Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Inhalációs oldat. Tiszta, színtelen oldat. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 10 mikrogramm iloproszt (iloproszt-trometamol formájában) 1 ml oldatban. 10 mikrogramm iloproszt (iloproszt-trometamol formájában) 1 ml oldatban ampullánként. 20 mikrogramm iloproszt (iloproszt-trometamol formájában) 2 ml oldatban ampullánként. Segédanyag: 0,81 mg 96%-os etanol milliliterenként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Trometamol, 96%-os etanol, Nátrium-klorid, Sósav (a pH beállításához), Injekcióhoz való víz Javallat4.1 Terápiás javallatok A NYHA funkcionális III. osztályába sorolt primer pulmonalis hypertoniában szenvedő felnőtt betegek kezelése a terheléses kapacitás javítására és a tünetek enyhítésére. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás A Ventavis alkalmazását csak a pulmonalis hypertonia kezelésében jártas orvos kezdeményezheti és felügyelheti. A Ventavis porlasztókészülékkel történő inhalációs használatra szolgál (lásd 6.6 pont). Felnőttek • Dózis inhalációnként: A javasolt dózis 2,5 mikrogramm vagy 5,0 mikrogramm inhalált iloproszt (ahogyan az a porlasztó szájcsutoráján áthalad), az első inhaláció alkalmával 2,5 mikrogramm alacsony dózissal kezdve, amit a második inhalációkor 5 mikrogramm követ. Az 5 mikrogrammos dózis rossz tolerálása esetén az adagot 2,5 mikrogrammra kell csökkenteni. Két sűrített levegővel működő porlasztórendszer, a HaloLite és a Prodose esetében igazolták, hogy a porlasztók alkalmasak a Ventavis adagolására. Mindkét rendszerrel az aeroszol cseppecske aerodinamikai átmérőjének halmozott középértéke (MMAD) iloproszttal 2,6 és 2,7 mikrométer között mozgott. Mindegyik inhalációs kezeléskor közvetlenül az alkalmazás előtt egy darab, 2 ml Ventavis inhalációs oldatot tartalmazó ampulla kerül át a porlasztókamrába. A HaloLite és a Prodose dozimetriás rendszerek. Automatikusan leállnak, amikor az előre meghatározott dózis adagolása megtörtént. Az inhalálási idő a beteg lélegzésének jellegzetességeitől függ. Készülék Az iloproszt dózisa a szájcsutorában Becsült inhalációs idő (Percenként 15 lélegzetvétel gyakorisággal) HaloLite 2,5 mikrogramm 5 mikrogramm 4 – 5 perc 8 – 10 perc Prodose 2,5 mikrogramm 5 mikrogramm 4 – 5 perc 8 -10 perc Az iloproszt 5 mikrogramm dózisának a szájcsutorán keresztüli adásához két inhalációs ciklus javasolt előre beállított 2,5 mikrogrammos programmal egy darab, 2 ml Ventavis inhalációs oldatot tartalmazó ampulla töltőanyagával. Az ampulla két színes kódgyűrűvel van megjelölve (fehér – rózsaszín). A Venta-Neb hordozható, ultrahangos, elemről működő porlasztókészülék ugyancsak alkalmasnak bizonyult a Ventavis adagolására. Az aeroszol cseppecskék mért tömegmediáns aerodinamikai átmérője (MMAD) 2,6 mikrométer volt. Minden inhalációs kezelésnél egy darab, 2 ml Ventavis inhalációs oldatot tartalmazó és két színes kódgyűrűvel (fehér – rózsaszín) megjelölt ampulla tartalmát közvetlenül az alkalmazás előtt bele kell juttatni a porlasztó készülék gyógyszerkamrájába. Két program használható: P1 program: 5 mikrogramm hatóanyag a szájcsutorában, 25 inhalációs ciklus. P2 program: 2,5 mikrogramm hatóanyag a szájcsutorában, 10 inhalációs ciklus. Az előre beállított programot az orvos választja ki. A Venta-Neb fény- és hangjelzéssel figyelmezteti a beteget az inhalálásra. Automatikusan leáll, amikor az előre meghatározott dózis adagolása megtörtént. A Ventavis alkalmazásához legmegfelelőbb cseppmérhez használja a zöld terelőlapot. A további tudnivalókat lásd a Venta-Neb porlasztókészülék használati utasításában. Készülék Az iloproszt dózisa a szájcsutorában Becsült inhalációs idő Venta-Neb 2,5 mikrogramm 5 mikrogramm 4 perc 8 perc Az I-Neb AAD System hordozható, kézben tartható, rezgőhálós technológiával működő porlasztórendszer. A készülékben ultrahang segítségével képződnek a cseppecskék, úgy, hogy az oldatot az ultrahang átpréseli a hálón. Az I-Neb AAD porlasztó a Ventavis adagolására ugyancsak alkalmasnak bizonyult. Az aeroszol cseppecskék mért MMAD értéke 2,1 mikrométer volt. Ez a porlasztó a légzési paramétereket is monitorozza, és így határozza meg a pulzáló aeroszol leadás azon időtartamát, mely az előre beállított dózis, 2,5 vagy 5 mikrogramm iloproszt adagolásához szükséges. Az I-Neb AAD készülékben az előre beállított dózist a porlasztókamra és egy szabályozólemez együttesen biztosítja. A készülékben két különböző, színkóddal ellátott porlasztókamra van. Minden porlasztókamrának megfelel egy színkóddal ellátott szabályozólemez: A 2,5 mikrogrammos dózishoz a piros retesszel ellátott porlasztókamrát (350 mikroliter) és a piros szabályozólemezt kell használni. Az 5 mikrogrammos dózishoz a bíborszínű retesszel ellátott porlasztókamrát (650 mikroliter) és a bíborszínű szabályozólemezt kell használni. Az I-Neb AAD-vel végzett minden egyes inhalációs kezeléshez egy darab 1 ml-es, három színes kódgyűrűvel (rózsaszín – piros - piros) megjelölt Ventavis ampulla tartalmát kell bejuttatni a készülék megfelelő gyógyszerkamrájába közvetlenül az alkalmazás előtt. Készülék Az iloproszt dózisa a szájcsutorában Becsült inhalációs idő I-Neb AAD 2,5 mikrogramm 5 mikrogramm 3,2 perc 6,5 perc Mivel az I-Neb porlasztó a Halolite, Prodose és VentaNeb készülékekhez képest kismértékben eltérő fizikai tulajdonságú aeroszolt képez, és az oldat gyorsabb beadását teszi lehetővé (lásd 5.2 pont), ezért bármelyik porlasztóra beállított betegek a kezelőorvos felügyelete nélkül ne térjenek át más porlasztóra. Az inhalált iloproszt hatékonyságát és tolerálhatóságát olyan más porlasztórendszerekkel adagolva, amelyek az iloproszt-oldat eltérő porlasztási jellemzőit hozzák létre, nem határozták meg. • Napi dózis: A beteg egyéni szükségleteinek és tűrőképességének megfelelően az egy inhalációs kezelésre jutó dózist naponta 6-9 alkalommal kell alkalmazni. • A kezelés időtartama: A kezelés időtartama a klinikai állapottól függ és az orvos belátására van bízva. Amennyiben erre a kezelésre a beteg állapota romlana, intravénás prosztaciklin kezelést kell fontolóra venni. Májkárosodásban szenvedő betegek Májkárosodásban szenvedő betegekben az iloproszt eliminációja csökkent (lásd az 5.2 pontot). A nap folyamán történő nemkívánatos akkumuláció A NYHA funkcionális III. osztályába sorolt primer pulmonalis hypertoniában szenvedő betegek elkerülése érdekében a kezdeti dózistitráláskor különleges elővigyázatosságot kell tanúsítani az ilyen betegek esetében. Kezdetben 2,5 mikrogrammot kell alkalmazni legalább 3 órás időközök beiktatásával (ez legfeljebb napi hatszori adagolásnak felel meg). Ezt követően az egyéni tűrőképesség alapján óvatosan csökkenteni lehet az adagolások közötti időtartamot. Ha a dózis további, legfeljebb 5 mikrogrammig történő emelése javallott, kezdetben újra legalább 3 órás szüneteket kell tartani és azt az egyéni tűrőképesség szerint csökkenteni. A gyógyszer további nemkívánatos felhalmozódása több napig tartó kezelés után nem valószínű a gyógyszer adagolásának éjszakai szüneteltetése következtében. Vesekárosodásban szenvedő betegek Vesekárosodásban szenvedő betegek esetében amennyiben a kreatinin clearance > 30 ml/perc (a szérum kreatininből a Cockroft és Gaul-féle képlettel meghatározva), nincsen szükség a dózis módosítására. A klinikai vizsgálatok során nem vizsgáltak olyan betegeket, akiknek kreatinin clearance . 30 ml/perc volt. Gyermekek és serdülőkorúak Gyermekek és serdülőkorúak esetében Ventavis alkalmazásával kapcsolatban nem áll rendelkezésre tapasztalat. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok - A készítmény hatóanyagával vagy bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.- Olyan állapotok, amelyekben a Ventavis thrombocytákra gyakorolt hatása fokozott vérzési kockázattal jár (pl. aktív peptikus fekély, trauma, koponyaűri vérzés). - Súlyos koszorúérbetegség vagy instabil angina; - A megelőző hat hónap folyamán lezajlott myocardialis infarctus; - Dekompenzált szívelégtelenség, ha nincs szigorú orvosi felügyelet alatt; - Súlyos ritmuszavarok; cerebrovascularis történések (pl. átmeneti agyi ischaemiás attak, stroke) a megelőző 3 hónapon belül. - Pulmonalis hypertonia vénás elzáródásos betegség következtében. - A szívbillentyűk veleszületett vagy szerzett rendellenességei olyan klinikailag jelentős szívizom működési zavarokkal, amelyek nem pulmonalis hypertoniával kapcsolatosak. - Terhesség és szoptatás Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések A Ventavis alkalmazása nem javasolt olyan betegek esetében, akik előrehaladott jobbszívfélelégtelenséggel járó instabil pulmonalis hypertoniában szenvednek. A jobbszívfél-elégtelenség romlása vagy rosszabbodása esetén más gyógyszerre történő átállást kell fontolóra venni. Az inhalált iloproszt pulmonalis értágító hatása rövid időtartamú (mintegy egy–két óra). A pulmonalis hypertoniával összefüggésben kialakult syncopet tapasztaló betegeknek kerülniük kell minden különleges erőkifejtést, például testgyakorlás alatt. A fizikai erőfeszítéseket megelőzően hasznos lehet inhalálni. Az éjszakai vagy terhelésre fellépő syncope előfordulása terápiás hiányosságokat és/vagy nem kielégítő hatékonyságot tükröz, és ilyenkor a kezelés kiigazítását és/vagy megváltoztatását kell mérlegelni (lásd 4.8 pont). A Ventavis inhalációja a bronchospasmus kialakulásának kockázatát idézheti elő, különösen olyan betegeknél, akiknél bronchialis hiperreaktivitás áll fenn. (lásd 4.8 pont, Nemkívánatos hatások) Ezen kívül a Ventavis előnyeit eddig még nem állapították meg krónikus obstruktív tüdőbetegségben (COPD) és ugyanakkor súlyos asztmában szenvedő betegek esetében. Azokat a betegeket, akiknél egyidejűleg akut pulmonalis infekció, COPD és súlyos asztma áll fenn, gondosan monitorozni kell. Alacsony szisztémás vérnyomás esetén ügyelni kell a további vérnyomáscsökkenés elkerülésére. A Ventavis adagolása nem kezdhető el olyan betegekben, akiknek szisztolés artériás vérnyomása alacsonyabb, mint 85 Hgmm. Amennyiben pulmonalis hypertoniában szenvedő betegek számára adagolt iloproszt hatására a tüdőödéma jelei mutatkoznának, mérlegelni kell egy társuló pulmonalis vénás elzáródásos betegség lehetőségét. A kezelést ilyenkor le kell állítani. A Ventavis-kezelés megszakítása esetén nem kizárt egy ún. rebound effektus kockázata. Az inhalációs iloproszt-kezelés leállításakor a beteget gondosan monitorozni kell, és kritikus állapotú betegség esetén alternatív kezelési mód alkalmazását kell mérlegelni. Májfunkciós zavarokban szenvedő betegekben, és dialízist igénylő veseelégtelenségben szenvedő betegekben (lásd 5.2 pont) az iloproszt eliminációja csökkent. Ezért legalább 3 órás szünetek közbeiktatásával elkezdett óvatos dózistitrálás javasolt (lásd 4.2 pont). Az egy éven keresztül elhúzódó orális iloproszt klatrát kezelés kutyákban enyhén megnövekedett éhezési szérum glükóz szinttel járt együtt. Nem lehet kizárni, hogy ennek emberben is jelentősége lehet tartós Ventavis terápia esetén. A véletlen expozíció minimálisra csökkentése érdekében ajánlatos a Ventavist az inhaláció által vezérelt rendszerekkel (HaloLite/Prodose) alkalmazni, és a helyiséget jól szellőztetni. A Ventavis inhalációs oldat nem kerülhet érintkezésbe a bőrrel és a szemmel; a Ventavis oldat szájon keresztül történő szervezetbe juttatását kerülni kell. Az inhalációs kezelések alatt arcmaszk viselését kerülni kell, és csak a szájcsutorát szabad használni. 4.9 Túladagolás • Tünetek Túladagolásról nem számoltak be. Számítani lehet hypotonias/vasovagalis reakcióra, valamint fejfájás, bőrkipirulás, hányinger, hányás és hasmenés előfordulására. • Kezelés Specifikus ellenanyaga nem ismeretes. Az inhalációs kezelés megszakítása, monitorozás és tüneti kezelés javasolt. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Az iloproszt fokozhatja az értágító és vérnyomáscsökkentő szerek hatásait. Az iloproszt gátolhatja a thrombocytafunkciót és együttes alkalmazása antikoagulánsokkal (mint pl. heparin, kumarin-típusú antikoagulánsok) vagy a thrombocyta-aggregáció egyéb gátlószereivel (mint pl. acetil-szalicilsav, nem szteroid gyulladásgátló gyógyszerek, tiklopidin, klopidogrel, valamint IIb/IIIa glükoprotein antagonisták: abciximab, eptifibatid, illetve tirofiban) fokozhatja a vérzés kialakulásának kockázatát. Ajánlatos az antikoagulánsokat szedő betegeket gondosan monitorozni, az általánosan elfogadott orvosi gyakorlatnak megfelelően. Egyéb thrombocyta-gátlók egyidejű alkalmazását véralvadásgátlókat szedő betegek esetében mellőzni kell. Betegekben az iloproszt intravénás infúziójának nincsen hatása sem a digoxin többszöri orális dózisainak farmakokinetikájára, sem az együttesen alkalmazott szöveti plazminogén aktivátor (t-PA) farmakokinetikájára. Jóllehet ilyen irányú klinikai vizsgálatokat nem végeztek, az iloproszt citokróm P450 enzimek aktivitására gyakorolt gátó hatásainak tanulmányozására végzett in vitro vizsgálatok tanúsága szerint nem várható az iloproszttól az ezen enzimek által kiváltott gyógyszer metabolizmus számottevő gátlása. 6.2 Inkompatibilitások Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel. Mellékhatás4.8 pont, Nemkívánatos hatások) Ezen kívül a Ventavis előnyeit eddig még nem állapították meg krónikus obstruktív tüdőbetegségben (COPD) és ugyanakkor súlyos asztmában szenvedő betegek esetében. Azokat a betegeket, akiknél egyidejűleg akut pulmonalis infekció, COPD és súlyos asztma áll fenn, gondosan monitorozni kell. Alacsony szisztémás vérnyomás esetén ügyelni kell a további vérnyomáscsökkenés elkerülésére. A Ventavis adagolása nem kezdhető el olyan betegekben, akiknek szisztolés artériás vérnyomása alacsonyabb, mint 85 Hgmm. Amennyiben pulmonalis hypertoniában szenvedő betegek számára adagolt iloproszt hatására a tüdőödéma jelei mutatkoznának, mérlegelni kell egy társuló pulmonalis vénás elzáródásos betegség lehetőségét. A kezelést ilyenkor le kell állítani. A Ventavis-kezelés megszakítása esetén nem kizárt egy ún. rebound effektus kockázata. Az inhalációs iloproszt-kezelés leállításakor a beteget gondosan monitorozni kell, és kritikus állapotú betegség esetén alternatív kezelési mód alkalmazását kell mérlegelni. Májfunkciós zavarokban szenvedő betegekben, és dialízist igénylő veseelégtelenségben szenvedő betegekben (lásd 5.2 pont) az iloproszt eliminációja csökkent. Ezért legalább 3 órás szünetek közbeiktatásával elkezdett óvatos dózistitrálás javasolt (lásd 4.2 pont). Az egy éven keresztül elhúzódó orális iloproszt klatrát kezelés kutyákban enyhén megnövekedett éhezési szérum glükóz szinttel járt együtt. Nem lehet kizárni, hogy ennek emberben is jelentősége lehet tartós Ventavis terápia esetén. A véletlen expozíció minimálisra csökkentése érdekében ajánlatos a Ventavist az inhaláció által vezérelt rendszerekkel (HaloLite/Prodose) alkalmazni, és a helyiséget jól szellőztetni. A Ventavis inhalációs oldat nem kerülhet érintkezésbe a bőrrel és a szemmel; a Ventavis oldat szájon keresztül történő szervezetbe juttatását kerülni kell. Az inhalációs kezelések alatt arcmaszk viselését kerülni kell, és csak a szájcsutorát szabad használni. 4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Az iloproszt fokozhatja az értágító és vérnyomáscsökkentő szerek hatásait. Az iloproszt gátolhatja a thrombocytafunkciót és együttes alkalmazása antikoagulánsokkal (mint pl. heparin, kumarin-típusú antikoagulánsok) vagy a thrombocyta-aggregáció egyéb gátlószereivel (mint pl. acetil-szalicilsav, nem szteroid gyulladásgátló gyógyszerek, tiklopidin, klopidogrel, valamint IIb/IIIa glükoprotein antagonisták: abciximab, eptifibatid, illetve tirofiban) fokozhatja a vérzés kialakulásának kockázatát. Ajánlatos az antikoagulánsokat szedő betegeket gondosan monitorozni, az általánosan elfogadott orvosi gyakorlatnak megfelelően. Egyéb thrombocyta-gátlók egyidejű alkalmazását véralvadásgátlókat szedő betegek esetében mellőzni kell. Betegekben az iloproszt intravénás infúziójának nincsen hatása sem a digoxin többszöri orális dózisainak farmakokinetikájára, sem az együttesen alkalmazott szöveti plazminogén aktivátor (t-PA) farmakokinetikájára. Jóllehet ilyen irányú klinikai vizsgálatokat nem végeztek, az iloproszt citokróm P450 enzimek aktivitására gyakorolt gátó hatásainak tanulmányozására végzett in vitro vizsgálatok tanúsága szerint nem várható az iloproszttól az ezen enzimek által kiváltott gyógyszer metabolizmus számottevő gátlása. 4.6 Terhesség és szoptatás Terhes nőkön történő alkalmazásra nincs megfelelő adat a Ventavis tekintetében. Az állatokon végzett kísérletek reprodukciós toxicitást mutattak (lásd 5.3 pont). Emberben a potenciális veszély nem ismeret. A Ventavis a terhesség alatt ellenjavallt. (lásd 4.3 pont). Fogamzóképes korú nőknek a kezelés során hatékony fogamzásgátló eljárásokat kell alkalmazniuk. Nem ismeretes, hogy a Ventavis bejut-e az anyatejbe. A gyógyszert szoptató anyák esetében nem szabad alkalmazni. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre A terápia bevezetésekor figyelmesen kell eljárni mindaddig, amíg az egyénnél bármilyen hatás észlelhető. Azoknál a betegeknél, akiknél hypotonia tünetei (mint például a szédülés) lépnek fel, a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességek változhatnak. 4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások Az iloproszt inhalációs alkalmazásából származó olyan helyi hatásokon túlmenően, mint például az erős köhögés, az iloprosztra adott mellékhatások a prosztaciklinek farmakológiai tulajdonságaival állnak összefüggésben. A klinikai vizsgálatok során leggyakrabban előforduló mellékhatások a vazodilatáció, vérnyomáscsökkenés, fejfájás és erős köhögés. A jelentett mellékhatások gyakoriságai a következők: nagyon gyakori: . 1/10;gyakori: . 1/100 - < 1/10; nem gyakori: 1/1000 - < 1/100, ritka: 1/10 000 - < 1/1000, nagyon ritka: < 1/10 000. Az alábbi táblázatban a nemkívánatos hatások a MedDRA szervrendszerek szerinti beosztásban szerepelnek. Az előfordulási gyakoriságok klinikai vizsgálatok adatain alapulnak. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. Szervrendszer Nagyon gyakori Gyakori Idegrendszeri betegségek és tünetek Fejfájás Érbetegségek és tünetek Vazodilatáció Vérnyomáscsökkenés Ájulás Vérnyomáscsökkenéssel összefüggő szédülés Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Erős köhögés A csont-izomrendszer és a kötőszövet betegségei és tünetei Állkapocsfájdalom/trismus A syncope gyakori tünete magának a betegségnek is, de ugyancsak előfordulhat a kezelés alatt. A syncopék fokozott előfordulása kapcsolatban állhat a betegség súlyosbodásával vagy a gyógyszer nem kielégítő hatékonyságával (lásd 4.4 pont). A perifériás ödéma nagyon gyakori tünete magának a betegségnek is, de ugyancsak előfordulhat a kezelés alatt. A perifériás ödéma előfordulása kapcsolatban állhat a betegség súlyosbodásával vagy a gyógyszer nem kielégítő hatékonyságával. Vérzéses események (főképp haematoma) a várakozásoknak megfelelően gyakoriak voltak ebben a betegpopulációban, ahol a betegek jelentős hányada szed véralvadásgátló gyógyszereket is. A vérzéses események gyakorisága nem különbözött az iloproszttal és a placébóval kezelt betegek esetében. A forgalomba hozatalt követő (poszt-marketing) tapasztalatok A Ventavis inhalációjával összefüggésben hányásról, hányingerről, hasmenésről és nehézlégzésről számoltak be. Ventavis inhalációs kezelésben részesülő betegek között bronchospasmus és sípoló légzés is előfordult , Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések). Mellékhatások egészséges önkéntesekben Egy 160 egészséges önkéntesen végzett randomizált placebo-kontrollált vizsgálatban a belélegzett iloproszt oldatot vagy naponta hatszor 2,5 mikrogrammos fix adagban alkalmazták (ami 15 mikrogramm napi összdózisnak felel meg), vagy pedig az 5,0 mikrogrammos kezdeti dózist 20 mikrogrammig vagy a legmagasabb tolerált dózisig emelve adták összesen 6 adag inhalációban (ami 70 mikrogramm napi összdózisnak felel meg). Abban a csoportban, melyben inhaláció útján fix dózisban 2,5 mikrogrammot adtak, gyakrabban lépett fel mellkasi fájdalom vagy mellkasi diszkomfort érzés (32,5%), garat- és gégefájdalom vagy torokirritáció (22,5%) és hányinger (7,5%) (mind nem súlyos jellegű, enyhe tünet volt) a placebo-kontrollált II-es és IIIas fázisú, inhalációnként 2,5 mikrogramm vagy 5,0 mikrogramm adagot alkalmazó vizsgálatokban megfigyelt mellékhatásokkal összevetve. Öt önkéntesnél nem volt lehetséges az inhalációnként adott dózis felemelése 20 mikrogrammig, mert enyhétől középsúlyosig terjedő átmeneti mellkasi fájdalom vagy mellkasi diszkomfort érzés lépett fel, melyhez általában fejfájás, szédülés és hányinger társult. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Thrombocyta-aggregációt gátlók, kivéve heparin, ATC kód: B01AC11 Ez a gyógyszer ún. „kivételes forgalomba hozatali engedéllyel” rendelkezik. Ez azt jelenti, hogy a gyógyszer alkalmazására vonatkozóan – a betegség ritka előfordulása miatt – nem áll rendelkezésre teljes körű információ. Az Európai Gyógyszerügynökség (EMEA) minden rendelkezésére bocsátott új információt évente felülvizsgál, és szükség esetén módosítja az alkalmazási előírást. A Ventavis hatóanyaga, az iloproszt szintetikus prosztaciklin analóg. In vitro a következő farmakológiai hatásokat figyelték meg: • Thrombocyta-aggregáció, thrombocyta-adhézió és felszabadulási reakció gátlása • Arteriolák és venulák kitágulása • A kapilláris sűrűség fokozódása és a megnövekedett érpermeabilitás csökkenése, amit a mikrocirkulációba bekerülő olyan mediátorok, mint például a szerotonin vagy a hisztamin okoznak • Az endogén fibrinolitikus potenciál serkentése. A Ventavis inhalációja után bekövetkező farmakológiai hatások a következők: A pulmonalis artéria direkt vasodilatatiója a pulmonalis artériás nyomás, a pulmonalis artériás ellenállás és a keringési perctérfogat, valamint a kevert vénás oxigénszaturáció következményes javulásával. Nem állnak rendelkezésre klinikai vizsgálatokból származó olyan adatok, amelyek közvetlenül összehasonlítják betegen végzett megfigyeléssel az intravénás iloproszt-alkalmazásra adott akut hemodinamikai választ az inhalációs alkalmazásra adottal. A megfigyelt hemodinamikai jellemzők olyan akut válaszra utalnak, ahol az inhalációs kezelés preferenciális hatást fejt ki a tüdőerekre. A pulmonalis értágító hatás az egyes inhalációk után egy-két órán belül múlik el. Mindazonáltal ezeknek az akut hemodinamikai adatoknak a prediktív értéke korlátozottnak tekinthető, mivel az akut válasz nem minden esetben korrelál az inhalációs iloproszt-kezelés hosszú távú kedvező hatásaival. • Hatékonyság pulmonalis hypertonias felnőtt betegekben Stabil pulmonalis hypertoniában szenvedő 203 felnőtt betegben (inhalációs iloproszt: N = 101; placébó: n = 102) végeztek egy randomizált, kettős-vak, multicentikus, placebo -kontrollos 3. fázisú klinikai vizsgálatot (RRA02997 vizsgálat). Az iloproszt (vagy placébó) inhalációval a betegek addigi terápiáját egészítették ki, ami antikoagulánsok, értágítók (pl. kalciumcsatorna-blokkolók), diuretikumok, oxigén és digitálisz kombinációját foglalhatta magában, de PGI2 (prosztaciklin vagy analógjai) nem szerepelhetett benne. A résztvevő betegek közül 108 esetében diagnosztizáltak primer pulmonalis hipertoniát, 95 esetében pedig szekunder pulmonalis hypertoniát, mely utóbbi közül 56 állt kapcsolatban krónikus thromboemboliával, 34 eset kötőszöveti betegséggel (ideértve a CREST-et és a sclerodermát is) és 4 esetet minősítettek étvágycsökkentő gyógyszerrel kapcsolatosnak. A kiinduláskori 6 perces járási tesztérékek mérsékelt terhelési korlátozást tükröztek: az iloproszt-csoportban az átlag 332 méter (medián érték: 340 méter) volt, míg a placébó -csoportban az átlag 315 méter (medián érték: 321 méter). Az iloproszt csoportban a napi inhalált dózis mediánja 30 mikrogramm volt (értéktartomány: 12,5 – 45 mikrogramm/nap) volt. A vizsgálat által definiált primer hatásossági végpont egy olyan kombinált válasz kritérium volt, amely 12 hét elteltével a terheléses kapacitás (6 perces járás) legalább a kiindulási értékhez képest 10%-os javulását és 12 hét elteltével a kiinduláshoz képest legalább egy NYHA osztálynyi javulást és a 12 hét letelte előtt bármikor bekövetkezett pulmonalis hypertonia romlás vagy haláleset hiányát jelentette. Az iloprosztra reagálók aránya 16,8% (17/101) volt, míg a választ mutatók aránya a placébó -csoportban 4,9%-nak (5/102) adódott (p = 0,007). Az iloprosz-csoportban 12 hetes kezelést követően a 6 perces járótávolság változása a kiindulási értékhez képest 22 méter általános növekedést tett ki (-3,3 méter a placébó -csoportban, nem volt adatvesztés haláleset vagy hiányzó értékek miatt). Az iloproszt-csoportban a NYHA-osztály a betegek 26%-ában javult (placébó: 15%) (p = 0,032), változatlan maradt a betegek 67,7%-ában (placébó : 76%) és romlott a betegek 6,3%-ában (9%). Az invazív hemodinamikai paramétereket a kiinduláskor és 12 heti kezelés után értékelték. Egy alcsoport-elemzés során kimutatták, hogy a 6 perces járási tesztben nem tapasztalható kezelésre bekövetkezett hatás a placébóval összehasonlításban azoknak a betegeknek az alcsoportjában, akiknek szekunder pulmonalis hypertoniájuk volt. A 6 perces járási tesztben a kiinduláskori 329 méter átlagos távolsághoz képest 44,7 méter átlagos növekedést tapasztaltak a 12 héten át inhalációs iloproszttal kezelt, primer pulmonalis hypertoniában szenvedő betegek 49 fős alcsoportjában, szemben a 46 tagú placébócsoportban megfigyelt –7,4 méteres változással a kiinduláskori 324 méteres átlagértékhez képest (nem volt adatvesztés haláleset vagy hiányzó értékek miatt). Ventavissal nem végeztek klinikai vizsgálatot pulmonalis hypertoniában szenvedő gyermekekben. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok • Felszívódás Amikor pulmonalis hypertoniában szenvedő betegeknek inhaláció útján adagoltak iloprosztot (iloproszt dózis a szájcsutorában: 5 mikrogramm), az inhalációs kezelés végén 100 és 200 pikogramm/ml közötti maximális szérumkoncentrációkat figyeltek meg. Ezek a koncentrációk mintegy 5 – 25 perces felezési idővel csökkennek. Az inhaláció befejezésétől számított 30 perc és 1 óra közötti időtartamon belül az iloproszt már nem mutatható ki a centrális kompartmentben (kvantifikációs limit: 25 pikogramm/ml). • Megoszlás Inhaláció után nem végeztek vizsgálatokat. Intravénás infúzió után az állandósult állapot látszólagos megoszlási térfogata egészséges vizsgálati alanyokban 0,6 – 0,8 l/kg volt. Az iloproszt teljes plazmafehérje kötődése a 30 és 3000 pikogramm/ml tartományban koncentráció-független volt, és mintegy 60%-ot tett ki, amelynek 75%-a volt albuminkötésnek tulajdonítható. • Metabolizmus Inhaláció után nem végeztek vizsgálatokat. Az iloproszt nagymértékben metabolizálódik, elsősorban a karboxil oldallánc ß-oxidációja útján. A vegyület változatlan formában nem ürül. A fő metabolit a tetranor-iloproszt, amely a vizeletben szabad és konjugált formában 4 diasztereoizomerként található meg. A tetranor-iloprosztról állatkísérletekben kimutatták, hogy farmakológiailag inaktív. In vitro vizsgálatok eredményei szerint a CYP 450-függő metabolizmus csak alárendelt szerepet játszik az iloproszt biotranszformációjában. További in vitro vizsgálatok eredményei arra utalnak, hogy az iloproszt metabolizmusa a tüdőben hasonló az intravénás adagolás és az inhaláció után. • Elimináció Inhaláció után nem végeztek vizsgálatokat. Normális vese- és májfunkcióval rendelkező betegekben az iloproszt diszpozícióját a legtöbb esetben kétfázisú profil jellemzi 3-5 perces, illetve 15 – 30 perces felezési időkkel. Egy tömeg-egyensúly vizsgálatot egészséges személyeken végeztek 3H-iloproszt alkalmazásával. Intravénás infúziót követően a teljes radioaktivitás 81%-a volt visszanyerhető, a vizeletből és a székletből a visszanyerhető radioaktivitás aránya rendre 68% és 12% volt. A plazmából és a vizeletből a metabolitok két fázisban eliminálódtak, a számított felezési idő mintegy 2 és 5 óra (plazma), illetve 2 és 18 óra (vizelet) volt. • Különböző porlasztók használata során tapasztalt farmakokinetika Egy 20 egészséges férfi bevonásával végzett randomizált, keresztezett elrendezésű vizsgálatban a Ventavis (5 µg iloproszt) farmakokinetikáját értékelték I-Neb AAD, illetve ProDose (5 µg disk) rendszerrel történő inhalációt követően. Az I-Neb AAD rendszerrel történő Ventavis inhalációt követően gyorsabban kialakuló (tmax), magasabb maximális szérumkoncentrációt (Cmax) és szisztémás expozíciót (AUC(0-tlast)) mértek, mint a ProDose használata esetén. A farmakokinetikai eredmények tükrözik ezeknek a porlasztókészülékeknek a kismértékben eltérő in vitro jellemzőit (lásd 4.2 pont). Az iloproszt farmakokinetikai paraméterei 5 µg I-Neb AAD, illetve ProDose rendszerrel történő inhalációja után Cmax (pg/ml) mértani közép (CV%) Tmax (óra) középérték (tartomány) AUC(0-tlast) (pg·óra/ml) mértani közép (CV%) I-Neb 119 (41,2%) 0,147 (0,086 – 0,268) 28,9 (47,4%) ProDose 80,0 (46,7%) 0,183 (0,133 – 0,279) 18,7 (50,5%) AUC(0-tlast) = A koncentráció–idő görbe alatti terület a kiindulási időponttól az utolsó mérhető szérumszint időpontjáig CV = variációs koefficiens • Tulajdonságok betegekben Veseműködési zavarok: Intravénás iloproszttal végzett vizsgálatban intermittens dialízis kezelésben részesülő végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegekben szignifikánsan alacsonyabb clearance értéket (átlagos CL = 5 ± 2 ml/perc/testsúlykg) mutattak ki, mint amelyet veseelégtelenségben szenvedő, de intermittens dialízis kezelésben nem részesülő betegek esetében figyeltek meg (átlagos CL = 18 ± 2 ml/perc/testsúlykg). Májműködési zavarok: Mivel az iloproszt jelentős mértékben metabolizálódik a májban, a hatóanyag plazmakoncentrációját befolyásolják a májfunkció változásai. Egy intravénás vizsgálatban 8 májcirrózisban szenvedő betegre vonatkozó eredményeket ismertettek. Az iloproszt átlagos clearance 10 ml/perc/ttkg értékre becsülték. Életkor és nem: Az életkor és nem klinikai jelentőséggel nem rendelkezik az iloproszt farmakokinetikáját illetően. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei • Szisztémás toxicitás Akut toxicitási vizsgálatokban az egyetlen intravénás és orális dózisokban beadott iloproszt olyan adagokban okozott súlyos mérgezéses tüneteket és elhullást (iv.), amelyek mintegy két nagyságrenddel haladták meg az intravénás terápiás dózist. Tekintetbe véve az iloproszt magas farmakológiai potenciálját és a terápiás célokhoz igényelt abszolút dózisokat, az akut toxicitási vizsgálatokban nyert eredmények emberben nem utalnak akut nemkívánatos hatások kockázatára. Ahogyan az a prosztaciklintől várható, az iloproszt hemodinamikai hatásokat (értágulat, a bőr kivörösödése, vérnyomáscsökkenés, a thrombocytafunkció gátlása, respirációs distressz) idézett elő, valamint az intoxikáció olyan általános tüneteit, mint például az apátia, járási zavarok és a testtartás elváltozásai. Az iloproszt akár 26 héten keresztül is tartó folyamatos iv./sc. infúziója rágcsálókban és nem-rágcsálókban nem okozott semmilyen szervtoxicitást olyan dózisokban, amelyek mintegy 14 – 47-szeresen meghaladták (a plazmaszintek alapján) a humán terápiás szisztémás expozíciót. Csak olyan várt farmakológiai hatásokat figyeltek meg, mint vérnyomáscsökkenés, dyspnoe, a bőr kivörösödése, vagy a bélmozgások fokozódása. Patkányon mért Cmax értékek alapján ezekben a parenterális vizsgálatokban a szisztémás expozíció mintegy 3,5-szer volt magasabb, mint az inhaláció útján maximálisan elérhető expozíció. A 48,7 mikrogramm/ttkg/nap legmagasabb elérhető dózis megegyezett az „észlelhető nemkívánatos hatást nem okozó szinttel” (NOAEL; [„no observed adverse effect level”]), ahogyan azt a legfeljebb 26 hétig tartó inhalációs toxicitási vizsgálatokban patkányban meghatározták. Az inhalációt követően az AUC értékek alapján számított szisztémás expozíció patkányban mintegy 13-szorosan haladta meg a humán betegekben ennek megfelelő terápiás expozíciót. • Genotoxikus potenciál, tumorképződés Az iloproszt nem okoz génmutációt bakteriális és emlős sejtekben in vitro és citotoxikus koncentrációkig nem clastogen humán lymphocitákban és a mikronucleus tesztben in vivo. Egéren és patkányon végzett karcinogenitási vizsgálatokban az iloprosztnak tumorképződést nem lehetett kimutatni. • Reprodukciós toxikológia Embrió és magzati toxikus vizsgálatokban patkányban az iloproszt folyamatos intravénás adagolása a magzatok/újszülött állatok mellső végtagja egyes ujjperceinek rendellenességeihez vezetett, dózisfüggés nélkül. Ezek az elváltozások nem tekinthetők valódi teratogén hatásnak, hanem a legnagyobb valószínűséggel a foetoplacentaliss egység iloproszt által indukált hemodinamikai elváltozásai következtében a késői organogenezisben fellépő növekedési retardációval állnak összefüggésben. Nyulakban és majmokon végzett hasonló embriotoxicitási vizsgálatokban egészen a legmagasabb vizsgált dózisokig nem tapasztaltak ilyen ujj-fejlődési rendellenességet, sem más makroszkóposan megfigyelhető strukturális eltérést a magzatokban/újszülött állatokban. 12 Patkányban az iloproszt nagyon alacsony szintjeinek az anyatejbe jutását észlelték. • Helyi tolerancia, kontakt szenzitizálás és antigén potenciál Patkányokon végzett inhalációs vizsgálatokban egy 20 mikrogramm/l koncentrációjú iloproszt készítmény egészen 26 hétig tartó adagolása nem okozott semmilyen helyi irritációt a felső és az alsó légutakban. Tengerimalacokon végzett bőrérzékenységi (maximizációs teszt) és egy antigenicitási teszt nem mutatott szenzitizáló potenciált. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 1 ml inhalációs oldatot tartalmazó 1 ml-es ampullák színtelen, I. típusú üvegből, három színes kódgyűrűvel ellátva (rózsaszín – piros - piros). 2 ml inhalációs oldatot tartalmazó 3 ml-es ampullák színtelen, I. típusú üvegből, két színes kódgyűrűvel ellátva (fehér – rózsaszín). 1 ml inhalációs oldat: 30 vagy 168 ampullát tartalmazó dobozok. 2 ml inhalációs oldat: 30, 90, 100 vagy 300 ampullát tartalmazó dobozok. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Minden inhalációs kezelésnél a felnyitott Ventavis-ampulla tartalmát közvetlenül a felhasználás előtt bele kell juttatni a porlasztókészülék gyógyszerkamrájába. Minden inhalációs kezelés után a fel nem használt oldatot meg kell semmisíteni. Bármilyen fel nem használt készítmény, illetve hulladékanyag megsemmisítését a helyi előírások szerint kell végrehajtani. 6.4 Különleges tárolási előírások A gyógyszerkészítmény különleges tárolást nem igényel. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 2 év. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Bayer Schering Pharma AG D-13342 Berlin Németország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMAI EU/1/03/255/001 EU/1/03/255/002 EU/1/03/255/003 EU/1/03/255/004 EU/1/03/255/005 EU/1/03/255/006 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2003. szeptember 16. A forgalomba hozatali engedély utolsó megújításának dátuma: 2008. szeptember 16. Várandósság,szopt.4.6 Terhesség és szoptatás Terhes nőkön történő alkalmazásra nincs megfelelő adat a Ventavis tekintetében. Az állatokon végzett kísérletek reprodukciós toxicitást mutattak (lásd 5.3 pont). Emberben a potenciális veszély nem ismeret. A Ventavis a terhesség alatt ellenjavallt. (lásd 4.3 pont). Fogamzóképes korú nőknek a kezelés során hatékony fogamzásgátló eljárásokat kell alkalmazniuk. Nem ismeretes, hogy a Ventavis bejut-e az anyatejbe. A gyógyszert szoptató anyák esetében nem szabad alkalmazni. | 
