Mediris

Farmakológia

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Angiotenzin II receptor-antagonisták és diuretikumok, ATC kód: C09DA01

Lozartán-hidroklorotiazid
Kimutatták, hogy a lozartán-kálium / hidroklorotiazid kombináció komponensei additív hatást fejtenek ki a vérnyomáscsökkenésre, és együtt nagyobb mértékben csökkentik a vérnyomást, mint bármelyik komponens önmagában. Úgy vélik, hogy ez a hatás a két komponens egymást kiegészítő hatásának eredménye. Továbbá vízhajtó hatásának eredményeként a hidroklorotiazid fokozza a plazma-renin aktivitását, fokozza az aldoszteron termelését, csökkenti a szérum káliumszintjét, és emeli az angiotenzin-II szintet. A lozartán alkalmazása az angiotenzin-II összes élettanilag releváns hatását blokkolja, és az aldoszteron gátlása révén csökkentheti a vízhajtó okozta káliumveszteséget.

Kimutatták, hogy a lozartánnak enyhe és átmeneti húgysavürítő hatása van. Kimutatták, hogy a hidroklorotiazid mérsékelten emeli a húgysavszintet; a lozartán és a hidroklorotiazid kombinációja általában csökkenti a vízhajtó okozta hyperurikaemiát.

A lozartán-kálium / hidroklorotiazid kombináció vérnyomáscsökkentő hatása 24 órán át fennmarad. Legalább egy éves időtartamú klinikai vizsgálatokban a vérnyomáscsökkentő hatás a folyamatos terápiával fenntartható volt. A jelentős vérnyomáscsökkenés ellenére a lozartán-kálium / hidroklorotiazid kombináció alkalmazása nem fejtett ki klinikailag jelentős hatást a szívfrekvenciára. Klinikai vizsgálatokban 50 mg/12,5 mg lozartán/hidroklorotiazid kombinációval végzett 12 hetes kezelés után az ülő testhelyzetben mért diasztolés vérnyomás átlagosan legfeljebb 13,2 Hgmm-rel csökkent.

A lozartán-kálium / hidroklorotiazid kombináció hatékonyan csökkenti a vérnyomást férfiaknál és nőknél, feketéknél és nem feketéknél, fiatalabb (<65 éves) és idősebb (>65 éves) betegeknél, és bármilyen mértékű hypertoniában hatékony.

Lozartán
A lozartán egy szintetikus per os alkalmazható angiotenzin-II-receptor (AT1-típusú) antagonista. Az angiotenzin-II egy potens vazokonstriktor, az elsődleges aktív hormon a renin-angiotenzin rendszerben, és fontos meghatározója a hypertonia patofiziológiájának. Az angiotenzin-II az AT1-receptorhoz kötődik, ami számos szövetben megtalálható (pl. az ér simaizomzatában, a mellékvesében, a vesében és a szívben), és számos fontos biológiai hatást vált ki, így érszűkületet és aldoszteron-kiáramlást. Az angiotenzin-II a simaizmok sejtszaporodását is stimulálja. A lozartán szelektíven gátolja az AT1-receptort. In vitro és in vivo mind a lozartán, mind farmakológiailag aktív karboxilsav metabolitja (E-3174) gátolja az angiotenzin-II összes élettanilag releváns működését, tekintet nélkül a szintézis forrására vagy útjára.
A lozartán nem agonistája vagy gátlója más olyan hormonreceptoroknak, illetve ioncsatornáknak, amelyek a cardiovascularis szabályozás szempontjából fontosak. Ezen kívül, a lozartán nem gátolja az ACE-t (kinináz-II), a bradikinint lebontó enzimet. Ennek következtében nem emelkednek a bradikinin által mediált nemkívánatos hatások.

A lozartán adagolása során az angiotenzin-II renin-szekrécióra gyakorolt negatív visszacsatolásának kikapcsolása megnövekedett plazmarenin-aktivitáshoz (PRA) vezet. A PRA növekedése a plazma angiotenzin-II emelkedését váltja ki. Az említett emelkedések ellenére a vérnyomáscsökkentő hatás és a plazma aldoszteron-koncentrációjának szuppressziója megmarad, jelezve ezzel a hatásos angiotenzin-II receptorblokádot. A lozartán-terápia befejezése után a PRA és az angiotenzin-II értékek 3 napon belül az alapértékre estek vissza.

Mind a lozartánnak, mind pedig fő aktív metabolitjának sokkal nagyobb affinitása van az AT1-receptorhoz, mint az AT2-receptorhoz. Az aktív metabolit tömegszázalék alapon 10-40-szer aktívabb a lozartánnál.

Egy vizsgálatban specifikusan a köhögés előfordulási gyakoriságát értékelték lozartánnal kezelt betegeknél, ACE-gátlókkal kezelt betegekkel összehasonlítva. Ebben a vizsgálatban a lozartánt vagy hidroklorotiazidot kapó betegek hasonló gyakorisággal és szignifikánsan ritkábban számoltak be köhögésről, mint az ACE-gátlókkal kezelt betegek. Ezen kívül 4131 betegnél végzett 16 kettős vak klinikai vizsgálat átfogó elemzése alapján a lozartánnal kezelt betegeknél a spontán közölt köhögés gyakorisága hasonló (3,1%) volt a placebóval (2,6%) vagy a hidroklorotiaziddal (4,1%) kezelt betegeknél megfigyelthez képest, míg az ACE-gátlók alkalmazásával összefüggő gyakoriság 8,8% volt.

Nem diabéteszes, de proteinuriás hypertoniás betegeknél a lozartán-kálium alkalmazása szignifikáns mértékben csökkenti a proteinuriát, valamint az albumin és az IgG frakcionált kiválasztását. A lozartán fenntartja a glomerularis filtrációs rátát, és csökkenti a filtrációs frakciót. Általában véve a lozartán csökkenti a szérum húgysavszintjét (általában <0,4 mg/dl), amely tartós terápia mellett fennmaradt.

A lozartán nem hat a vegetatív reflexekre, és nincs tartós hatása a plazma noradrenalin-szintjére.

Balkamrai elégtelenségben szenvedő betegeknél a 25 mg-os és 50 mg-os dózisú lozartán pozitív hemodinamikai és neurohormonális hatást váltott ki, melyet a szívindex növekedése, valamint a pulmonalis kapilláris éknyomás, az általános érellenállás, az átlagos szisztémás vérnyomás és a szívfrekvencia csökkenése jellemzett, ezenkívül ugyancsak csökkent a keringő aldoszteron és noradrenalin szintje. A vérnyomáscsökkenés előfordulása dózisfüggő volt ezeknél a szívelégtelenségben szenvedő betegeknél.

Hypertonia vizsgálatok
Kontrollált klinikai vizsgálatokban a napi egyszeri lozartán-adagolás az enyhe, vagy mérsékelt fokú esszenciális hypertoniás betegeknél statisztikailag szignifikánsan csökkentette a szisztolés és diasztolés vérnyomást. 24 órával az adagolást követően elvégzett vérnyomásmérés az 5-6 órával az adagolást követően elvégzett vérnyomásméréssel összevetve 24 órán át fennálló vérnyomáscsökkenést mutatott ki; a természetes diurnális ritmus megmaradt. Az adagolási intervallum végén mért vérnyomáscsökkenés az adagolást követő 5.-6. órában mért hatás 70-80%-a volt.

A lozartán adásának felfüggesztése hypertoniás betegeknél nem eredményezte a vérnyomás hirtelen megemelkedését (rebound). A vérnyomás jelentős csökkenése ellenére a lozartán nem gyakorolt klinikailag szignifikáns hatást a szívfrekvenciára.
A lozartán egyformán hatásos férfi- és nő-, valamint (65 évesnél) fiatalabb és idősebb hypertoniás betegek esetében.

LIFE vizsgálat
A LIFE (Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension; Lozartánnal elért végponti hypertonia-csökkentés) vizsgálat egy randomizált, hármas-vak, aktív-kontrollos vizsgálat volt, melyet 9193, 55 és 80 év közötti, EKG-val igazolt balkamra hypertrophiás, hypertoniában szenvedő beteg bevonásával végeztek el. A betegek a randomizációt követően naponta egyszer 50 mg lozartánt, vagy naponta egyszer 50 mg atenololt kaptak. Amennyiben a vérnyomás célértékét (<140/90 Hgmm) nem sikerült elérni, elsődlegesen hidroklorotiazidot (12,5 mg) adtak a kezeléshez, majd szükség esetén a lozartán, ill. az atenolol adagját naponta egyszer 100 mg-ra emelték. Szükség esetén a vérnyomás célértékének elérése érdekében ACE-gátlók, angiotenzin II-antagonisták és béta-blokkolók kivételével egyéb vérnyomáscsökkentő gyógyszereket is alkalmaztak.

A követés átlagos időtartama 4,8 év volt.

A vizsgálat elsődleges végpontja az összetett cardiovascularis morbiditás és mortalitás volt, melyet a cardiovascularis halálesetek, stroke és myocardialis infarctus összesített előfordulási gyakoriságának csökkenése alapján mértek. A vérnyomás szignifikánsan lecsökkent, a két csoportban hasonló szintre. Az elsődleges összetett végpontot elérő betegeknél a lozartán-kezelés az atenololhoz képest 13,0%-os (p = 0,021, 95% KI: 0,77-0,98) kockázatcsökkenést jelentett. Ez főként a stroke előfordulási arányában bekövetkezett csökkenésnek tulajdonítható. A lozartán a stroke kialakulásának kockázatát az atenololhoz képest 25%-kal csökkentette (p = 0,001, 95% KI: 0,63-0,89). A cardiovascularis halálesetek és a myocardialis infarctus kialakulásának aránya nem különbözött szignifikáns mértékben a kezelési csoportokban.

A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer (RAAS) kettős blokádja
Két nagy, randomizált, kontrollos vizsgálatban [ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) és VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)] vizsgálták az ACE-gátló és angiotenzin II-receptor-blokkoló kombinált alkalmazását.
Az ONTARGET vizsgálatot olyan betegeken végezték, akiknek a kórtörténetében cardiovascularis vagy cerebrovascularis betegség, vagy szervkárosodással járó II típusú diabetes mellitus szerepelt. A VA NEPHRON-D vizsgálatot II típusú diabetesben és diabeteses nephropathiában szenvedő betegeken végezték.
Ezek a vizsgálatok nem mutattak ki szignifikánsan előnyös hatásokat a renális és/vagy cardiovascularis kimenetel és a mortalitás vonatkozásában, miközben a monoterápia esetén megfigyelthez képest nőtt a hyperkalaemia, akut veseelégtelenség és/vagy hypotonia kockázata. A hasonló farmakodinámiás tulajdonságok alapján ezek az eredmények más ACE-gátlók és angiotenzin II-receptor-blokkolók esetében is relevánsak.
Ezért az ACE-gátlók és angiotenzin II-receptor-blokkolók nem adhatók együtt diabeteses nephropathiában szenvedő betegeknek.
Az ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) vizsgálat célja az volt, hogy megállapítsák, előnyös-e a standard ACE-gátló vagy angiotenzin II receptor blokkoló kezelés kiegészítése aliszkirennel II típusú diabetesben és krónikus vesebetegségben, illetve cardiovascularis betegségben vagy mindkettőben szenvedő betegeknél. A vizsgálatot idő előtt leállították, mert nőtt a mellékhatások kockázata. A cardiovascularis eredetű halál és a stroke szám szerint gyakoribb volt az aliszkiren csoportban, mint a placebo csoportban, és a jelentős mellékhatások illetve súlyos mellékhatások (hyperkalaemia, hypotonia és veseműködési zavar) is gyakoribbak voltak az aliszkiren csoportban, mint a placebo csoportban.

Hidroklorotiazid
A hidroklorotiazid tiazid diuretikum. A tiazid diuretikumok vérnyomáscsökkentő hatásának mechanizmusa nem teljesen ismert. A tiazidok a vese distalis tubulusaiban zajló elektrolit-reabszorpcióra hatnak, közvetlenül és megközelítőleg azonos mértékben fokozva a nátrium és a klorid kiválasztását. A hidroklorotiazid diuretikus hatása csökkenti a plazmavolument, növeli a plazma renin aktivitást, és növeli az aldoszteron kiválasztását, ami következésképpen emeli a vizelettel történő kálium és bikarbonát kiválasztást, és csökkenti a szérum káliumszintet. A renin-aldoszteron kapcsolatát az angiotenzin II mediálja, így egy angiotenzin II-receptor-antagonista együttadása megfordíthatja a tiazid diuretikumokkal kapcsolatos káliumveszteséget.

Per os alkalmazást követően a diurézis 2 órán belül megkezdődik, kb. 4 órán belül tetőzik, és kb. 6-12 órán keresztül érvényesül. A vérnyomáscsökkentő hatás legfeljebb 24 óráig tart.

Nem melanóma típusú bőrrák (NMSC)
Epidemiológiai tanulmányokból származó, rendelkezésre álló adatok alapján kumulatív dózisfüggő kapcsolatot figyeltek meg a hidroklorotiazid és az NMSC között. Az egyik tanulmány 71 533 BCC-ben és 8 629 SCC-ben szenvedő beteget vizsgált, a hozzájuk tartozó 1 430 833, illetve 172 462 létszámú kontrollcsoportokkal. A magas hidroklorotiazid használat (legalább 50 000 mg kumulatív dózis) kapcsolatba hozható volt a következő korrigált esélyhányados (OR) értékekkel: 1,29 (95% CI: 1,23-1,35) a BCC és 3,98 (95% CI: 3,68-4,31) az SCC esetében. Mind a BCC, mind az SCC esetében egyértelmű volt a kumulatív dózis-hatás kapcsolat. Egy másik tanulmány az ajakrák (SCC) és a hidroklorotiazid közötti lehetséges összefüggést mutatta ki: 633 ajakrákkal kapcsolatos esetet hasonlítottak össze egy 63 067 létszámú kontrollcsoporttal, kockázatalapú mintavételi stratégia alkalmazásával. Kumulatív dózis-hatás kapcsolatot mutattak ki a következő korrigált OR értékkel: 2,1 (95% CI: 1,7-2,6) megemelkedett 3,9-re (3,0-4,9) magas szintű gyógyszerhasználat esetén (~25 000 mg) és az OR 7,7 (5,7-10,5) volt a legmagasabb kumulatív dózis esetén (~100 000 mg) (lásd még 4.4 pont).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

Lozartán
Orális alkalmazást követően a lozartán jól felszívódik, first-pass metabolizmuson megy át, és egy aktív karbonsav metabolit és egyéb inaktív metabolitok képződnek belőle. A lozartán tabletta szisztémás biohasznosulása kb. 33%. A lozartán és az aktív metabolit közepes csúcskoncentrációja 1 óra, ill. 3-4 óra múlva alakul ki. Amikor a gyógyszert standardizált étkezéssel együtt alkalmazták, az étkezés nem befolyásolta klinikailag szignifikáns mértékben a lozartán plazmakoncentrációs profilját.

Eloszlás

Lozartán
Mind a lozartán, mind aktív metabolitja ?99%-ban kötődik plazmafehérjékhez, elsősorban albuminhoz. A lozartán megoszlási térfogata 34 liter. Patkányokon végzett vizsgálatok azt mutatják, hogy a lozartán csak kismértékben jut át a vér-agygáton, ha egyáltalán átjut.

Hidroklorotiazid
A hidroklorotiazid átjut a placentán, de a vér-agygáton nem, és kiválasztódik az anyatejbe.

Biotranszformáció

Lozartán
Az intravénásan vagy orálisan alkalmazott lozartán-adagnak kb. 14%-a alakul át aktív metabolittá. Radioaktív 14C-izotóppal jelölt lozartán-kálium orális és intravénás alkalmazása után a plazmában keringő radioaktivitás elsősorban a lozartánnak és aktív metabolitjának tulajdonítható. A vizsgált egyének kb. 1%-ánál a lozartán csak minimális mértékben alakult át aktív metabolitjává.

Az aktív metaboliton kívül inaktív metabolitok is képződnek, beleértve két fő metabolitot, amelyek a butil oldallánc hidroxilálásával képződnek, és egy kisebb jelentőségű metabolitot, egy N-2 tetrazol-glükuronidot.

Elimináció

Lozartán
A lozartán és aktív metabolitjának plazma-clearance-e kb. 600 ml/perc, ill. 50 ml/perc. A lozartán és aktív metabolitjának renalis-clearance-e kb. 74 ml/perc, ill. 26 ml/perc. A lozartán orális alkalmazásakor, az alkalmazott adag kb. 4%-a változatlan formában, míg 6%-a aktív metabolit formájában ürül a vizelettel. A lozartán és aktív metabolitjának farmakokinetikája 200 mg-ig lineáris az orális lozartán-kálium adag nagyságával.

Orális alkalmazást követően a lozartán és az aktív metabolit plazmakoncentrációja poliexponenciálisan csökken, kb. 2 órás, ill. 6-9 órás terminális felezési idővel. Napi egyszeri 100 mg-os adag alkalmazása során sem a lozartán, sem aktív metabolitja nem mutat szignifikáns felhalmozódást a plazmában.

A lozartán és metabolitjainak eliminációjában mind az epével, mind a vizelettel történő kiválasztódás szerepet játszik. Embernél radioaktív 14C-izotóppal jelölt lozartán orális alkalmazását követően a radioaktivitásnak kb. 35%-a jelenik meg a vizeletben, és 58%-a a székletben.

Hidroklorotiazid
A hidroklorotiazid nem metabolizálódik, de gyorsan kiürül a vesén át. Amikor a plazmaszintet legalább 24 órán át követték, a megfigyelt plazma felezési idő 5,6 és 14,8 óra között változott. Az orális adagnak legalább 61%-a változatlan formában ürül 24 órán belül.

Különleges betegcsoportok

Lozartán-hidroklorotiazid
Nem különbözik szignifikáns mértékben idős és fiatal hypertoniás betegeknél a lozartán és az aktív metabolit plazmakoncentrációja, valamint a hidroklorotiazid felszívódása.

Lozartán
Enyhe-mérsékelt fokú alkoholos májcirrózisban szenvedő betegeknél orális alkalmazást követően a lozartán ill. az aktív metabolit plazmakoncentrációja 5-ször, ill. 1,7-szer nagyobb volt, mint a fiatal férfi önkénteseknél mért érték.
Farmakokinetikai vizsgálatok kimutatták, hogy a lozartán AUC-értéke nem különbözik a japán és nem japán egészséges férfiaknál. A karbonsav metabolit (E-3174) AUC-értéke azonban különbözőnek tűnik a két csoport között, japán embereknél mintegy másfélszer nagyobb értékkel jelentkezik, mint nem japánoknál. Ezen eredmények klinikai jelentősége nem ismert.
Sem a lozartán, sem az aktív metabolitja nem távolítható el hemodialízissel.

5.3 Preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos - általános farmakológiai biztonságossági, genotoxicitási és karcinogenitási vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. A lozartán/hidroklorotiazid potenciális toxicitását krónikus toxicitási vizsgálatokban értékelték patkányoknál és kutyáknál, per os adagolva maximálisan 6 hónapig. Az ezzel a kombinációval végzett vizsgálatokban megfigyelt változásokat főleg a lozartán összetevő okozta. A lozartán/hidroklorotiazid kombináció alkalmazása a vörösvérsejtek paramétereinek (erythrocyták, haemoglobin, haematocrit) csökkenését, a szérum karbamid-N növekedését, a szív tömegének csökkenését (hisztológiai korreláció nélkül), és gasztrointesztinális változásokat (mucosus membrán léziók, fekélyek, eróziók, haemorrhagia) okozott. Lozartán/hidroklorotiazid kombinációval kezelt patkányoknál vagy nyulaknál fellépő teratogenitási bizonyítékok nem voltak. A magzati toxicitás patkányokban - amint azt az F1 generációban a normális számon felüli bordák számának kismértékű növekedése bizonyította - megfigyelhető volt, amikor a nőstényeket a gesztáció előtt és alatt kezelték. Amint azt az önmagában adott lozartánnal végzett vizsgálatoknál megfigyelték, magzati és újszülöttkori nemkívánatos hatások jelentkeztek, beleértve a vesetoxicitást és a magzati halált, amikor terhes patkányokat kezeltek lozartán/hidroklorotiazid kombinációjával a késői gesztáció és/vagy szoptatás ideje alatt.