkező betegekhez viszonyítva, megromlott vesefunkció (kreatinin-clearance > 30 ml/perc) esetén a Cmax és AUC átlagértéke mérsékelten emelkedhet, anélkül, hogy ez hatással lenne az eliminációs felezési időre. A farmakokinetikai profil ezen változásának nem tulajdonítanak klinikai jelentőséget, ezért ebben az esetben a dózis módosítása nem szükséges.

Az alfuzozin kötődése a plazmaproteinekhez 90%.
Az alfuzozin elsősorban a májban metabolizálódik, a hatóanyagnak csak 11%-a ürül változatlan formában a vesén keresztül. A legtöbb metabolit (melyeknek farmakodinámiás hatásuk nincs) a székleten keresztül ürül (75-91%).
Krónikus szívelégtelenség az alfuzozin farmakokinetikáját nem módosítja.

A CYP3A4 az alfuzozin metabolizmusában résztvevő legfontosabb izoenzim a májban. A ketokonazol erős inhibitora a CYP3A4 izoenzimnek. Hét napon át napi 200 mg ketokonazolt egyidejűleg napi 10 mg alfuzozinnal együtt adagolva az alfuzozin emelkedett Cmax (2,11-szeres) és AUCutolsó (2,46-szoros) értékeket eredményezett. Az egyéb farmakokinetikai paraméterek (tmax és t1/2) nem változtak. Ha 8 napon keresztül napi 400 mg ketokonazollal adták együtt az alfuzozint, akkor az alfuzozin Cmax értéke a 2,3-szorosára, az AUCutolsó, ill. az AUC értékek pedig 3,2, ill. 3-szorosára emelkedtek (lásd 4.5 pont).

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Preklinikai vizsgálatokban nem találtak különleges veszélyt a férfiakra nézve.