Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Oldatos injekció (injekció). Tiszta és színtelen vagy világossárga oldat. A pH-ja 7 és 8 és ozmolalitása 300 és 500 mOsm/kg közötti. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóMerck Sharp & Dohme BV Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 1 ml 100 mg sugammadex-szel egyenértékű sugammadex-nátrimot tartalmaz. 2 ml 200 mg sugammadex-szel egyenértékű sugammadex-nátrimot tartalmaz. 5 ml 500 mg sugammadex-szel egyenértékű sugammadex-nátrimot tartalmaz. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag(ok): Milliliterenként 9,7 mg nátriumot tartalmaz (lásd 4.4 pont). Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása 3,7 %-os sósav és /vagy nátrium-hidroxid (a pH beállításához) Injekcióhoz való víz Javallat4.1 Terápiás javallatok A rokuronium vagy vekuronium által előidézett neuromuscularis blokád felfüggesztése. A gyermekgyógyászati populáció számára: a sugammadex kizárólag a rokuronium indukálta blokád rutinszerű felfüggesztésére ajánlott gyermekek és serdülők esetében. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás A sugammadexet kizárólag aneszteziológus alkalmazhatja vagy alkalmazása kizárólag aneszteziológus felügyelete mellett végezhető. Megfelelő neuromuscularis monitorozási technika javasolt a neuromuscularis blokád megszűnésének ellenőrzésére. A neuromuscularis blokádot követő posztanesztetikus gyakorlatnak megfelelően ajánlott a beteg megfigyelése a közvetlen posztoperatív időszakban a kellemetlen események jelentkezése miatt, ideértve a blokád visszatérését (lásd 4.4 pont). Amennyiben a sugammadex alkalmazása mellett 6 órán belül olyan parenterális készítményeket alkalmaznak, melyek gyógyszer-kiszorításos kölcsönhatást okozhatnak, a beteget megfigyelés alatt kell tartani, hogy a blokád visszatérésének jeleit észrevegyék (lásd 4.4 és 4.5 pont). A sugammadex javasolt adagja a felfüggeszteni kívánt neuromuscularis blokád szintjétől függ. A javasolt adag nem függ az anesztetikumtól. A sugammadex rokuronium vagy vekuronium által előidézett, különböző szintű neuromuscularis blokád felfüggesztésére alkalmazható: Felnőttek Rutinszerű felfüggesztés: Egy 4 mg/kg-os sugammadex adag javasolt, ha a rokuronium vagy vekuronium indukálta blokádot követően a regeneráció során elért poszt-tetániás érték (post-tetanic counts – PTC) legalább 1-2. A T4/T1 arány 0,9-es értékre történő visszatéréséig eltelt medián időtartam kb. 3 perc (lásd 5.1 pont). A 2 mg/kg-os sugammadex adag akkor javasolt, ha a rokuronium vagy vekuronium indukálta blokádot követően a spontán regeneráció legalább a T2 ismételt megjelenéséig eljut. A T4/T1 arány 0,9-es értékre történő visszatéréséig eltelt medián időtartam kb. 2 perc (lásd 5.1 pont). A szokásos felfüggesztés javasolt adagjának alkalmazásakor a rokuronium esetén kissé rövidebb lesz a T4/T1 arány 0,9-es értékre történő visszatéréséig eltelt medián időtartam, mint a vekuronium indukálta neuromuscularis blokád esetén (lásd 5.1 pont). Rokuronium indukálta blokád azonnali felfüggesztése: Ha a rokuronium alkalmazása után klinikailag az azonnali felfüggesztésre van szükség, akkor egy 16 mg/kg-os sugammadex adag javasolt. Három perccel egy bólusban beadott, 1,2 mg/kg-os rokuronium-bromid adag után, ha 16,0 mg/kg-os sugammadex adagot adnak be, a T4/T1 arány 0,9-es értékre történő visszatérése kb. 1,5-perces medián időtartam alatt várható (lásd 5.1 pont). Nincs adat a sugammadex vekuronium indukálta blokád azonnali felfüggesztésére történő alkalmazásának javaslatát illetően. A sugammadex ismételt alkalmazása: Abban a kivételes helyzetben, ha a posztoperatív időszakban a blokád ismét kialakulna (lásd 4.4 pont), a sugammadex adagjának megismétlése javasolt. a kezdetben alkalmazott 2 mg/kg vagy 4 mg/kg dózis beadása után. A másik adag sugammadex beadását követően a beteget szigorú megfigyelés alatt kell tartani annak megállapítása érdekében, hogy a neuromuszkuláris funkció tartósan helyreállt-e. A rokuronium vagy vekuronium ismételt alkalmazása sugammadex beadása után: 24 órás várakozási időt kell számításba venni (lásd 4.4 pont). Speciális betegcsoportra vonatkozó további információk Vesekárosodás: Enyhe és közepes fokú vesekárosodás esetén (kreatinin-clearance . 30 és < 80 ml/min): a javasolt adag ugyanaz, mint a felnőtteknél. A sugammadex alkalmazása súlyos vesekárosodás esetén (beleértve a dialízist igénylő betegeket is (CrCl < 30 ml/min)) nem ajánlott (lásd 4.4 pont). Idős betegek: A rokuronium indukálta blokádot követően a sugammadex T2 visszatérésekor történő alkalmazása után a T4/T1 arány 0,9-es értékre történő visszatéréséig eltelt medián időtartam felnőtteknél (18-64 év) 2,2 perc, idős felnőtteknél (65-74 év) 2,6 perc és nagyon idős felnőtteknél (75 év és afelett) 3,6 perc volt. Noha a regenerációhoz szükséges idő időseknél valamelyest hosszabb, ugyanazt az adagolási ajánlást kell követni, mint felnőtteknél (lásd 4.4 pont). Elhízott betegek: Elhízott betegeknél a sugammadex adagjának az aktuális testtömegen kell alapulnia. Ugyanazt az adagolási ajánlást kell követni, mint felnőtteknél. Májkárosodás: Enyhe és közepes fokú májkárosodás esetén: mivel a sugammadex főként renalisan választódik ki, az adag módosítására nincs szükség. Súlyos májkárosodásban szenvedő betegekkel nem végeztek vizsgálatokat, ezért súlyos májkárosodásban szenvedő betegek kezelése esetén elővigyázatosság szükséges (lásd 4.4 pont). Gyermekgyógyászati populáció: A gyermekgyógyászati populáció esetén kevés adat áll rendelkezésre (egy vizsgálatot végeztek a rokuronium kiváltotta blokád felfüggesztésére a T2 visszatérésekor). Gyermekek és serdülők: Gyermekeknél és serdülőknél (2-17 év) a rokuronium indukálta blokád rutinszerű felfüggesztésére a T2 visszatérésekor 2 mg/kg sugammadex ajánlott. Egyéb, rutinszerű felfüggesztési helyzeteket nem vizsgáltak, és ezért ezekben mindaddig, amíg további adatok nem állnak rendelkezésre, alkalmazása nem javasolt. Mivel gyermekek és serdülők esetén az azonnali felfüggesztést nem vizsgálták, ezért nem javasolt, amíg további adatok nem állnak rendelkezésre. A Bridion 100 mg/ml hígítható 10 mg/ml-re az adagolás pontosságának javítása érdekében a gyermekgyógyászati betegcsoportnál (lásd 6.6 pont). Terminusra született újszülött csecsemők és kisgyermekek: Kisgyermekek (30 napos kortól 2 éves korig) esetén csak korlátozott tapasztalat van a sugammadex alkalmazását illetően, és terminusra született újszülött csecsemőket (30 napnál fiatalabbakat) nem vizsgálatak. Ezért mindaddig, amíg további adatok nem állnak rendelkezésre, a sugammadex alkalmazása terminusra született újszülött csecsemőknél és kisgyermekeknél nem javasolt. Az alkalmazás módja A sugammadexet intravénásan, egyszeri, bólus injekcióban kell beadni. A bólus injekciót gyorsan, 10 másodpercen belül, közvetlenül egy vénába vagy a már meglévő infúziós szerelék csövébe kell beadni (lásd 6.6 pont). A sugammadexet a klinikai vizsgálatok során csak egyszeri, bólus injekció formájában adták be. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések A légzésfunkció ellenőrzése a regeneráció során: A neuromuscularis blokád felfüggesztését követően a megfelelő spontán légzés helyreállásáig a betegeknél kötelező a légzéstámogatás. Még akkor is, ha a neuromuscularis blokádból történő regeneráció teljes, a peri- és posztoperatív időszakban alkalmazott egyéb gyógyszerek képesek deprimálni a légzésfunkciót, és ezért a légzés támogatására még később is szükség lehet. Amennyiben a neuromuscularis blokád az extubációt követően visszatér, megfelelő ventilációt kell biztosítani. A blokád ismételt visszatérése: A klinikai vizsgálatokban a blokád visszatéréséről számoltak be főleg olyankor, amikor szuboptimális adagokat alkalmaztak (a dózis-kereső vizsgálatok során). A neuromuscularis blokád visszatérésének megelőzése érdekében a rutin vagy azonnali felfüggesztéshez javasolt adagokat kell alkalmazni (lásd 4.2 pont). Várakozási idő a neuromuscularis blokkoló szerek ismételt alkalmazásakor, a sugammadex-szel történő felfüggesztést követően: Ha a rokuronium vagy a vekuronium ismételt adása szükséges, akkor 24 órás várakozási idő javasolt. Amennyiben a javasolt várakozási idő letelte előtt neuromuscularis blokádra van szükség, akkor egy nem szteroid neuromuscularis blokkoló szert kell alkalmazni. Vesekárosodás: Súlyosan károsodott veseműködésű betegeknél (kreatinin-clearance < 30 ml/min) a sugammadex vagy a sugammadex—rokuronium-komplex kiválasztása késett, azonban ezeknél a betegeknél nem volt a neuromuscularis blokád visszatérésére utaló jel. Korlátozott számú, dialízist igénylő vesekárosodásban szenvedő beteg adatai azt mutatják, hogy a sugammadex plazmaszintje a dialízissel inkonzisztens módon csökken. A sugammadex alkalmazása a súlyosan károsodott veseműködésű betegeknél nem javasolt. A rokuronium vagy vekuronium tartós hatása miatti interakciók: Ha a posztoperatív szakban olyan gyógyszereket alkalmaznak, amelyek potencírozzák a neuromuscularis blokádot, különös figyelmet kell fordítani arra, hogy a blokád visszatérhet. Kérjük, olvassa el a rokuronium vagy vekuronium betegtájékoztatójában azoknak az adott gyógyszereknek a listáját, amelyek potencírozhatják a neuromuscularis blokádot. Abban az esetben, ha a neuromuscularis blokád visszatérése észlelhető, a betegnek gépi lélegeztetésre lehet szüksége és a sugammadex ismételt alkalmazására (lásd 4.2 pont). Potenciális interakciók: • Befogásos interakciók: A sugammadex alkalmazása miatt a (szabad) plazmakoncentrációik csökkenése következtében bizonyos gyógyszerek hatékonysága csökken (lásd 4.5 pont, hormonális fogamzásgátlók). Javasolt, hogy ha a klinikus ilyen szituációt észlel, fontolja meg a gyógyszer ismételt alkalmazását, egy terápiásan egyenértékű gyógyszer alkalmazását (elsősorban olyat, amelyik másik kémiai osztályba tartozik) és/vagy arra alkalmas nem farmakológiai beavatkozások alkalmazását. • Kiszorításos interakciók: Bizonyos gyógyszereknek a sugammadex utáni alkalmazását követően a rokuronium vagy vekuronium kiszorulhat a sugammadexről. Ennek eredményeképpen a blokád ismételt kialakulása figyelhető meg. Ilyen esetben a beteget lélegeztetni kell. Ha a kiszorítást okozó gyógyszer infúzió, akkor adását le kell állítani. Azokban az esetekben, amikor potenciális kiszorításos interakciók jelenetkezése várható, a sugammadex adását követő 6 órás időszak alatt egy másik gyógyszer parenterális adását követően a betegeknél gondosan figyelni kell a blokád visszatérésének jeleit (legfeljebb kb. 15 percig). Kiszorításos interakciók csak néhány gyógyszer esetén várhatók (toremifen, flukloxacillin és fuzidinsav, lásd a 4.5 pontban). Felületes anaesthesia: Amikor a klinikai vizsgálatok során a neuromuscularis blokádot az anaesthesia közben szándékosan megszüntették, egyszer-egyszer felületes anaesthesia töneteit észlelték (mozgás, köhögés, grimaszolás és az endotrachealis tubus szopogatása). Ha a neuromuscularis blokád az anaesthesia folytatása közben megszűnik, a klinikumnak megfelelően kiegészítő adagban anaestheticumot és/vagy opioidot kell adni. Májkárosodás: A sugammadexet nem metabolizálja és nem választja ki a máj. Ezért májkárosodásban szenvedő betegeken nem végeztek ezzel a céllal vizsgálatokat. Súlyos májkárosodásban szenvedő betegek kezelése esetén fokozott elővigyázatosság szükséges. Alkalmazása intenzív osztályon: A sugammadex-et nem vizsgálták rokuroniumot vagy vekuroniumot kapott betegeknél intenzív osztályos körülmények között. Alkalmazása a rokuroniumtól vagy vekuroniumtól eltérő neuromuscularis blokkoló szerek felfüggesztére: A sugammadex nem alkalmazható a nem szteroid neuromuscularis blokkolók, mint például a szukcinilkolin vagy benzilizokinolinium által előidézett blokk felfüggesztésére. A sugammadex nem alkalmazható a rokuroniumtól vagy vekuroniumtól eltérő, szteroid neuromuscularis blokkolók által előidézett blokk felfüggesztésére, mivel ilyen esetekre nincsnek hatékonysági és biztonságossági adatok. Korlátozott adat áll rendelkezésre a pankuronium okozta blokád felfüggesztését illetően, de a sugammadex alkalmazása ilyen esetben nem javasolt. Késleltetett regeneráció: A megnyúlt keringési idővel járó állapotok, mint például a szív- és érrendszeri betegségek, az idős kor (az idős kori regenerációs időt lásd 4.2 pont) vagy az oedemával járó állapotok hosszabb regenerációs idővel párosulhatnak. Allergiás reakciók: Az orvosoknak fel kell készülniük az allergiás reakciók lehetőségére, és meg kell tenniük a szükséges óvintézkedéseket (lásd 4.8 pont). Kontrollált nátrium diétán lévő betegek: Az oldat milliliterenként 9,7 mg nátriumot tartalmaz. A 23 mg-os nátrium adagot gyakorlatilag „nátriummentesnek” tekintik. Ha 2,4 ml oldatnál többet kell alkalmazni, akkor azt a kontrollált nátrium diétán lévő betegek esetén figyelembe kell venni. QTc-intervallum megnyúlása: Két, öntudatuknál levő önkénteseken végzett mélyreható QTc vizsgálat szerint (N=146) a sugammadex nem áll összefüggésben a QTc intervallum megnyúlásával sem egyedül, sem kombinációban alkalmazva. A QTc eltérés egyoldalú 95 %-os felső konfidencia határa a placebóhoz képest mind a 12-13 értékelt időpont esetében jóval a 10 msec határérték alatt volt mindkét vizsgálatban. A klinikai program során néhány esetben QTc megnyúlásról számoltak be (QTc>500 msec vagy 60 msec-nál nagyobb QTc növekedés), azokban a klinikai vizsgálatokban, ahol a sugammadexet szevofluránnal vagy propofollal együtt alkalmazták. Anesztézia során számos olyan gyógyszert alkalmaznak, melyeknek QTc megynyúlást előidéző hatása van (pl. szevoflurán). Figyelembe kell venni az arritmia kezelésénél szokásos óvintézkedéseket. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre A készítménynek a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. 4.9 Túladagolás A klinikai vizsgálatokban 1 esetben 40 mg/kg-os véletlen túladagolásról számoltak be, ami nem járt semmilyen jelentős nemkívánatos hatással. Egy humán tolerancia vizsgálatban a sugammadex-et maximum 96 mg/kg-os dózisig alkalmazták. Sem dózisfüggő mellékhatásokról, sem súlyos mellékhatásokról nem számoltak be. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Klinikai interakciós vizsgálatokat nem végeztek felnőtteknél a sugammadex-szel és más gyógyszerekkel. Az ebben a szakaszban szereplő információk a sugammadex és más gyógyszerek közti kötődési affinitáson, preklinikai tapasztalatokon, valamint a neuromuscularis blokkoló szerek farmakodinámiás hatásán illetve a neuromuscularis blokkoló szerek és a sugammadex farmakokinetikai interakcióját számításba vevő modell szimulációkon alapulnak. Az in vitro adatokat és a farmakokinetikai és egyéb, releváns információkat tekintetbe véve nem várhatók klinikailag jelentős farmakodinámiás interakciók más gyógyszerekkel, kivéve az alábbiakat: A toremifen, flukloxacillin és fuzidinsav esetén a kiszorításos interakciók nem zárhatók ki (klinikailag jelentős interakciók nem várhatók). A hormonális fogamzásgátlók esetén a klinikailag jelentős befogásos interakciók nem zárhatók ki (kiszorításos interakciók nem várhatók). A sugammadex hatékonyságát potenciálisan befolyásoló interakciók (lásd még 4.4 pont): Toremifen: A viszonylag magas affinitási konstanssal és viszonylag magas plazmakoncentrációkkal rendelkező toremifen esetén a sugammadex-komplexből némi vekuronium vagy rokuronium kiszorítás előfordulhat. A műtét napján toremifent kapó betegeknél ezért a T4/T1 arány 0,9-es értékre történő visszatérése elhúzódhat. Flukloxacillin és fuzidinsav intravénás alkalmazása: A fuzidinsav és nagy dózisú flukloxacillin intravénás alkalmazása (500 mg vagy több infúziója) némi vekuroniumot vagy rokuroniumot kiszoríthat a sugammadexről. Ezeknek a gyógyszereknek a preoperatív időszakban történő alkalmazása valamelyest késleltethei a T4/T1 arány 0,9-es értékre történő visszatérését. Ezeknek a gyógyszereknek a posztoperatív időszakban történő alkalmazását a rutinszerű felfüggesztést követő 6 órás megfigyelési időszak alatt kerülni kell (lásd 4.4 pont). Ha a flukloxacillin vagy a fuzidinsav alkalmazása ez alatt az időszak alatt nem kerülhető el, a légzés szoros obszervációja szükséges, főként az adagolást követő 15 perc alatt. A sugammadex ismételt alkalmazását illetően lásd a 4.2 pontot. Más gyógyszerek hatékonyságát potenciálisan befolyásoló interakciók (lásd még 4.4 pont): Hormonális fogamzásgátlók: A 4 mg/kg sugammadex és egy progesztogén közti interakció előre láthatólag a progesztogén-expozíció olyan mértékű csökkenéséhez vezet (az AUC 34 %-os csökkenése), ami ahhoz hasonló, mint ami akkor észlelhető, amikor az orális fogamzásgátló napi adagja kimarad és 12 órás késéssel veszik be, ez pedig a hatás csökkenéséhez vezethet. Ösztrogének esetén a hatás várhatóan kisebb. Ezért egy bólusban adott sugammadex adag egyenértékűnek tekintendő azzal, mintha az orális fogamzásgátló szteroid (akár kombinált, akár csak progeszteront tartalmazó) egy napi adagja kimaradt volna. Ha egy orális fogamzásgátló bevételével azonos napon alkalmazzák a sugammadex-et, akkor az orális fogamzásgátló betegtájékoztatójában lévő, az adag kimaradására vonatkozó utasítás szerint kell eljárni. Nem orális hormonális fogamzásgátlók esetén a betegnek kiegészítő, nem hormonális fogamzásgátló módszert kell alkalmaznia a következő 7 napon, és figyelembe kell vennie a készítmény betegtájékoztatójában foglalt javaslatokat. A laboratóriumi vizsgálatok megzavarása: Általában a sugammadex nem zavarja meg a laboratóriumi vizsgálatokat, de lehetséges kivételt képeznek a szérum progeszteron és néhány véralvadási paraméter (aktivált parciális tromboplasztin idő, protrombin idő, protrombin idő (nemzetközi normalizált arány=INR)) vizsgálata. Ilyen zavaró hatásokat olyan plazmamintákban észleltek, amelyekben a sugammadex csúcskoncentrációja ugyanabba a tartományba esett, ahová egy 16 mg/kg-os adag utáni Cmax. Ezeknek az eredményeknek a klinikai jelentősége meghatározhatatlan, mivel ezt betegeken nem vizsgálták. Gyermekgyógyászati populáció Szabályszerű interakciós vizsgálatokat nem végeztek. A felnőttek esetén korábban, a 4.4 pontban említett interakciókat és figyelmeztetéseket a gyermekgyógyászati populáció esetén is tekintetbe kell venni. 6.2 Inkompatibilitások Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető. Fizikai inkompatibilitást jelentettek verapamillal, ondanszetronnal és ranitidinnel. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A sugammadex biztonságosságát mintegy 1700 beteg és 120 önkéntes integrált biztonságossági adatbázisa alapján értékelték. A leggyakrabban jelentett mellékhatás a dysgeusia volt (fémes vagy keserű íz érzése), melyet 32 mg/kg vagy magasabb sugammadex adag beadása után tapasztaltak. Néhány egyén esetében allergia-szerű reakciókat figyeltek meg (pl. kipirulás, eritémás kiütés) sugammadex alkalmazását követően, melyek közül az egyik eset igazolt enyhe allergiás reakció volt. Szervrendszer Előfordulási arány Nemkívánatos hatás Immunrendszeri betegségek és tünetek Nem gyakori (. 1/1000 - < 1/100) Allergiás reakciók (lásd 4.4 pont) Gyakori (. 1/100 - < 1/10) Anesztetikus komplikációk (lásd 4.4 pont) Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények Nem gyakori (. 1/1000 - < 1/100) Nemkívánatos éberség anaesthesia alatt Idegrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori (. 1/10) az önkénteseknél Dysgeusia Anesztetikus komplikáció: Anesztetikus komplikáció, mely a neuromuszkuláris funkció helyreállására utal, lehet a végtagok vagy a test megmozdulása vagy köhögés az anesztetikus procedúra vagy a műtét alatt, grimaszolás vagy az endotrachealis tubus szopogatása. Lásd felületes anesztézia a 4.4 pontban. Éberség: A sugammadex-szel kezelt alanyoknál néhány esetben éberséget jelentettek. A sugammadex-szel való kapcsolat bizonytalan. A blokád ismételt visszatérése: Az összesített, placebo csoporttal végzett fázis I-III vizsgálatokból származó adatok szerint a blokád ismételt visszatérésének előfordulása, melyet a neuromuszkuláris funkciók megfigyelése alapján mértek, 2 % volt a sugammadex és 0 % a placebo csoport esetén. Gyakorlatilag mindegyik eset a dózis-kereső vizsgálatokból származik, ahol szuboptimális dózist (kevesebb mint 2 mg/kg) alkalmaztak (lásd 4.4 pont). Különleges betegcsoportokra vonatkozó további információk Tüdőgyógyászati betegek: Egy olyan betegeken végzett klinikai vizsgálatban, akiknek az anamnézisében pulmonális komplikációk szerepeltek, a gyógyszerrel lehetségesen összefüggő mellékhatásként két betegnél bronchospasmusról számoltak be, és az oki összefüggést nem tudták teljesen kizárni. Minden olyan betegnél, akinek az anamnézisében pulmonális komplikáció szerepel, az orvosnak tisztában kell lennie a bronchospasmus lehetséges kialakulásával. Gyermekgyógyászati populáció A korlátozott adatbázisból arra lehet következtetni, hogy a gyermekgyógyászati populációban a sugammadex biztonságossági profilja (4 mg/kg-ig) hasonló volt, mint a felnőtteknél. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: minden egyéb terápiás készítmény, ATC kód: V03AB35 Hatásmechanizmus: A sugammadex egy módosított gamma-ciklodextrin, ami egy szelektív relaxáns-kötő szer. A neuromuscularis blokkoló rokuroniummal vagy vekuroniummal a plazmában komplexet képez, és ezáltal csökkenti a neuromuscularis junkcióban lévő, a nikotin receptorokhoz kötődni képes neuromuscularis blokkoló szerek mennyiségét. Ez a rokuronium vagy vekuronium indukálta neuromuscularis blokád gátlását eredményezi. Farmakodinámiás hatások: A sugammadex-et a rokuronium indukálta blokád (0,6, 0,9, 1,0 és 1,2 mg/kg rokuronium-bromid, fenntartó adaggal és anélkül) és a vekuronium indukálta blokád (0,1 mg/kg vekuronium-bromid, fenntartó adaggal és anélkül) dózis-válasz vizsgálatai során 0,5 mg/kg-tól 16 mg/kg-ig terjedő adagokban alkalmazták különböző időpontokban és eltérő mélységű blokádban. Ezekben a vizsgálatokban egyértelmű dózis-válasz összefüggést észleltek. Klinikai hatékonyság és biztonságosság: A sugammadex a rokuronium- vagy a vekuronium-bromid alkalmazása után különböző időpontokban adható: Rutinszerű felfüggesztés – mély neuromuscularis blokád: Egy pivotális jellegű vizsgálatban a betegeket random módon sorolták a rokuronium- vagy a vekuronium-csoportba. A rokuronium vagy a vekuronium utolsó adagját követően, 1-2-es poszt-tetániás értéknél random módon 4 mg/kg sugammadex-et vagy 70 µg/kg neosztigmint kaptak. A sugammadex vagy neosztigmin adásának megkezdésétől a 0,9-es T4/T1 arány visszaállásáig eltelt idő: A rokuronium vagy vekuronium utáni mély neuromuscularis blokádban (1-2-es poszt-tetániás érték) a sugammadex vagy neosztigmin adásától a 0,9-es T4/T1 arány visszaállásáig eltelt idő (percek) Neuromusculáris blokkoló Terápiás rezsim szer Sugammadex (4 mg/kg) Neosztigmin (70 µg/kg) Rokuronium N 37 37 Medián (perc) 2,7 49,0 Szélsőértékek 1,2-16,1 13,3-145,7 Vekuronium N 47 36 Medián (perc) 3,3 49,9 Szélsőértékek 1,4-68,4 46,0-312,7 Rutinszerű felfüggesztés – közepes fokú neuromuscularis blokád: Egy másik pivotális jellegű vizsgálatban a betegeket random módon sorolták a rokuronium- vagy a vekuronium-csoportba. A rokuronium vagy a vekuronium utolsó adagját követően, a T2 ismételt megjelenésekor random módon 2 mg/kg sugammadex-et vagy 50 µg/kg neosztigmint kaptak. A sugammadex vagy neosztigmin adásának megkezdésétől a 0,9-es T4/T1 arány visszaállásáig eltelt idő: A rokuronium vagy vekuronium után a T2 ismételt megjelenésekor adott sugammadex-et vagy neosztigmint követően a 0,9-es T4/T1 arány visszaállásáig eltelt idő (percek) Neuromusculáris blokkoló Terápiás rezsim szer Sugammadex (2 mg/kg) Neosztigmin (50 µg/kg) Rokuronium N 48 48 Medián (perc) 1,4 17,6 Szélsőértékek 0,9-5,4 3,7-106,9 Vekuronium N 48 45 Medián (perc) 2,1 18,9 Szélsőértékek 1,2-64,2 2,9-76,2 A rokuronium indukálta neuromuscularis blokád sugammadex-szel történő felfüggesztését a cisz-atrakurium indukálta neuromuscularis blokád neosztigminnel történő felfüggesztésével hasonlították össze. A T2 ismételt megjelenésekor egy 2 mg/kg-os sugammadex vagy egy 50 µg/kg-os neosztigmin dózist alkalmaztak. A sugammadex hamarabb függesztette fel a rokuronium indukálta neuromuscularis blokádot, mint ahogy a neosztigmin a cisz-atrakurium indukálta neuromuscularis blokádot: A rokuronium vagy cisz-atrakurium után a T2 ismételt megjelenésekor adott sugammadex-et vagy neosztigmint követően a 0,9-es T4/T1 arány visszaállásáig eltelt idő (percek) Neuromusculáris blokkoló Terápiás rezsim szer Rokuronium és sugammadex (2 mg/kg) Cisz-atrakurium és neosztigmin (50 µg/kg) N 34 39 Medián (perc) 1,9 7,2 Szélsőértékek 0,7-6,4 4,2-28,2 Azonnali felfüggesztésre: A szukcinilkolin (1 mg/kg) indukálta neuromuscularis blokádból való regeneráció idejét hasonlították össze a rokuronium (1,2 mg/kg) indukálta neuromuscularis blokád sugammadex-szel (16 mg/kg, 3 perccel később adva) történő felfüggesztésének idejével. A rokuronium és sugammadex vagy szukcinilkolin adását követően a 10 %-os T1 visszaállásáig eltelt idő (percek) Neuromusculáris blokkoló Terápiás rezsim szer Rokuronium és sugammadex (16 mg/kg) Szukcinilkolon (1 mg/kg) N 55 55 Medián (perc) 4,2 7,1 Szélsőértékek 3,5-7,7 3,7-10,5 Egy összesített analízis alapján a következő regenerációs időkről számoltak be 16 mg/kg sugammadex esetén, 1,2 mg/kg rokuronium-bromid adását követően: A rokuronium adása után 3 perccel adott sugammadex-et követően a 0,9-es, 0,8-es vagy 0,7-es T4/T1 arány visszaállásáig eltelt idő (percek) T4/T1 0,9-ig T4/T1 0,8-ig T4/T1 0,7-ig N 65 65 65 Medián (perc) 1,5 1,3 1,1 Szélsőértékek 0,5-14,3 0,5-6,2 0,5-3,3 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok A sugammadex farmakokinetikai paraméterei a teljes nem komplexhez kötött és komplexhez kötött sugammadex koncentrációkból kalkukált adatok. Az olyan farmakokinetikai paraméterek mint a clearance és az eloszlási térfogat feltételezhetően megegyeznek a nem komplexhez kötött és a komplexhez kötött sugammadex esetén az érzéstelenítésben részesített betegeknél. Eloszlás: A sugammadex egyensúlyi állapotú eloszlási térfogata megközelítőleg 11-14 liter. Sem a sugammadex, sem a sugammadex és rokuronium-komplex nem kötődik a plazmafehérjékhez vagy a vörösvértestekhez, amint azt in vitro férfi humán plazma és teljes vér felhasználásával kimutatták. A sugammadex intravénás bólus adagban adva az 1-16 mg/kg-os dózistartományban lineáris kinetikát mutat. Metabolizmus: A preklinikai és klinikai vizsgálatokban nem észleltek sugammadex metabolitokat, és csak a változatlan készítmény renális kiválasztódását észlelték eliminációs útvonalként. Elimináció: A sugammadex eliminációs felezési ideje (t1) felnőtteknél 1,8 óra, és a számított plazma-clearance-e 88 ml/min. Egy tömegegyensúly vizsgálat igazolta, hogy az adag > 90 %-a választódott ki 24 órán belül. Az adag 96 %-a választódott ki a vizeletben, amiből legalább 95 % változatlan sugammadex-nek tulajdonítható. A széklettel vagy a kilégzett levegő útján történő excretio kevesebb volt mint az adag 0,02 %-a. A sugammadex egészséges önkénteseknek történő adása fokozta a rokuronium komplexben történő renális eliminációját. Különleges betegcsoportok: Idősek és vesekárosodás: A farmakokinetikai modellen alapuló, típusos időskori és/vagy vesekárosodásban szenvedő betegek farmakokinetikai paraméterei az alábbiak: Típusos alany (75 kg-os testtömeg) Clearance (ml/min) Egyensúlyi állapotú eloszlási térfogat (l) Eliminációs felezési idő (h) Felnőtt (40 éves) Normál kreatininclearance: 100 ml/min 88 (25,0 %) 11,4 (22,9 %) 1,8 (32,9 %) Felnőtt (40 éves) Enyhe vesekárosodás kreatininclearance: 50 ml/min 71 (23,6 %) 11,4 (23,0 %) 2,2 (33,3 %) Felnőtt (40 éves) Közepes fokú vesekárosodás 28 (24,4 %) 11,4 (23,5 %) 5,2 (32,9 %) 11 kreatininclearance: 30 ml/min Idős korú (75 éves) Normál kreatininclearance: 80 ml/min 80 (24,0 %) 13,5 (24,4 %) 2,4 (34,9 %) Idős korú (75 éves) Enyhe vesekárosodás kreatininclearance: 50 ml/min 72 (24,5 %) 13,2 (24,2 %) 2,6 (34,6 %) Idős korú (75 éves) Közepes fokú vesekárosodás kreatininclearance: 30 ml/min 28 (24,7 %) 13,4 (23,8 %) 6,1 (36,5 %) Az adatok átlagértékek éd varációs koefficiensek (%). Gyermekgyógyászati populáció: Nullától 17 éves korig gyermekgyógyászati betegek (n=51) farmakokinetikai paramétereit értékelték, populációs farmakokinetikai analízissel. A 18 év alatti betegeknél az eloszlási térfogat és a clearance az életkorral nőtt. A sugammadex plazmakoncentrációinak variabilitása a gyermekgyógyászati betegeknél hasonló, mint a felnőtt betegeké. Két, típusos gyermekgyógyászati beteg farmakokinetikai paraméterei (PK) az alábbiakban kerülnek összegezésre: A sugammadex farmakokinetikai paraméterei típusos gyermekgyógyászati betegeknél Farmakokinetikai paraméter Gyermek (életkor: 8 év) Serdülő (életkor: 15 év) Eliminációs felezési idő (h) 0,9 1,7 Egyensúlyi állapotú eloszlási térfogat (l) 3,1 9,1 Clearance (ml/min) 41 71 Nem: Nemek közti különbségeket nem észleltek. Rassz: Egy egészséges japán és kaukázusi alanyokon végzett vizsgálatban nem észlelték a farmakokinetikai paraméterek klinikailag jelentős különbségeit. A rendelkezésre álló korlátozott adatok nem mutatnak különbséget a fekete bőrű vagy afroamerikai alanyok farmakokinetikai paramétereiben. Testtömeg: Felnőtt és idős betegek populációs farmakokinetikai analízise nem mutatott klinikailag jelentős összefüggést a clearance és az eloszlási térfogat, illetve a testtömeg között. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, ismételt dózistoxicitási, genotoxicitási, reprodukciós toxicitási, lokális tolerancia vagy vérkompatibilitási – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény nem jelent különleges veszélyt az emberre. A sugammadex a legtöbb szervből gyorsan kiürül, azonban egy bizonyos mennyiségű vegyület visszamarad a patkányok csontjában és fogában. A reverzíbilis megkötésben legnagyobb valószínűséggel részt vevő vegyület a hidroxi-apatit, ezen szövetek anorganikus mátrixa. Fiatal felnőtt és érett patkányokon végzett preklinikai vizsgálatok azt mutatták, hogy ez az akkumuláció nem befolyásolja kedvezőtlenül a fogak színét vagy a csont minőségét, szerkezetét, megújulását és fejlődését. Fiatal patkányoknál ismételt adagolás mellett a metszőfogak fehéres elszíneződését és a zománcképződés zavarát észlelték, noha az expozíció szintje a 4 mg/kg-os klinikai expozíció 48–480-szorosa volt. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése Egyszer használatos I. típusú injekciós üveg, szürke klór-butil gumidugóval, alumínium zárókupakkal és lepattintható tetővel. Az injekciós üveg gumidugójában nincs latex. Kiszerelés: 10 db 2 ml-es injekciós üveg vagy 10 db 5 ml-es injekciós üveg. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Ha a Bridiont ugyanazon az infúziós szereléken keresztül adják, amit már más gyógyszerekhez használtak, fontos, hogy az infúziós szerelék a Bridion és az olyan gyógyszerek adása között megfelelően át legyen mosva (pl. 9 mg/ml-es nátrium-kloriddal (0,9 %-os oldat), amelyek Bridionnal való inkompatibilitását bizonyították, vagy amelyek Bridionnal való kompatibilitását nem állapították meg. A sugammadex befecskendezhető olyan intravénás szerelékekbe, amelyekben az alábbi intravénás oldatok folynak: 9 mg/ml-es (0,9 %-os) nátrium-klorid, 50 mg/ml-es (5 %-os) glükóz, 4,5 mg/ml (0,45 %-os) nátrium-klorid és 25 mg/ml (2,5 %-os) glükóz, Ringer-laktát oldat, Ringer oldat, 50 mg/ml (5 %-os) glükóz 9 mg/ml-es (0,9 %)-os nátrium-kloridban. Gyermekgyógyászati betegek számára a Bridion 9 mg/ml-es (0,9 %-os) nátrium-kloriddal hígítható, 10 mg/ml-es koncentrációra (lásd 6.3 pont). Bármilyen fel nem használt készítmény, illetve hulladékanyag megsemmisítését a helyi előírások szerint kell végrehajtani. 6.4 Különleges tárolási előírások Legfeljebb 30 °C-on tárolandó. Nem fagyasztható. Az injekciós üveg a külső kartondobozban, fénytől védve tartandó. A hígított gyógyszerre vonatkozó tárolási előírásokat lásd a 6.3 pontban. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 3 év. Az első felbontást és hígítást követően felhasználásra kész állapotban a kémiai és fizikai stabilitása 2 °C és 25 °C között tárolva 48 órán át bizonyított. Mikrobiológiai szempontból a hígított készítményt azonnal fel kell használni. Ha nem használják fel azonnal, akkor a felhasználásra kész állapotban történő, a felhasználás előtti tárolás idejéért a felhasználó a felelős, és az 2 °C és 8 °C között tárolva normálisan nem lehet hosszabb, mint 24 óra, kivéve, ha a hígítás ellenőrzötten és igazoltan aszeptikus körülmények között történt. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA N.V. Organon, Kloosterstraat 6, 5349 AB Oss, Hollandia 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) EU/1/08/446/001 EU/1/08/446/002 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA 2008. július 25 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség (EMEA) internetes honlapján (http://www.emea.europa.eu/) található. Várandósság,szopt.4.6 Terhesség és szoptatás A sugammadex-szel kapcsolatban nincsenek terhességre vonatkozó klinikai adatok. Az állatkísérletek nem utalnak a terhességet, az embrionális/magzati fejlődést, szülést vagy a szülés utáni fejlődést közvetlenül vagy közvetett módon károsan befolyásoló hatásra. A sugammadex terhes nőknek csak gondos mérlegelést követően adható. Nem ismert, hogy a sugammadex kiválasztódik-e az emberi anyatejbe. Állatkísérletek kimutatták, hogy a sugammadex kiválasztódik az anyatejbe. A ciklodextrinek orális felszívódása általában alacsony, és egyetlen adag szoptató anyának történő adása után nem várható a szoptatott csecsemőre gyakorolt hatás. A sugammadex alkalmazható a szoptatás alatt. | 
