Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Oldatos injekció előretöltött fecskendőben. Az oldat tiszta, színtelen vagy enyhén sárgás színű. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóRoche Registration GmbH Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 50 mikrogramm béta-epoetin metoxi-polietilénglikol* (előretöltött fecskendőben) 0,3 milliliterenként. A hatáserősség a béta-epoetin metoxi-polietilénglikol molekula protein mennyiségére utal a glikoziláció figyelembe vétele nélkül. * A béta-epoetin metoxi-polietilénglikol egy kovalens protein konjugátum, melyet rekombináns DNS technológiával CHO (kínai hörcsög ovárium) sejtvonalon állítanak elő, és lineáris metoxi-polietilénglikollal (PEG) konjugálnak. Ez kb. 60 kDa molekulatömeget eredményez. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. 6.1 Segédanyagok felsorolása Nátrium-dihidrogén-foszfát-monohidrát Nátrium-szulfát Mannit (E421) Metionin Poloxamer 188 Injekcióhoz való víz Javallat4.1 Terápiás javallatok Krónikus vesebetegséghez társuló anémia kezelésére. A MIRCERA-kezelés biztonságosságát és hatásosságát más indikációkban nem bizonyították. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás A MIRCERA-val történő kezelést vesekárosodásban szenvedő betegek kezelésében jártas szakorvos felügyelete alatt kell megkezdeni. Az oldat beadható subcutan vagy intravénásan. A MIRCERA subcutan adható a hasba, karba vagy combba. Az injekció beadására mind a három injekciós hely egyformán alkalmas. A hemoglobinszintet a stabil állapot eléréséig ajánlott kéthetente, majd ezt követően rendszeresen ellenőrizni. Eritropoezist serkentő gyógyszerrel (ESA, erythropoiesis stimulating agent) aktuálisan nem kezelt betegek: Az ajánlott kezdő adag 0,6 mikrogramm/ttkg kéthetente egyszer, egyetlen intravénás vagy subcutan injekcióban adva, hogy a hemoglobinérték meghaladja 11 g/dl-t (6,83 mmol/l). Az adag az előző adag 25%-ával emelhető, ha a hemoglobinszint-emelkedés mértéke egy hónap alatt kisebb mint 1,0 g/dl (0,621 mmol/l). Az adag az egyénileg meghatározott hemoglobinérték eléréséig havonta kb. 25%-kal tovább emelhető. Ha a hemoglobinérték emelkedésének mértéke egy hónap alatt nagyobb mint 2 g/dl (1,24 mmol/l), vagy ha a hemoglobinszint emelkedik, és megközelíti a 12 g/dl-t (7,45 mmol/l), az adagot kb. 25%-kal csökkenteni kell. Ha a hemoglobinszint tovább emelkedik, a kezelést meg kell szakítani mindaddig, amíg a hemoglobinszint csökkenni nem kezd, ekkor a kezelést az előző adagnál kb. 25%-kal kisebb dózissal újra kell kezdeni. A kezelés megszakítása után a hemoglobinszint kb. 0,35 g/dl/hét értékkel történő csökkenése várható. Dózismódosítás legfeljebb havonta egyszer végezhető. Miután az adott betegnél elérték a 11 g/dl-t (6,83 mmol/l) meghaladó hemoglobin–koncentrációt, a MIRCERA adagolása folytatható havonta egyszer úgy, hogy az előzőekben kéthetente egyszer alkalmazott adag kétszeresét adják. Aktuálisan ESA-val kezelt betegek: Az aktuálisan ESA-val kezelt betegek átállíthatók MIRCERA-kezelésre, melyet egyetlen intravénás, vagy subcutan injekcióban havonta egyszer adnak. Átállításkor a béta-epoetin metoxi-polietilénglikol kezdő adagját az előzőleg adott darbepoetin alfa vagy epoetin egy hétre eső számított adagja alapján adják meg, az 1. táblázat szerint. Az első injekciót az előzőleg adott darbepoetin alfa vagy epoetin következő tervezett adagja helyett kell beadni. 1. táblázat: A MIRCERA kezdő adagja A megelőző, intravénás vagy subcutan adott darbepoetin egy hétre eső adagja (mikrogramm/hét) A megelőző, intravénás vagy subcutan adott epoetin egy hétre eső adagja (NE/hét) Az intravénás vagy subcutan adott MIRCERA havi egyszeri adagja (mikrogramm/havonta egyszer) < 40 < 8000 120 40 - 80 8000 – 16 000 200 > 80 > 16 000 360 Amennyiben dózismódosítás szükséges a 11 g/dl fölötti (6,83 mmol/l) hemoglobin célkoncentráció fenntartásához, a havi adag kb. 25%-kal növelhető. Ha a hemoglobinérték emelkedésének mértéke nagyobb mint 2 g/dl (1,24 mmol/l) egy hónap alatt, vagy a hemoglobinszint emelkedik, és megközelíti a 12 g/dl (7,45 mmol/l) értéket, az adagot kb. 25%-kal csökkenteni kell. Ha a hemoglobinszint tovább emelkedik, a kezelést meg kell szakítani mindaddig, amíg a hemoglobinszint csökkenni nem kezd, ekkor a kezelést az előző adagnál kb. 25%-kal kisebb dózissal újra kell kezdeni. A kezelés megszakítása után a hemoglobinszint 0,35 g/dl/hét értékkel történő csökkenése várható. Dózismódosítás legfeljebb havonta egyszer végezhető. Mivel peritoneális dialízisben részesülő betegeken kevés a tapasztalat, ezeknél a betegeknél rendszeres hemoglobinszint ellenőrzés és az adagolási utasítás szigorú követése szükséges. A kezelés megszakítása A MIRCERA-kezelés általában tartós kezelést jelent, azonban szükség esetén bármikor megszakítható. Elmaradt adag Ha egy MIRCERA adag beadása elmaradt, a kimaradt adagot amint lehet, be kell adni, majd a MIRCERA-kezelést az előírt adagolási gyakorisággal kell újrakezdeni. Alkalmazás gyermekeken A MIRCERA nem javallott 18 életév alatti gyermekek és serdülők számára a biztonságosságra és a hatásosságra vonatkozó adatok hiánya miatt. Idős betegek Klinikai vizsgálatokban a MIRCERA-val kezelt betegek 24%-a 65 - 74 éves, 20%-a pedig 75 éves vagy ennél idősebb volt. A 65 éves vagy ennél idősebb betegeknél nem szükséges a dózist módosítani. Májkárosodásban szenvedő betegek A MIRCERA-kezelés biztonságosságát és hatásosságát súlyos májbetegségben szenvedő betegeknél még nem határozták meg, ezért ezeknél a betegeknél körültekintően kell alkalmazni. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Nem beállított hipertóniás betegek. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Kiegészítő vasterápia minden olyan betegnek ajánlott, akinél a szérum ferritin-érték 100 mikrogramm/l alatt van, vagy a transzferrin szaturáció 20% alatti. Effektív eritropoezis biztosítása céljából a vas státust a kezelés előtt és alatt minden betegnél értékelni kell. A MIRCERA terápia hatástalansága esetén törekedni kell a kiváltó okok mielőbbi feltárására: A vas, a folsav vagy a B12-vitamin hiánya csökkenti az ESA-kezelés hatékonyságát, ezért ezeket pótolni kell. Interkurrens fertőzések, gyulladásos vagy traumás állapotok, okkult vérvesztés, hemolízis, súlyos alumínium-mérgezés, hematológiai alapbetegségek vagy csontvelő fibrózis szintén gyengíthetik az eritropoetikus választ. A retikulocyta-számot is figyelembe kell venni az értékelés során. Amennyiben az összes említett állapot kizárható, és a beteg hemoglobinértéke, reticulocytopeniával és anti-eritropoetin antitestek képződésével kísérve hirtelen csökken, csontvelő vizsgálat végzése lehet indokolt tiszta vörösvérsejt aplázia (Pure Red Cell Aplasia, PRCA) diagnózisa céljából. PRCA diagnózisának igazolódása esetén a MIRCERA-kezelést abba kell hagyni, és a beteget nem szabad másik ESA-ra átállítani. Az eritropoetin-ellenes antitestek által okozott tiszta vörösvérsejt aplázia kialakulása és az ESA-kezelés közötti összefüggésről számoltak be. Ezek az antitestek keresztreakcióba lépnek az összes ESA-val, ezért azokat a betegeket, akiknek feltételezhetően vagy igazoltan eritropoetin-ellenes antitestjeik vannak, nem szabad MIRCERA-kezelésre átállítani. Vérnyomás monitorozás: A többi ESA-hoz hasonlóan, a MIRCERA-kezelés alatt is emelkedhet a vérnyomás. A MIRCERA-kezelés előtt, a kezelés megkezdésekor és a kezelés folyamán minden beteg vérnyomását megfelelően kezelni kell. Ha a magas vérnyomás nehezen kezelhető gyógyszeresen vagy diétás módszerekkel, akkor a MIRCERA adagját csökkenteni kell, vagy a kezelést abba kell hagyni (lásd 4.2 pont). A daganat-növekedésre kifejtett hatás: A MIRCERA, a többi ESA-hoz hasonlóan növekedési faktor, mely elsősorban a vörösvérsejt termelést serkenti. Az eritropoetin receptorok a különféle tumorsejtek felszínén is expresszálódhatnak. Fennáll a lehetősége, hogy mint minden növekedési faktor, az ESA-k is serkenthetik bármilyen típusú, rosszindulatú daganat növekedését. Két, kontrollált klinikai vizsgálatban, melyekben az epoetineket különböző típusú daganatos betegségben szenvedő betegeknek adták, beleértve a fej-nyak rákot és emlőrákot is, megmagyarázhatatlanul túlzott mértékű mortalitást figyeltek meg. A MIRCERA nem engedélyezett daganatos betegek anémiájának kezelésére. A MIRCERA terápia biztonságosságát és hatásosságát nem igazolták még hemoglobinopátiákban, görcsökkel járó megbetegedésekben, vérző vagy olyan betegeknél, akiknek a közelmúltban transzfúziót igénylő vérzésük volt, vagy akik vérlemezkeszáma meghaladta a 500 x 109/l értéket. Ezen betegek esetében óvatosan kell eljárni. A MIRCERA egészséges emberekben történő indokolatlan alkalmazása a hemoglobinérték túlzott mértékű emelkedéséhez vezet. Ez életet veszélyeztető kardiovaszkuláris komplikációkkal járhat. Segédanyagok: Ez a gyógyszer adagonként kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz, azaz alapjában véve „nátrium-mentesnek” tekinthető. 4.6 Terhesség és szoptatás Terhesség: Terhes nőkön történő alkalmazásra nincs adat a MIRCERA tekintetében. Az állatkísérletek nem utalnak a terhességet, az embrionális/magzati fejlődést, szülést vagy a szülés utáni fejlődést közvetlenül károsan befolyásoló hatásra (lásd 5.3 pont), azonban a terápiás csoporthoz köthető reverzíbilis magzati súlycsökkenést jelezenk. Terhes nőknek csak gondos mérlegelést követően rendelhető. Szoptatás: Nem ismert, hogy a béta-epoetin metoxi-polietilénglikol kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Egy állatkísérletben kimutatták, hogy a béta-epoetin metoxi-polietilénglikol átjut az anyatejbe. Annak eldöntéséhez, hogy folytassák-e a szoptatást, vagy abbahagyják illetve, hogy folytassák-e a MIRCERA-kezelést, vagy sem, mérlegelni kell a szoptatás előnyös hatását a csecsemő, illetve a MIRCERA-kezelés előnyös hatását az anya szempontjából. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek üzemeltetéséhez szükséges képességekre A MIRCERA nem vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és gépek üzemeltetéséhez szükséges képességeket. 4.9 Túladagolás A MIRCERA terápiás tartománya széles. A kezelés megkezdésekor figyelembe kell venni az egyéni reakcióképességet. A túladagolás a farmakodinámiás hatások túlzott mértékű megjelenését váltja ki, pl. túlzott eritropoezis alakul ki. Túl magas hemoglobinszint kialakulása esetén a MIRCERA-kezelést időlegesen fel kell függeszteni (lásd 4.2 pont). Ha klinikailag indokolt, phlebotomia végezhető. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Interakciós vizsgálatokat nem végeztek. Nem bizonyított, hogy a MIRCERA más gyógyszerek metabolizmusára hatással van. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A MIRCERA biztonságossági adatai 2737, krónikus vesebetegségben szenvedő betegen végzett klinikai vizsgálatból származnak, melynek során 1789 beteg kapott MIRCERA- és 948 beteg ESA-kezelést. Várhatóan a MIRCERA-kezelést kapó betegek kb. 6%-a észlel mellékhatásokat. A leggyakrabban jelentett mellékhatás a hipertenzió volt (gyakori). Az egyes gyakorisági kategóriák az alábbiak szerint kerülnek megadásra: nagyon gyakori (.1/10); gyakori (.1/100 - <1/10); nem gyakori (.1/1000 - <1/100); ritka (.1/10 000 - <1/1000); nagyon ritka (<1/10 000). 2. táblázat: A MIRCERA-kezelés által kiváltott mellékhatások krónikus vesebetegségben (CKD) szenvedő betegeken végzett kontrollált klinikai vizsgálatokban Szervrendszer Gyakoriság Mellékhatás Idegrendszeri betegségek és tünetek Nem gyakori Fejfájás Idegrendszeri betegségek és tünetek Ritka Hipertenzív encephalopathia A bőr és a bőralatti szövet betegségei és tünetei Ritka Maculo-papillaris kiütés Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények Nem gyakori Shunt trombózis Érbetegségek és tünetek Gyakori Hipertónia Érbetegségek és tünetek Ritka Hőhullámok Immunrendszeri betegségek és tünetek Ritka Túlérzékenység A MIRCERA-kezelésnek tulajdonítható minden további jelentett esemény ritkán fordult elő, és többségük enyhe vagy közepes súlyosságú volt. Ezek az események megegyeztek a populációban ismert kísérő betegségekkel. Klinikai vizsgálatokban MIRCERA-kezelés során a vérlemezkeszám kis mértékben csökkent, de a normális tartományban maradt. A MIRCERA-val kezelt betegek 7%-ánál és az ESA-val kezelt betegek 4%-ánál fordult elő 100 x 109/l alatti vérlemezkeszám. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Vér és vérképzőszervek, ATC kód: B03X A03 A MIRCERA hatóanyaga a béta-epoetin metoxi-polietilénglikol, egy folyamatos eritropoetin receptor aktivátor, ami az eritropoetinhez hasonlítva eltérő aktivitást mutat receptorszinten. Ez lassúbb receptorkötődést és gyorsabb disszociációt, valamint csökkent in vitro specifikus aktivitást és nagyobb in vivo aktivitást, illetve hosszabb felezési időt jelent. Az átlagos molekulasúly kb. 60 kDa, amelyből kb. 30 kDa a protein és a szénhidrát rész. A MIRCERA kölcsönhatásba lép a csontvelőben lévő progenitor sejtek eritropoetin receptoraival, ezáltal serkenti az eritropoezist. Az eritroid fejlődés primer növekedési faktora, a természetes eritropoetin hormon a vesében termelődik. Hipoxia hatására szabadul fel, és kerül a véráramba. A hipoxiára adott reakció során a természetes eritropoetin hormon kölcsönhatásba lép az eritroid progenitor sejtek receptoraival, és ezáltal serkenti a vörösvérsejt képződését. A korrekciós vizsgálatok adatai azt mutatják, hogy a Hb válaszadási ráta a korrekciós szakasz végén a MIRCERA-csoportban magas (93,3% a dializált és 97,5% a nem-dializált betegek esetében), és a kontroll-csoporthoz hasonló volt (91,3% és 96,3%). A MIRCERA-csoportban a válaszadás medián ideje 43 nap volt, és a hemoglobinszint a kezelés első 6 hete alatt 0,2 g/dl/hét értékkel emelkedett, míg a kontroll-csoportban 29 nap volt, és a hemoglobinszint-emelkedés 0,3 g/dl/hét volt. Négy randomizált, kontrollált vizsgálatot végeztek darbepoetin alfával vagy epoetinnel kezelt dializált betegeken. A stabil hemoglobinszint eléréséhez a betegek egyik csoportja továbbra is az addigi kezelést kapta, a másik csoportot MIRCERA-kezelésre állították át. Az értékelési periódusban (29 - 36 hét) a MIRCERA-val kezelt betegek átlagos és median hemoglobinszintje gyakorlatilag azonos volt a kiindulási hemoglobinszintjükkel. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok A MIRCERA farmakokinetikáját egészséges önkénteseken és krónikus vesebetegségben szenvedő, anémiás, dializált és nem-dializált betegeken vizsgálták. Krónikus vesebetegségben szenvedő, nem-dializált betegeknek történt subcutan adás után a béta-epoetin metoxi-polietilénglikol maximális szérum-koncentrációja beadás után 95 órával (medián érték) alakult ki. Subcutan adást követően a béta-epoetin metoxi-polietilénglikol abszolút biohasznosulása 54% volt. A MIRCERA terminális eliminációs felezési ideje 142 óra volt nemdializált krónikus vesebetegségben szenvedő betegeknél. Krónikus vesebetegségben szenvedő, dializált betegeknek történt subcutan adás után a béta-epoetin metoxi-polietilénglikol maximális szérum-koncentrációja beadás után 72 órával (medián érték) alakult ki. Subcutan adást követően a béta-epoetin metoxi-polietilénglikol abszolút biohasznosulása 62% volt. A terminális eliminációs felezési ideje 139 óra volt dializált krónikus vesebetegségben szenvedő betegeknél. Krónikus vesebetegségben szenvedő, dializált betegeken intravénás adás után a teljes szisztémás clearance 0,494 ml/h volt kilogrammonként. A MIRCERA eliminációs felezési ideje intravénás adás után 134 óra. A MIRCERA hemodialízis előtt és után mért szérum-koncentrációit 41 krónikus vesebetegségben szenvedő beteg esetében összehasonlítva azt találták, hogy a hemodialízis nem befolyásolta a gyógyszer farmakokinetikáját. Krónikus vesebetegségben szenvedő 126 betegen végzett analízis nem mutatott farmakokinetikai különbséget a dializált és a nem-dializált betegek között. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A hagyományos – kardiovaszkuláris farmakológiai biztonságossági, ismételt dózistoxicitási, reprodukciós toxicitási – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény nem jelent különleges veszélyt az emberre. A MIRCERA karcinogén potenciálját állatokon végzett krónikus vizsgálatban nem értékelték. A MIRCERA nem indukált proliferatív választ a nem-hematológiai tumor-sejt vonalakon in vitro. Egy hathónapos, patkány toxicitási vizsgálatban nem figyeltek meg daganatkeltő vagy nem várt mitogén választ nem-hematológiai szöveteken. Ezen kívül, egy humán szövet panelt használva a MIRCERA in vitro kötődését csak a célsejteken figyelték meg (csontvelő progenitor sejtek). Patkányokon végzett vizsgálatok alapján a MIRCERA nem jut át jelentős mértékben a placentán, és az állatkísérletek nem utaltak semmilyen, a terhességet, az embrionális/magzati fejlődést, szülést vagy a szülés utáni fejlődést károsan befolyásoló hatásra. Előfordult azonban a terápiás csoportra jellemző reverzíbilis magzati súlycsökkenés és az utódok születés utáni testsúly gyarapodásának csökkenése olyan dózisok esetében, melyek túlzott farmakodinámiás hatást fejtettek ki az anyában. A gesztáció és laktáció idején MIRCERA-kezelést kapott anyák utódainak fizikai, kognitív vagy szexuális fejlődését az anya kezelése nem befolyásolta. A párosodás előtt és alatt hím és nőstény patkányoknak subcutan adott MIRCERA nem volt hatással a reproduktív teljesítményre, a fertilitásra és a sperma vizsgálati paramétereire. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése Laminált tolórúddal (brómbutil gumi), lepattintható sapkával (brómbutil gumi) és 27G1/2-es injekciós tűvel ellátott előretöltött fecskendő (I. típusú üveg). Egy előretöltött fecskendő 0,3 ml oldatos injekciót tartalmaz, egyszeres kiszerelésben. 6.4 Különleges tárolási előírások Hűtőszekrényben tárolandó (2°C - 8°C). Nem fagyasztható. Az előretöltött fecskendőt a külső csomagolásban, fénytől védve kell tartani. A felhasználó egyetlen alkalommal, maximum 1 hónapra kiveheti a gyógyszert a hűtőszekrényből és szobahőmérsékleten (legfeljebb 25°C-on) tárolhatja. Ha már egyszer kivették a gyógyszert a hűtőszekrényből, akkor azt a fenti időszakon belül fel kell használni. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 2 év 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Nagy-Britannia | 
