Mediris

Farmakológia

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Daganatellenes szerek, ATC kód: L01CX01.

Hatásmechanizmus

A trabektedin a dezoxi-ribonukleinsav (DNS) kis árkához kötődik, ezáltal a hélixet a nagy árok irányában hajlítja. A DNS-hez történő kötődés olyan események sorozatát indítja el, amelyek érintenek számos transzkripciós faktort, DNS-kötő fehérjéket, és a DNS javító mechanizmusokat, ami a sejtciklus zavarát eredményezi.

Farmakodinámiás hatások

A trabektedinről kimutatták, hogy in vitro és in vivo antiproliferatív hatása van egy sor emberi tumorsejt csoportban és kísérleti tumorokban, mint a sarcoma, mell, nem-kissejtes tüdő, ovárium és melanoma.

Elektrokardiogram (EKG) vizsgálatok

Egy placebokontrollos QT/QTc vizsgálatban a trabektedin nem nyújtotta meg a QTc-intervallumot előrehaladott malignus szolid tumoros betegeknél.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

A trabektedin hatásosságát és biztonságosságát lágyrész sarcomában randomizált klinikai vizsgálatokban határozták meg, melyet olyan, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus lipo- vagy leiomiosarcomában szenvedő betegek bevonásával végeztek, akiknek a betegsége rosszabbodott vagy visszaesett a legalább antraciklinekkel vagy ifoszfamiddal történt kezelést követően. Ebben a vizsgálatban a trabektedint vagy 1,5 mg/m2-es dózisban 24-órás intravénás infúzióként adagolták háromhetente (24-h q3wk), vagy 0,58 mg/m2-es dózisban 3-órás intravénás infúzióként heti egyszer, három héten keresztül négy hetes ciklusként (3-h qwk). A protokollban meghatározott végső időpontban a progresszió analízise (TTP) 26,6%-os csökkenést mutatott ki a progresszió relatív rizikójában a 24-h q3wk csoportban kezelt betegek esetében [relatív hazárd (HR) = 0,734, a konfidencia intervallum (CI): 0,554-0,974]. A TTP medián értéke 3,7 hónap (CI: 2,1-5,4 hónap) volt a 24-h q3wk csoportban és 2,3 hónap (CI: 2,0-3,5 m) a 3-h qwk csoportban (p = 0,0302). Nem mértek szignifikáns különbséget a teljes túlélésben ("overall survival" OS). A medián OS a 24-h q3wk adagolási rendben kezelt csoportban 13,9 hónap volt (CI: 12,5-18,6) és 1 év után a betegek 60,2%-a volt életben (CI: 52,0-68,5%).

További hatásosságra vonatkozó adatok elérhetők 3 egykarú, II. fázisú vizsgálatból, melyekben hasonló populációkat hasonló adagolási rendben kezeltek. Ezek a vizsgálatok összesen 100, lipo- és leiomiosarcomában szenvedő beteget és 83, más sarcoma típusokban szenvedő betegek adatait értékelte.

Az STS-ben szenvedő betegek részére kiterjesztett vizsgálat (ET743-SAR-3002 vizsgálat) eredményei azt mutatják, hogy a teljes túlélés (OS) szempontjából vizsgált 903 beteg medián túlélési ideje 11,9 hónap volt (95%-os CI: 11,2; 13,8). A tumor hisztológiai típusai szerinti medián túlélés 16,2 hónap [95%-os CI: 14,1; 19,5] volt leiomyosarcomás és liposarcomás betegek, illetve 8,4 hónap volt [95%-os CI: 7,1; 10,7] más típusú sarcomában szenvedő betegek esetén. A liposarcomás betegek medián túlélése 18,1 hónap [95%-os CI: 15,0; 26,4], a leimyosarcomásoké 16,2 hónap volt [95% CI:
11,7; 24,3].

További hatásossági adatok nyerhetők az ET743-SAR-3007 nevű, trabektedint és dakarbazint összehasonlító randomizált, aktív kontrollos III. fázisú vizsgálatból, melyet olyan nem műthető vagy metasztatikus lipo- vagy leiomiosarcomában szenvedő betegek bevonásával végeztek, akik megelőzőleg legalább egy antraciklin és ifoszfamid kezelésben és egy további citotoxikus kemoterápiás kezelésben részesültek. A trabektedin-karba bevont betegek minden trabektedin infúzió előtt 20 mg intravénás dexametazon injekciót kaptak. A trabektedin csoportba [1,5 mg/m2 3 hetente (q3wk 24-h)] összesen 384 beteget, a dakarbazin csoportba (1 mg/m2 3 hetente) pedig 193 beteget randomizáltak. A betegek medián életkora 56 év volt (17-81 év), 30%-uk férfi, 77%-uk kaukázusi, 12%-uk afroamerikai, és 4%-uk ázsiai rasszú volt. A kezelési ciklusok számának mediánja a trabektedin karban 4, míg a dakarbazinos karban 2 volt. A vizsgálat elsődleges hatásossági végpontja a teljes túlélés volt, mely 381 halálesetet (az összes randomizált beteg 66%-a) foglalt magában: a trabektedin csoportban 258-at (67,2%), és 123 esetet (63,7%) a dakarbazin csoportban (HR= 0,972 [CI: 0,748-1,150; p=0,4920]). A záróértékelés az átlagosan 21,2 hónapos utánkövetés alatt nem mutatott ki szignifikáns különbséget a medián túlélésben, amely a trabektedin karban 13,7 hó (95%-os CI: 12,2-16,0), a dakarbazin karban 13,1 hónap [95%-os CI: 9,1-16,2] volt. Az alábbi táblázat a főbb másodlagos végpontokat mutatja:

Hatásossági elemzések az ET743-SAR-3007 vizsgálatból

Végpontok / Vizsgálati csoport
Trabektedin
Dakarbazin
Relatív hazárd/Esélyhánydos
p-érték
Elsődleges végpont
n=384
n=193

Teljes túlélés n (%)
258 (67,2%)
123 (63,7%)
0,927 (0,748-1,150)
0,4920
Másodlagos végpontok
n=345
n=173

Progressziómentes túlélés (PFS)
(hónap; 95%-os CI)
4,2
1,5
0,55 (0,44- 0,70)
<0,0001
Teljes válaszarány (ORR) n (%);
Esélyhányados (95%-os CI)
34 (9,9%)
12 (6,9%)
1,47 (0,72-3,2)
0,33
Kezelés hatásának hossza
(DOR)
(hónap; 95%-os CI)
6,5
4,2
0,47 (0,17-1,32)
0,14
Kedvező klinikai hatás aránya,
(CBR) n (%);
Esélyhányados (95%-os CI)
34,2%
18,5%
2,3 (1,45-3,7)
<0,0002

A további hatásossági adatok egy japán, transzlokációval járó sarcomában szenvedő betegek körében végzett randomizált, nyílt, multicentrikus, II. fázisú vizsgálatból [JapicCTI-121850] származnak. A betegek körében a leggyakoribb volt a myxoid kereksejtes liposarcoma (n = 24), a szinoviális sarcoma
(n = 18), a mesenchymalis chondrosarcoma (n = 6), valamint az extraszkeletális
Ewing-sarcoma/PNET, az alveolaris lágyrész sarcoma, az alevolaris rhabdomyosarcoma és a világossejtes sarcoma (n = 5, mindegyik esetben). A vizsgálat során a második vonalbeli vagy későbbi kezelésként alkalmazott trabektedin és a legjobb szupportív kezelés hatásosságát és biztonságosságát hasonlították össze előrehaladott, transzlokációval járó sarcomában szenvedő olyan betegeknél, akik nem reagáltak a standard kemoterápiás sémára vagy azt nem tolerálták. A betegek a japán betegeknek javasolt trabektedin adagot, 1,2 mg/m2-t kapták [3 hetente egyszer 1,2 mg/m2 (q3 hét 24 óra)]. A vizsgálatba összesen 76 japán beteget vontak be, akik közül 73 adatai alapján végezték a végső elemzést. A vizsgálat elsődleges végpontja a progressziómentes túlélés (PFS) volt, amely alapján a trabektedin statisztikailag szignifikánsan jobbnak bizonyult a legjobb szupportív kezelésnél [HR = 0,07; 95%-os CI: 0,03-0,16; p<0,0001]. A trabektedin csoportban a progressziómentes túlélés median időtartama 5,6 hónap [95%-os CI: 4,1-7,5], míg a szupportív kezelést kapó csoportban 0,9 hónap [95%-os CI: 0,7-1,0]. volt. A másodlagos végpontok a RECIST és a Choi kritériumok alapján elemzett objektív válaszok voltak. A RECIST kritériumok alapján a teljes válaszarány a trabektedinnel kezelt betegeknél 3 (8,1%; 95%-os CI: 1,7-21,9%), a szupportív kezelésben részesülő betegeknél pedig 0 (0%, 95%-os CI: 0,0-9,7%) volt, míg a klinikai haszon aránya (CBR) 24 (64,9%, 95%-os CI: 47,5-79,9%), illetve 0 (0%, 95%-os CI: 0,0-9,7%) volt az egyes csoportokban. A Choi kritériumok alapján a teljes válaszarány a trabektedinnel kezelt betegeknél 4 (10,8%; 95%-os CI: 3,0- 25,4%), a szupportív kezelésben részesülő betegeknél pedig 0 (0%, 95%-os CI: 0,0-9,7%) volt, míg a klinikai haszon aránya (CBR) 7 (18,9%, 95%-os CI: 8,0-35,2%) illetve 0 (0%, 95%-os CI: 0,0-9,7%), volt.

A Yondelis/PLD kombináció hatékonysága recidív petefészekrákban az ET743-OVA-301 nevű, randomizált, III. fázisú vizsgálaton alapul, melyben 672 beteg vagy trabektedint (1,1 mg/m2) és PLD-t (30 mg/m2) kapott 3 hetente, vagy PLD-t (50 mg/m2) 4 hetente. A progressziómentes túlélés
("progression free survival", PFS) elsődleges elemzését 645, mérhető betegséggel prezentáló betegben végezték, és független radiológiai vizsgálattal értékelték. A kombinációval végzett kezelés a betegség progressziójának 21%-os kockázatcsökkenését eredményezte a PLD monoterápiához képest
(HR = 0,79, CI: 0,65-0,96, p = 0,0190). A progressziómentes túlélés másodlagos elemzései valamint a válaszadási arány szintén a kombinációs karnak kedveztek. A fő hatásossági elemzések eredményei az alábbi táblázatban vannak összefoglalva:

Hatásossági elemzések at ET743-OVA-301 vizsgálatból

Yondelis+PLD
PLD
Relatív hazárd/Esélyhánydos
p-érték
Progressziómentes túlélés

Független radiológiai vizsgálat, mérhető betegség *
n = 328
n = 317

Medián PFS (95%-os CI) (hónap)
7,3 (5,9-7,9)
5,8 (5,5-7,1)
0,79 (0,65-0,96)
0,0190 a
12 hónapos PFS arány
(95%-os CI) (%)
25,8 (19,7-32,3)
18,5 (12,9-24,9)

Független onkológia vizsgálat, valamennyi randomizált
n = 336
n = 335

Medián PFS (95%-os CI) (hónap)
7,4 (6,4-9,2)
5,6 (4,2-6,8)
0,72 (0,60-0,88)
0,0008 a
Teljes túlélés (Végső elemzés - n = 522 esemény)

Valamennyi randomizált
n = 337
n = 335

Medián OS (95%-os CI) (hónap)
22,2 (19,3-25,0)
18,9 (17,1-21,5)
0,86 (0,72-1,02)
0,0835 a
Teljes túlélés a platina-érzékeny populációban (Végső elemzés n=316 esemény)

n = 218
n = 212

Medián OS (95%-os CI) (hónap)
27,0 (24,1-31,4)
24,1 (20,9-25,9)
0,83 (0,67-1,04)
0,1056 a
Teljes válaszarány ("Overall Response Rate" ORR)

Független radiológiai vizsgálat, valamennyi randomizált
n = 337
n = 335

Teljes válaszarány (overall response rate, 95%-os CI) (%)
27,6 (22,9-32,7)
18,8 (14,8-23,4)
1,65 (1,14-2,37)
0,0080 b
* Elsődleges hatásossági elemzés a Lograng teszt b Fisher-féle teszt

A független onkológiai vizsgálat alapján azok a betegek, akiknek platinamentes túlélése (PFI) 6 hónapnál rövidebb volt (35% a Yondelis+PLD karon és 37% a PLD karon), mindkét karon hasonló progressziómentes túlélést (PFS) mutattak, és a medián PFS mindkét karon 3,7 hónap volt
(HR = 0,89, CI: 0,67-1,20). Azok a betegek, akiknek platinamentes túlélése legalább 6 hónap (PFI ? 6 hónap) volt (65% a Yondelis+PLD karon és 63% a PLD karon), a medián PFS 9,7 hónap volt a Yondelis+PLD karon és 7,2 hónap a PLD monoterápiás karon (HR = 0,66, CI: 0,52-0,85).

A végső elemzés szerint a Yondelis+PLD kombinációnak a PLD monoterápiával szemben a teljes túlélésre gyakorolt hatása hangsúlyosabb volt a legalább 6 hónapos platinamentes túléléssel
(PFI ? 6 hónap) rendelkező betegeknél (platina-érzékeny populáció: 27,0 vs. 24,1 hónap,
HR = 0,83, CI: 0,67-1,04), a 6 hónapnál kisebb platinamentes túléléssel (PFI > 6 hónap) rendelkező betegekhez viszonyítva (platina-rezisztens populáció: 14,2 vs. 12,4 hónap, HR = 0,92, CI: 0,70-1,21).

A Yondelis+PLDF kombináció teljes túlélésben mutatott előnye nem a későbbi terápiáknak köszönhető, amelyek a két kezelési kar között megfelelő egyensúlyban voltak.

A PFI-t is magukban foglaló multivariancia-analízisekben a kezelésre adott válasz a teljes túlélést tekintve statisztikailag szignifikáns volt és a Yondelis+PLD kombináció előnyét mutatta a PLD monoterápiával szemben (valamennyi randomizált: p = 0,0285; platina-érzékeny populáció:
p = 0,0319).

Az életminőség globális mértékében nem találtak statisztikailag szignifikáns különbséget a két kezelési ág között.

A recidív petefészekrákban alkalmazott Yondelis+PLD kombinációt az ET743-OVC-3006 nevű, III. fázisú vizsgálatban is értékelték, amelyben sikertelen második platina-alapú kezelési rezsimen átesett, petefészekrákos nőket randomizáltak 3 hetente alkalmazott Yondelis (1,1 mg/m2) és PLD (30 mg/m2) vagy 4 hetente alkalmazott PLD (50 mg/m2) kezelésre. A vizsgálati résztvevőkre vonatkozó feltétel volt, hogy az első platina-alapú kezelési rezsim után platina-érzékenyek legyenek (PFI ?6 hónap), a másod vonalbeli platina-alapú kemoterápiára pedig teljes vagy részleges választ adjanak (PFI megkötések nélkül), ami azt jelenti, hogy ezek a betegek vagy platina-érzékenyek (PFI ? 6 hónap) vagy platina-rezisztensek (PFI <6 hónap) lehettek a második platina-alapú kezelési rezsim után. Egy utólagos elemzés szerint a bevont betegek 42%-a volt platina-rezisztens (PFI <6 hónap) az utolsó platina-alapú kezelési rezsim után.

Az ET743-OVC-3006 vizsgálat elsődleges végpontja az OS volt, a másodlagos végpontok pedig a PFS és az ORR. A vizsgálat méretét úgy állapították meg, hogy körülbelül 670 beteg kerüljön bevonásra, hogy 514 halálesetet figyeljenek meg ahhoz, hogy az OS esetében 80%-os statisztikai erővel mutassák ki a HR = 0,78 értéket, kétoldalú 0,05 szignifikanciaszint mellett, amelyet az OS-sel kapcsolatos két tervezett elemzésben, egy időközi elemzésben (60% vagy 308/514 halálozás) és a végső elemzésben (514 halálozás) alkalmaztak. Két korai, nem tervezett eredménytelenségi elemzésre került sor a Független Adatellenőrző Bizottság (Independent Data Monitoring Committee, IDMC) kérésére. A tervezett események 45%-ánál (232/514 halálozás) elvégzett második eredménytelenségi elemzés után az IDMC a vizsgálat leállítását javasolta a következő okok miatt: (1) az OS-sel kapcsolatban végzett elsődleges elemzés eredménytelensége és (2) fokozott kockázat az alapján, hogy a nemkívánatos események alakulása a Yondelis+PLD kombináció tekintetében kedvezőtlen kiegyensúlyozatlanságot mutatott. A vizsgálat idő előtti befejezésekor a betegek 9%-a (52/572 kezelt betegből) hagyta abba a kezelést, 45% (260/576 randomizált betegből) hagyta abba az utánkövetést, és 54%-ot (310/576 randomizált betegből) cenzoráltak az OS értékelésénél, ami kizárja a PFS és az OS végpontok megbízható becslését.

A Yondelis+PLD és a platina-alapú kezelés összehasonlítására vonatkozóan nem áll rendelkezésre adat platina-érzékeny betegek esetén.

Gyermekek és serdülők

A SAR-2005 I. és II. fázisú klinikai vizsgálatba 50, rhabdomyosarcomában, Ewing sarcomában vagy a lágyrészeket érintő, nem rhabdomyosarcomában (NRSTS) szenvedő gyermeket és serdülőt vontak be. Nyolc beteget kezeltek 1,3 mg/m2, 42 beteget pedig 1,5 mg/m2 dózisokkal. A trabektedint 21 naponként 24 órás intravénás infúzióban adták. A kezelésre adott válasz 40 betegnél volt kiértékelhető. Egy esetben volt megfigyelhető központilag megerősített részleges remisszió: teljes RR: 2,5% 95%-os CI (0,1%-13,2%). A részleges remissziót egy alveolaris rhabdomyosarcomában szenvedő gyermeknél figyelték meg. A remisszió időtartama 6,5 hónap volt. Ewing sarcoma és NRSTS esetén remisszió nem volt megfigyelhető [RR: 0% 95%-os CI (0%-30,9%)]. Három betegnél a betegség stabilizálódott (egy rhabdomyosarcomában szenvedő betegnél 15 ciklus után, egy orsósejtes sarcomában szenvedő betegnél 2 ciklus után és egy Ewing-sarcomában szenvedő betegnél 4 ciklus után).

Nem várt hatásokat, többek között a májenzimek szintjének reverzibilis emelkedését, hematológiai eseményeket, lázat, fertőzést, dehidrációt és trombózist/embóliát szintén megfigyeltek.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Eloszlás

Állandó sebességű intravénás infúzióban adagolva a szisztémás expozíció dózisarányos egészen a 1,8 mg/m2 dózisig. A trabektedin farmakokinetikai profilja többrekeszes modellrendszerrel leírható.

Intravénás adagolást követően a trabektedin nagy látszólagos megoszlási térfogatot mutat, ami megfelel az erős szöveti és plazma fehérje kötődési tulajdonságának (a trabektedin 94-98%-a a plazmában fehérjéhez kötődött). A trabektedin egyensúlyi megoszlási térfogata emberben 5000 l fölött van.

Biotranszformáció

A trabektedin oxidatív metabolizmusa a citokróm P450 fő izoenzimén keresztül, a citokróm P450 3A4-en keresztül történik a klinikailag releváns koncentrációtartományban. Más citokróm P450 enzimek is hozzájárulhatnak a metabolizmushoz. A trabektedin nem indukálja vagy gátolja a főbb citokróm P450 enzimeket.

Elimináció

A nem metabolizált trabektedin renalis eliminációja kismértékű (kevesebb mint 1%). A terminális felezési idő hosszú (a terminális eliminációs fázis populációban mért értéke: 180 óra). Tumoros megbetegedésben szenvedő betegeknek adott egyszeri adag, radioaktívan jelzett trabektedint követően a mért, átlagos (SD) székletben detektált radioaktivitás az összes 58%-a (17%), az átlagos (SD) vizeletben detektált radioaktivitás az összes 5,8%-a (1,73%) volt. A trabektedin teljes vér clearance-e körülbelül 35 l/h, ami a trabektedin populációban mért értékekének (30,9 l/h) valamint a vér/plazma arányának (0,89) alapján becsülhető. Ez az érték körülbelül fele az emberi májon átáramló vérmennyiségnek. Ezért a trabektedin extrakciós aránya közepesnek tekinthető. A trabektedin plazma clearance értékek betegek közötti becsült variabilitása 49%, az egyes betegeknél pedig 28% volt a populáción belül.

A populációs farmakokinetikai analízis azt mutatta, hogy PLD-vel kombinálva a trabektedin plazma clearance-e 31%-kal csökkent. A PLD plazma farmakokinetikáját nem befolyásolta a trabektedin egyidejű adagolása.

Különleges betegcsoportok

A populációs farmakokinetikai analízis azt mutatta, hogy a trabektedin plazma clearance-e nem függ az életkortól (19 - 83 év), nemtől, teljes testtömegtől (tartomány: 36-148 kg) vagy testfelülettől (tartomány: 0,9-2,8 m2). Egy populációs farmakokinetikai elemzés során kimutatták, hogy a japán populációban a plazma trabektedin-koncentrációja 1,2 mg/m2 dózis esetén a nem japán, nyugati populációnak adott 1,5 mg/m2 adagnál mérehető szinttel azonos.

Vesekárosodás

A klinikai vizsgálatokban résztvevő betegeknél a kreatinin-clearance útján mért vesefunkció
(? 30,3 ml/min) nincs releváns befolyással a trabektedin farmakokinetikára. Nem állnak rendelkezésre adatok olyan betegekről, akiknek a kreatinin-clearance-e kevesebb, mint 30,3 ml/min. 14C-gyel jelzett trabektedin egyszeri dózisát követően a vizeletben mért alacsony radioaktivitási érték az összradiaaktivitáshoz viszonyítva (< 9% az összes vizsgált beteg esetében) azt mutatja, hogy a vesekárosodás nem befolyásolja a trabektedin illetve metabolitjainak az eliminációját.

Májkárosodás

A májkárosodásnak a trabektedin farmakokinetikájára gyakorolt hatását 15, olyan daganatos betegnél értékelték, akik a trabektidint 0,58-1,3 mg/m2 közötti dózisban, 3 órás infúzió formájában kapták. A közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő 6 betegnél a mértani középértéken normalizált dózisú trabektedin-expozíció (AUC) 97%-kal (90%-os CI: 20%, 222%) emelkedett (a szérum bilirubinszint a normálérték felső határának 1,5-szereséről a normálérték felső határának 3-szorosára emelkedett, és az aminotranszferáz-szint (GOT vagy GTP) emelkedés a normálérték felső határának több mint 8-szorosa) egyszeri, 0,58 mg/m2 (n = 3) vagy 0,9 mg/m2 (n = 3) trabektedin dózis alkalmazását követően, összehasonlítva 9, normál májműködésű beteggel, egyszeri, 1,3 mg/m2 trabektedin dózis alkalmazása után (lásd 4.2 és 4.4 pont).

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Preklinikai adatok azt mutatják, hogy a trabektedinnek csekély hatása van a szív és érrendszerre, a légzőrendszerre és a központi idegrendszerre a terápiás klinikai tartomány alatti expozíciók esetén, a görbe alatti terület (AUC) alapján.

A trabektedinnek a cardiovascularis és a légzőrendszerre gyakorolt hatását in vivo vizsgálták (anesztetizált Cynomolgus majmokon). 1 órás infúziós adagolást választottak a megfigyelt klinikai tartományokhoz hasonló maximális plazma szintek (Cmax értékek) elérése céljából. A plazmában mért trabektedin szint 10,6 ą 5,4 ng/ml (Cmax) volt, amely magasabb, mint amelyet azoknál a betegeknél mértek akik 24 óráig, 1500 ľg/m2 dózist infúzióban kaptak (Cmax 1,8 ą 1,1 ng/ml) és hasonló ahhoz, amelyet ugyanilyen dózis 3 órás infúziója után értek el (Cmax 10,8 ą 3,7 ng/ml).

A trabektedin elsődleges toxicitásait mutató hatások a myelosupressio és hepatoxicitás voltak. Megfigyeltek haematopoietikus toxicitást (súlyos leukopenia, anaemia, valamint nyirok és csontvelő depléció), valamint májfunkciós paraméterek emelkedését, májsejt degenerációt, az intestinalis epithelium nekrózisát, valamint az injekció helyén fellépő súlyos reakciókat is. Majmokon végzett többciklusos toxicitási vizsgálatokban renalis toxikológiai eltéréseket találtak. Ezek az eltérések az injekció helyén fellépő súlyos reakció másodlagos hatásai miatt alakultak ki, és emiatt nem tulajdoníthatók bizonyossággal a trabektedinnek; ezzel együtt azonban óvatosan kell értékelni ezeket a renalis leleteket, és a kezeléssel összefüggő toxicitás nem zárható ki.

A trabektedin in vitro és in vivo is genotoxikus hatású. Hosszú távú karcinogenicitási vizsgálatokat nem végeztek.

A trabektedinnel fertilitási vizsgálatokat nem végeztek, de kismértékű hisztopatológiai elváltozásokat figyeltek meg az ivarmirigyekben az ismételt dózistoxicitási vizsgálatokban. A vegyület természetét figyelembe véve (citotoxikus és mutagén) valószínű, hogy hatással van a reprodukciós kapacitásra.

A trabektedin placentán való átjutását és magzati expozíciót figyeltek meg egy vizsgálatban, amelyben vemhes patkányok kaptak egyszeri 0,061 mg/kg iv. 14C-trabektedin dózist. A magzati szövetben a maximális radioaktivitás-koncentráció hasonló volt az anyaállat plazmájában, illetve vérében mért értékekhez.