Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Tabletta Fehér, bikonvex, kerek, rovátkázott tabletta. Az egyik oldalán bemetszés, a másik oldalán pedig egy "BL", az alatt pedig "L1" jelölés található. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóHRA Pharma Rare Diseases Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 500 mg mitotant tartalmaz tablettánként A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Kukoricakeményítő Mikrokristályos cellulóz (E 460) Makrogol 3350 Vízmentes szilícium-dioxid Javallat4.1 Terápiás javallatok Előrehaladott stádiumban lévő (inoperábilis, áttétes vagy rosszabbodott) mellékvesekéreg carcinoma (ACC) tüneti kezelésére. A Lysodren hatásossága a nem működő mellékvesekéreg carcinoma esetén nem bizonyított. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás A kezelést megfelelő jártassággal rendelkező szakorvos kezdheti és végezheti. Adagolás A felnőttek kezelését napi 2-3 g mitotannal kell kezdeni, és fokozatosan kell emelni (pl. kéthetes időközönként) addig, amíg a mitotan plazmakoncentrációja el nem éri a 14 - 20 mg/l-es terápiás ablakot. Jelentős tünetekkel rendelkező betegek esetében nagyon fontos a Cushing tünetek gyors kezelése, így magasabb, napi 4-6 g kezdődózisra és a napi adag gyorsabb emelésére (pl. hetente) lehet szükség. A 6 g/nap kezdődózisnál magasabb dózis általában nem javasolt. Dózismódosítás, követés és felfüggesztés A dózismódosítás célja a terápiás ablak elérése (14-20 mg/l-es mitotan-plazmaszint), amely elfogadható biztonságosság mellett a Lysodren optimális alkalmazását biztosítja. Neurológiai toxicitással voltaképpen 20 mg/l fölötti szinten kell számolni, ezért ezt a küszöböt a dózis nem érheti el. Bizonyos adatok arra utalnak, hogy a mitotan 14 mg/l fölötti plazmaszintje fokozottabb hatásosságot eredményezhet (lásd 5.1 pont). A 20 mg/l értéknél magasabb mitotan plazmaszint súlyos nemkívánatos szövődményekkel járhat, és nem jár a hatás tekintetében további előnyökkel. Ezért a mitotan plazmaszintjét a Lysodren adagolásának beállításához és a toxikus szintek elérésének elkerüléséhez figyelemmel kell kísérni. A minták vizsgálatával kapcsolatos további információkért forduljon a forgalomba hozatali engedély jogosultjához vagy helyi képviseletéhez (lásd 7. pont). Az adagolást egyénileg kell beállítani, a mitotan plazmaszintjének követésére és klinikai tolerálhatóságára alapozva addig, amíg a mitotan plazmaszintje el nem éri a 14-20 mg/l-es terápiás ablakot. A cél plazmaérték általában 3-5 hónapon belül elérhető. Az optimális fenntartó adagolás eléréséig minden dózismódosítás után, valamint rendszeres időközönként (pl. kéthetenként) ajánlatos a mitotanplazmaszint vizsgálatát elvégezni. A plazmaszint ellenőrzését gyakrabban (pl. hetente) kell elvégezni, ha magasabb volt a kezdődózis. Figyelembe kell venni, hogy a módosítás nem jár a mitotan plazmaszintjének azonnali megváltozásával (lásd 4.4 pont). Emellett a szöveti akkumuláció miatt a mitotan plazmaszintjének az ellenőrzését a fenntartó adagolás elérése után is rendszeresen (pl. havonta) folytatni kell. A mitotan plazmaszintjének a rendszeres (pl. kéthavonkénti) ellenőrzése ugyancsak szükséges a terápia megszakítása után. A kezelést akkor lehet újrakezdeni, amikor a mitotan plazmaszintje 14 és 20 mg/l között van. A hosszú felezési időre tekintettel, számottevő szérumkoncentrációval kell számolni akár hetekkel a terápia abbahagyása után is. Ha súlyos mellékhatások jelentkeznek, pl.: neurotoxicitás, akkor a mitotan kezelés ideiglenesen felfüggeszthető. Enyhe mérgezéses tünetek esetén az adag a maximális még tolerált dózisra csökkenthető. A Lysodren kezelést mindaddig folytatni kell, amíg klinikailag kedvező hatások figyelhetők meg. Ha 3 hónap után sincs megfigyelhető klinikailag kedvező hatás az optimális adagolás mellett a kezelést véglegesen fel kell függeszteni. Különleges betegcsoportok Gyermekek és serdülők Gyermekeknél kevés tapasztalat áll rendelkezésre. A mitotan gyermekeknek való adagolása nem teljesen meghatározott, de úgy tűnik, megfelel a felnőtteknél javasolt adagolásnak a testfelületre történő korrekciót követően. A kezelést gyermekeknél és serdülőknél 1,5-3,5 g/m2/nap adagolással kell kezdeni azzal a céllal, hogy elérjük a 4 g/m2/nap adagot. A mitotan plazmaszintjét a felnőttekéhez hasonlóan kell követni, különösen figyelve arra, amikor a plazmaszint eléri a 10 mg/l-t, mivel a plazmaszint gyors növekedése figyelhető meg. A dózis 2 vagy 3 hónap után a mitotan plazmaszintek vagy súlyos mérgezési tünetek alapján csökkenthető. Májkárosodás Májkárosodásban szenvedő betegeknél nincsenek tapasztalatok a mitotan alkalmazásával kapcsolatban, ezért nem áll rendelkezésre elegendő adat ahhoz, hogy ebben a betegcsoportban az adagolásra vonatkozó javaslatot adjunk. Tekintettel arra, hogy a mitotan főleg a májban metabolizálódik, csökkent májfunkció esetén a mitotan plazma szintek várhatóan megemelkednek. A mitotan alkalmazása súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél nem javasolt. Enyhe, illetve közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegek esetében óvatosan alkalmazható, és a májfunkciós értékeket ellenőrizni kell. A mitotan plazmaszintjének monitorozása ezen betegeknél különösen javasolt (lásd 4.4 pont). Veseelégtelenség Veseelégtelenségben szenvedő betegeknél nincsenek tapasztalatok a mitotan alkalmazásával kapcsolatban, ezért nem áll rendelkezésre elegendő adat ahhoz, hogy ebben a betegcsoportban az adagolásra vonatkozó javaslatot adjunk. A mitotan alkalmazása súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem javasolt, enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban óvatosan alkalmazható. A mitotan plazmaszintjének monitorozása ezen betegeknél különösen javasolt (lásd 4.4 pont). Idősek (? 65 év) Idős betegeknél nincsenek tapasztalatok a mitotan alkalmazásával kapcsolatban, ezért nem áll rendelkezésre elegendő adat ahhoz, hogy ebben a betegcsoportban az adagolásra vonatkozó javaslatot adjunk. A mitotan idős betegeknél nagy körültekintéssel adható, és különösen javasolt a mitotan plazmaszintjének gyakori monitorozása ezeknél a betegeknél. Az alkalmazás módja A beteg kényelmének megfelelően a teljes napi adag két vagy három részre osztható. A tablettákat egy pohár vízzel kell bevenni zsíros ételt tartalmazó étkezés közben (lásd 4.5 pont). A betegnek el kell mondani, hogy ne vegyen be olyan tablettát, amelyen elváltozás jele látszik, valamint az ápolóknak, hogy használjanak eldobható kesztyűt a gyógyszer kezelésekor. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagá(ai)val vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Szoptatás (lásd 4.6 pont). Spironolaktonnal való együttadása (lásd 4.5 pont). Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések A kezelés megkezdése előtt: A mitotan kezelés megkezdése előtt a nagyobb tömegű áttéteket sebészileg el kell távolítani amennyire csak lehetséges, hogy a mitotan gyors citotoxikus hatása miatt kialakuló tumoron belüli szövetelhalás és vérzés kockázata csökkenjen. Mellékveseelégtelenség kockázata: Valamennyi nem funkcionális mellévese tumorban szenvedő betegnél és a funkcionális tumorban szenvedő betegek 75%-ánál lép fel mellékvese elégtelenség. Ezért az ilyen betegek esetében szteroidpótlásra lehet szükség. Mivel a mitotan megemeli a szteroidkötő fehérjék plazmaszintjét, a szabad kortizol és kortikotropin (ACTH) szintek meghatározása szükséges a szteroidpótlás mennyiségének meghatározásához (lásd 4.8 pont). Sokk, súlyos trauma vagy fertőzés esetén: Sokk súlyos trauma vagy fertőzés után a mitotan adását azonnal fel kell függeszteni átmeneti időre, mert annak elsődleges hatása a mellékvese szuppressziója. Ilyen esetekben szteroidokat kell adni, mert a deprimált mellékvese nem kezdi meg azonnal a szteroid termelést. Az akut mellékvesekérgi elégtelenség fokozott kockázata miatt a beteget azonnal kezelőorvosához kell irányítani, ha sérülés éri, fertőzés vagy egyéb egyidejűleg fellépő betegség esetén. A betegeknek a betegtájékoztatóhoz csatolt Lysodren Betegkártyát magukkal kell hordani. Ez jelzi, hogy esetükben fokozott a mellékvese-elégtelenség kockázata, és hogy sürgősségi ellátás esetén ennek megfelelő óvintézkedéséket kell tenni. A plazmaszintek monitorozása: A mitotan adagolásának beállításához a mitotan plazmaszintjét monitorozni kell, különösen, ha magasabb kezdő adagok szükségesek. A kívánt 14-20 mg/l közötti ablakba eső terápiás szint eléréséhez és a nemkívánatos mellékhatások elkerüléséhez dózismódosításra lehet szükség (lásd 4.2 pont). A minták vizsgálatával kapcsolatos további információkért forduljon a forgalomba hozatali engedély jogosultjához vagy helyi képviseletéhez (lásd 7. pont). Máj- és vesekárosodás: Nem állnak rendelkezésre a mitotan alkalmazását alátámasztó adatok súlyos máj- vagy vesekárosodásban szenvedő betegek esetében. Az enyhe vagy közepesen súlyos máj- vagy vesekárosodásban szenvedő betegeknél a mitotan körültekintéssel adható, és a mitotan plazmaszintjeinek monitorozása különösen ajánlott (lásd 4.2 pont). A mitotánnal kezelt betegeknél hepatotoxicitást figyeltek meg. Májkárosodással járó (hepatocellularis, cholestaticus és kevert) és autoimmun hepatitis eseteket észleltek. Ezért rendszeresen kell ellenőrizni a májfunkciós értékeket (a glutamát-piruvát-transzamináz [GPT], glutamát-oxálacetát-transzamináz [GOT] és a bilirubin szintjét), különösen a kezelés első hónapjaiban, illetve amikor a dózis emelésére van szükség. A mitotan szöveti akkumulációja: A mitotan raktározódhat a zsírszövetben, ami hosszabb felezési időt és lehetséges mitotan akkumulációt eredményezhet. Ezért az állandó adag ellenére megemelkedhet a mitotan szintje. Következésképpen a kezelés megszakítása után is szükség van a mitotan plazmaszintjének a monitorozására (pl. kéthavonta), mert ilyen esetben a mitotan felszabadulása elhúzódhat. Túlsúlyos betegek esetén ezért különösen indokolt a körültekintő terápia és a mitotan plazmaszintjének a szigorú monitorozása. Központi idegrendszeri rendellenességek: A mitotan hosszú távú, folyamatos, nagy adagokban történő alkalmazása reverzibilis agykárosodáshoz, és az agyi funkciók gyengüléséhez vezethet. Rendszeres időközönként viselkedési és neurológiai vizsgálatokat kell végezni különösen 20 mg/l-t meghaladó mitotan plazmaszintek esetén (lásd 4.8 pont). Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek: A mitotan kezelés minden vérsejtre hatással lehet. Leukopeniáról (beleértve a neutropeniát is), anaemiáról és thrombocytopeniáról gyakran számoltak be mitotan-kezelés alatt (lásd 4.8 pont). A mitotan-kezelés alatt a vörösvértestek, a fehérvérsejtek és a vérlemezkék számát monitorozni kell. Vérzési idő: A mitotannal kezelt betegeknél a vérzési idő megnyúlását jelentették. Ezt sebészeti beavatkozások során figyelembe kell venni (lásd 4.8 pont). Warfarin és kumarin-típusú antikoagulánsok: A kumarin-típusú antikoagulánst szedő betegeket mitotan-kezelés esetén folyamatosan figyelni kell annak megállapítására, hogy szükség van-e az antikoaguláns adagjának módosítására (lásd 4.5 pont). A citokróm P450 enzimen, és részben a citokróm 3A4 enzimen metabolizálódó anyagok: A mitotan májenzim induktor, és ezért óvatosan adható együtt olyan gyógyszerekkel, amelyekre hatással van a májban zajló anyagcsere (lásd 4.5 pont). Fogamzóképes nők: A fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk a mitotan terápia alatt (lásd 4.6 pont). Premenopauzális nők: Ebben a csoportban nagyobb gyakorisággal figyeltek meg ovariális makrocisztákat. Komplikációval járó ciszták izolált eseteiről számoltak be (adnex torzió és hemorrágiás ciszta ruptura). A mitotan felfüggesztése után javulást figyeltek meg. Hangsúlyozni kell a nőknek, hogy forduljanak orvoshoz, ha nőgyógyászati tüneteket, például vérzést és/vagy kismedencei fájdalmat tapasztalnak. Gyermekek és serdülők: Gyermekeknél és serdülőknél neuropszichológiai retardáció figyelhető meg a mitotan-kezelés során. Ilyen esetben a pajzsmirigyfunkciót kell megvizsgálni, a mitotan-kezeléssel összefüggő pajzsmirigy-elégtelenség megállapítása érdekében. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A Lysodren nagymértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A járóbetegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy ne vezessenek autót vagy kezeljenek gépet. 4.9 Túladagolás A mitotan túladagolása központi idegrendszeri zavarokhoz vezethet, különösen 20 mg/l mitotan plazmaszint felett. A mitotan túladagolás esetén nincs speciális antidotum. A betegeket folyamatos megfigyelés alatt kell tartani, és figyelembe kell venni, hogy a zavarok reverzibilisek, de a mitotan hosszú felezési idejénél és lipofil jellegénél a normalizálódás heteket vehet igénybe. Az egyéb hatások kezelése tüneti jellegű. A mitotan lipofil jellege miatt valószínűleg nem dializálható. A túladagolás veszélyének kitett betegek esetén ajánlott gyakrabban (pl. kéthetente) ellenőrizni a mitotan plazmaszintjét (pl. vese- vagy májkárosodás esetén, túlsúlyos vagy nemrégiben lefogyott betegeknél). Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Spironolakton: A mitotan együttadása tilos spironolaktonnal, mert ez utóbbi hatóanyag gátolhatja a mitotan hatását (lásd 4.3 pont). Warfarin és kumarin-típusú antikoagulánsok: A jelentések alapján a mitotan a máj mikroszómális enzimjeinek indukálása által gyorsítja a warfarin metabolizmusát, amelynek eredményeként a warfarin adagját emelni kell. Ezért a kumarin-típusú antikoagulánst szedő betegeket mitotan kezelés esetén folyamatosan figyelni kell annak megállapítására, hogy szükség van-e az antikoaguláns adagjának beállítására. A citokróm P450 enzimen metabolizálódó anyagok: A mitotan a citokróm P450 enzimek induktorának bizonyult, ezért a citokróm P450 enzimrendszer által metabolizálódó vegyületek plazma koncentrációit módosíthatja. Nem áll rendelkezésre elegendő adat arról, hogy a folyamatban mely speciális citokróm P450 enzimek érintettek, ezért körültekintéssel írhatók fel olyan gyógyszerek, amelyeknek a hatóanyaga ezen az úton metabolizálódnak, pl.: antikonvulzív szerek, rifabutin, rifampicin, grizofulvin és a közönséges orbáncfű (Hypericum perforatum). Kimutatták, hogy különösen a mitotannak van induktív hatása a citokróm 3A4-re. Ezért a citokróm 3A4 által metabolizált vegyületek plazmakoncentrációi módosulhatnak. Fokozott körültekintéssel kell eljárni az ezen az úton metabolizálódó vegyületek, többek között a szunitinib, az etopozid és a midazolám egyidejű felírása esetén. A központi idegrendszerre ható gyógyszerek: A mitotan magas koncentrációkban előidézheti a nemkívánatos központi idegrendszeri mellékhatásokat (lásd 4.8 pont). Bár nem állnak rendelkezésre adatok központi idegrendszeri farmakodinámiás kölcsönhatásokról, ennek lehetőségét figyelembe kell venni központi idegrendszeri depresszív hatású szerek egyidejű felírásakor. Zsíros étel: A különböző mitotan gyógyszerekkel kapcsolatos adatok alapján megállapítható, hogy zsírban gazdag étellel történő bevétele fokozza a mitotan felszívódását. Hormonkötő fehérje: A mitotan emeli a plazma hormonkötő fehérjék szintjét (pl.: szexhormon-kötő fehérje (SHBG) és kortikoszteroid-kötő fehérje (CBG)). Ezt figyelembe kell venni hormonszint mérések végzésekor, valamint gynecomastiát okozhat. 6.2 Inkompatibilitások Nem alkalmazható. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági adatok a szakirodalmon alapulnak (többnyire retrospektív tanulmányok alapján). A mitotannal kezelt betegek több mint 80%-nál jelentkezik legalább egyfajta mellékhatás. Az alább felsorolt nemkívánatos hatások a gyakoriságuk és a szervrendszeri előfordulásuk alapján kerültek osztályzásra. A gyakorisági csoportok meghatározása a következő megegyezés szerint történt: nagyon gyakori (?1/10), gyakori (?1/100 - <1/10), nem gyakori (?1/1000 - <1/100), ritka (?1/10 000 - <1/1000), nagyon ritka (<1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. 1. táblázat: A nemkívánatos reakciók gyakorisága az irodalomban szereplő adatok alapján Nemkívánatos reakció Szervrendszerenkénti csoportosítás Nagyon gyakori Gyakori Nem ismert Fertőző betegségek és parazitafertőzések Opportunista gombás fertőzés Vérképzőszervi és Leukopenia Aneamia nyirokrendszeri betegségek és tünetek Megnyúlt vérzési idő Thrombocytopenia Immunrendszeri betegségek és tünetek Túlérzékenységi reakciók Endokrin betegségek és tünetek Mellékvese-elégtelenség Pajzsmirigyrendellenesség Hipogonadizmus (férfiaknál) Anyagcsere és táplálkozási betegségek és tünetek Anorexia Hypercholesterinaemia Hypertrigliceridaemia Hyperuricaemia Pszichiátriai kórképek Zavartság Idegrendszeri betegségek és tünetek Ataxia Paresthesia Vertigo Álmosság Mentális károsodás Polyneuropathia Mozgázavarok Szédülés Fejfájás Egyensúlyzavar Szembetegségek és szemészeti tünetek Maculopathia Retinatoxicitás Diplopia Szemlencsehomály Látásromlás Homályos látás Érbetegségek és tünetek Magas vérnyomás Orthostatikus hypotensio Arcpirosodás Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Mucositis Hányás Hasmenés Hányinger Gyomortáji diszkomfort Fokozott nyálelválasztás Dysgeusia Dyspepsia Máj-, epebetegségek, illetve tünetek Autoimmun hepatitis Májkárosodás (hepatocelluláris/cholestati kus/kevert) A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Bőrkiütés Pruritus A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Myasthenia Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Haemorrhagiás cystitis Haematuria Proteinuria A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Gynecomastia Ovariális makrociszták Általános tünetek, az Asthenia Hyperpyrexia alkalmazás helyén fellépő reakciók Általános fájdalomérzet Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Emelkedett májenzimszintek Emelkedett plazma koleszterinszint Emelkedett plazma trigliceridszintek Csökkent vér húgysavszint Vér androszténdionszint csökkenése (nőknél) Vér tesztoszteronszint csökkenése (nőknél) Nemihormon-kötő globulinszint növekedése Vér szabad tesztoszteronszint csökkenése (férfiaknál) Kiválasztott mellékhatások leírása A leggyakrabban jelzett mellékhatások (a betegek 10-100%-nál) a gastorintestinalis problémák, amelyek az adag csökkentésével elmúlnak. E hatások némelyike (anorexia) kezdődő központi idegrendszeri zavar előjele lehet. A betegek mintegy 40%-ánál fordul elő központi idegrendszeri mellékhatás. A szakirodalomban egyéb központi idegrendszeri mellékhatást is feljegyeztek, így pl.: memóriazavarok, agresszivitás, centrális vestibuláris szindróma vagy Parkinson-szindróma. A mitotan kumulatív hatása súlyos mellékhatásokkal járhat együtt, amelyek leggyakrabban 20 mg/l vagy afeletti mitotan plazmaszinteknél jelentkeznek. Magas adagok és hosszú távú alkalmazás esetén az agyi funkció károsodhat. A központi idegrendszeri mellékhatások a mitotan kezelés abbahagyása után, és a plazmaszintek csökkenése után megszűnnek (lásd 4.4 pont). A betegek 5-25%-ánál jelentkező bőrkiütések nem mutatkoznak dózisfüggőnek. A betegek 8-12%-ánál jelentettek leucopeniát. Gyakori jelenség a megnyúlt vérzési idő (90%): bár ennek a hatásnak a pontos mechanizmusa és mitotannal vagy egyéb alapbetegséggel való összefüggése nem ismert, sebészeti beavatkozások alkalmával azonban ezt figyelembe kell venni. A májenzimek (gamma-GT, aminotranszferáz, alkalikus foszfatáz) aktivitása általában növekszik. A betegek 7%-ánál jelentettek ismeretlen mechanizmusú autoimmun hepatitist. A mitotan adagjának csökkentésével a májenzimek szintje normalizálódik. Egy cholestaticus hepatitises esetet jelentettek. Ezért a mitotan kiváltotta májkárosodás lehetőségét nem lehet kizárni. Hipogonadizmus: A férfiaknál jelentkező hypogonadizmust jelentettek (olyan tünetekkel, mint a gynecomastia, csökkent libidó, merevedési zavarok, termékenységi rendellenességek). Premenopauzális nőknél Nem malignus ovariális makrocisztákat (a következő tünetekkel, például kismedencei fájdalommal, vérzéssel) írtak le. Gyermekek és serdülők A mitotan kezelés alatt neuropszichológiai retardáltság fordulhat elő. Ilyen esetekben a pajzsmirigy funkciót kell vizsgálni a mitotan kezeléssel összefüggő lehetséges pajzsmirigy működési zavarok észlelésére. Hypothyreosis és növekedésbeli visszamaradás is megfigyelhető. Egy gyermekkorú betegnél encephalopathiát figyeltek meg a kezelés megkezdése után öt hónappal, amelyet a plazma 34,5 mg/ml-re növekedett mitotan-koncentrációjával hoztak összefüggésbe. Hat hónap után a mitotan nem volt jelen kimutatható koncentrációban a plazmában, és a beteg klinikailag felépült. Ösztrogénszerű hatásokat figyeltek meg (például gynaecomastiát férfi betegeknél, valamint az emlő fejlődését és/vagy hüvelyi vérzést nő betegeknél). Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Daganatellenes szerek, ATC kód: L01XX23 Hatásmechanizmus A mitotan adrenalis citotoxikus hatóanyag, bár adrenalis gátló hatása látható sejtkárosodás nélkül alakul ki. Biokémiai hatásmechanizmusa ismeretlen. A rendelkezésre álló adatok alapján feltételezhető, hogy a mitotan módosítja a szteroidok perifériás metabolizmusát, és közvetlenül gátolja az mellékvesekérgi működést. A mitotan alkalmazása emberben módosítja a kortizol mellékvesén kívüli metabolizmusát ezzel csökkentve a mérhető 17-hidroxi-kortikoszteroid szinteket, miközben a plazma kortikoszteroidszintje nem változik. A mitotan fokozott 6-béta-hidroxi-koleszterin képződést idéz elő. Klinikai hatásosság A mitotant átfogó klinikai fejlesztési programokban nem vizsgálták. A rendelkezésre álló klinikai információk inoperábilis vagy áttétes mellékvese-carcinomában szenvedő betegekkel kapcsolatban közölt adatokból származnak. Az általános túlélés tekintetében 4 vizsgálat azt a következtetést vonta le, hogy a mitotan-kezelés nem javítja a túlélési arányt, míg öt másik vizsgálatban azt találták, hogy javítja a túlélési esélyt. Az utóbbi vizsgálatok közül háromban ezt a javulást kizárólag 14 mg/l feletti mitotan plazmaszintek felett figyelték meg. A mitotan plazmaszintjét és a plazmaszint lehetséges összefüggését a hatásosággal a FIRM ACT nevű randomizált, prospektív, kontrollos, nyílt elrendezésű, multicentrikus, párhuzamos csoportos vizsgálatban tanulmányozták, amelyben 304 betegnek első vonalbeli kezelésként adott etopozidból, doxorubicinből, ciszplatinból és mitotánból álló kezelés (EDP/M) hatásosságát hasonlították össze a sztreptozotocin plusz mitotan- (Sz/M) kezelés hatásosságával. A 6 hónap alatt a ? 14 mg/l mitotanszintet legalább egyszer elérő betegek adatainak összehasonlító analízise azoknak a betegeknek az adataival, akiknél a mitotan szintje 14 mg/l alatt maradt, arra utalhat, hogy a ? 14 mg/l mitotan-plazmaszintű betegeknél javulhatott a betegség kontrolljának aránya (62,9% illetve 33,5%; p < 0,0001). Ezt az eredményt azonban óvatosan kell kezelni, ugyanis a mitotan hatásának vizsgálata nem volt a vizsgálat elsődleges végpontja. Emellett a mitotan elégtelen mellékvese működést okoz, amelynek következtében a szekretáló mellékvese carcinomában szenvedő betegeknél a Cushing-szindróma tünetei megszűnnek, és amely miatt kiegészítő hormonterápia szükséges. Gyermekek és serdülők A klinikai információk főként olyan 5 hónapostól 16 éves korú gyermekek és serdülők (átlagéletkor: 4 év) körében elvégzett prospektív vizsgálatokból (n= 24 beteg) származnak, akiknek inoperábilis tumoruk volt, vagy akiknél a tumor újra kialakult, vagy áttétessé vált; a gyermekek többségénél (75%) endocrin tünetek jelentkeztek. A mitotant önmagában vagy egyéb kemoterápiás szerekkel kombinálva adták. A betegségmentes időszak átlagosan 7 hónap volt (2-16 hónap). A tumor a gyermekek 40%ánál újult ki, az 5 éves túlélési arány 49% volt. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás Napi 2-3 g mitotannal kezelt 8 mellékvese-daganatos betegnél elvégzett vizsgálat során azt találták, hogy a mitotan plazma koncentrációja és a mitotan összadagja között jelentős összefüggés van. A cél plazma mitotan koncentrációt (14 mg/l) a betegek 3-5 hónap alatt érték el, és a mitotan összadagja 283 g és 387 g × kezelési napok száma között mozgott (átlagérték: 363 g). A 20 mg/l határértéket körülbelül 500 g kumulatív mitotan mennyiségnél érték el. Egy másik vizsgálatban 3 mellékvesedaganatos beteg kapott Lysodrent egy olyan protokoll szerint, amely a gyógyszer megfelelő tolerálása esetén nagy adagok gyors bevezetését tette lehetővé: 3 g (napi háromszori adagra szétosztva) az első napon, 4,5 g a 2. napon, 6 g a 3. napon, 7,5 g a 4. napon és 9 g az 5. napon. Ezt a Lysodren adagot a mellékhatások jelentkezésétől és a plazma mitotan szintjétől függően fenntartották, vagy csökkentették. A Lysodren kumulatív adagja és a mitotan plazma szintek között pozitív lineáris korreláció volt. A 3 beteg közül kettőnél a 14 mg/l plazma szintet 15 napon belül elérték, az egyiküknél pedig 30 napon belül elérték a 20 mg/l-es plazmaszintet. Emellett mindkét vizsgálatban azt figyelték meg, hogy egyes betegeknél a mitotan plazmaszintek továbbra is emelkedtek annak ellenére, hogy a beteg csak fenntartó vagy csökkentett adagot kapott. Eloszlás Boncolás után szerzett adatok alapján a mitotan a szervezet legtöbb szövetében megtalálható, de a legfőbb tárolóhely a zsírszövet. Biotranszformáció A metabolizmus vizsgálatok során a keringésben lévő fő metabolit az 1,1-(o,p'-diklór-difenil)-ecetsav (o,p'-DDA) volt, míg a mitotan 1,1-(o,p'-diklór-difenil)-2,2-diklóretén (o,p'-DDE) analógja kisebb mennyiségekben fordult elő. Az epéből és a vizeletből nem mutattak ki változatlan formában ürülő mitotant. A vizeletben főként o,p'-DDA fordult elő egyéb hydroxilált metabolitok kíséretében. A citokróm P450 indukciót lásd a 4.5 pontban. Elimináció Intravénás beadást követően az adag 25%-a 24 órán belül metabolitok formájában kiürül. A mitotankezelés befejezése után a hatóanyag lassan szabadul fel a zsírszövetekből, ezért a jelentések szerinti terminális plazmafelezési idő 18-159 nap között változik. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A mitotan általános toxicitásával kapcsolatos nem klinikai adatok korlátozottak. A mitotannal nem végeztek reproduktív toxicitási vizsgálatokat. A diklór-difenil-triklóretán (DDT) és egyéb poliklórozott bifenil-származékok azonban a reprodukciós képességre, és terhességre és a magzati fejlődésre károsnak bizonyultak, és várhatóan a mitotan is rendelkezik ezekkel a tulajdonságokkal. A mitotan genotoxicitását és carcinogenitását nem vizsgálták. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 100 tablettát tartalmazó, négyszögletes, átlátszatlan, fehér HDPE tartály, a nyílásánál csavarmenettel. 1 tartályt tartalmazó doboz. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk A gyógyszert kizárólag a beteg illetve annak gondozója kezelheti, más személy, különösen terhes nő kezébe nem kerülhet. A gondozónak egyszer használatos kesztyűt kell viselnie a tabletták előkészítésekor. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. 6.4 Különleges tárolási előírások Az eredeti csomagolásban tárolandó. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 3 év Felbontás után: 1 év 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA HRA Pharma Rare Diseases 200 avenue de Paris 92320 CHATILLON Franciaország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) EU/1/04/273/001 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2004. április 28. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2009. április 28. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található. Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség Azon korlátozott számú esetben, amikor mitotan kezelés során derült ki a terhesség, a mitotan expozíció a magzat mellékveséjének kóros elváltozását okozó hatásúnak bizonyult. A mitotannal kapcsolatban nem végeztek reprodukciós toxicitási állatkísérleteket. Hasonló anyagokkal elvégzett állatkísérletekben ezek az anyagok reproduktív toxicitást mutattak (lásd 5.3 pont). A Lysodren terhes nőknél kizárólag kifejezetten indokolt esetben alkalmazható abban az esetben, ha a kezelés klinikai előnyei egyértelműen nagyobbak, mint a lehetséges magzati kockázat. Fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazni a kezelés során, valamint a kezelés befejezését követően addig, amíg a plazmában kimutatható a mitaton jelenléte. Figyelembe kell venni, hogy a Lysodren szedésének abbahagyását követően a mitotan hosszabb idő múlva eliminálódik a szervezetből. Szoptatás Lipofil természeténél fogva a mitotan valószínűleg kiválasztódik az anyatejjel. Mitotan-kezelés alatt (lásd 4.3 pont) és a kezelés után a mitotan plazmában lévő kimutathatóságáig a szoptatás ellenjavallt. | 
