Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Módosított hatóanyagleadású tabletta. A 150 mg-os tabletta: krémfehér vagy halványsárga színű kerek tabletták, az egyik oldalukon fekete "GS 5FV 150" kódjelzéssel ellátva, a másik oldaluk sima. A 300 mg-os tabletta: krémfehér vagy halványsárga színű kerek tabletták, az egyik oldalukon fekete "GS 5YZ 300" kódjelzéssel ellátva, a másik oldaluk sima. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóGlaxoSmithKline Trading Services Ltd. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Elontril 150 mg módosított hatóanyagleadású tabletta: 150 mg bupropion-hidrokloridot tartalmaz tablettánként. Elontril 300 mg módosított hatóanyagleadású tabletta: 300 mg bupropion-hidrokloridot tartalmaz tablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Tablettamag: poli(vinil-alkohol) glicerin-dibehenát Tablettabevonat: Első bevonat: Második bevonat: etilcellulóz makrogol 1450 povidon K-90 metakrilsav-etil-akrilát-kopolimer diszperzió (Eudragit L30 D-55) makrogol 1450 szilícium-dioxid trietil-citrát Jelölőtinta: Fekete jelölőfesték (Opacode S-1-17823). Az Opacode S-1-17823 összetevői: megközelítőleg 45% sellak glaze (20% észterezett), fekete vas-oxid (E172) 28% ammónium-hidroxid. Javallat4.1 Terápiás javallatok Az Elontril major depressziós epizódok kezelésére javallt. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás Felnőttek A javasolt kezdő dózis naponta egyszer 150 mg. Az optimális dózist nem határozták meg a klinikai vizsgálatokban. Amennyiben 150 mg 4 héten keresztül történő adása után nem mutatkozik javulás, a dózis napi egyszeri 300 mg-ra emelhető. Az egyes dózisok bevétele között legalább 24 órának kell eltelnie. A bupropion hatása a kezelés megkezdése után 14 nappal jelentkezik. Hasonlóan a többi antidepresszánshoz, az Elontril teljes antidepresszív hatása esetleg csak a kezelés megkezdése után több héttel alakul ki. A depressziós betegeket kellően hosszú ideig, legalább 6 hónapig kell kezelni, a tünetmentesség biztosítása érdekében. Az insomnia nagyon gyakori mellékhatás, ami sokszor átmeneti jellegű. Az insomnia előfordulása csökkenthető, ha a tabletta bevétele nem a lefekvés előtt történik (de az egyes dózisok bevétele között legalább 24 órának kell eltelnie). A beteg átállítása Wellbutrin SR tablettáról: Amikor a beteget a naponta kétszer adagolt retard bupropion tablettáról állítják át Elontril tablettára, lehetőség szerint, az azonos napi összdózist kell adni. Gyermekek és serdülők Az Elontril alkalmazása gyermekeknél és 18 évesnél fiatalabb serdülőknél nem javallott (lásd 4.4 pont). Az Elontril biztonságossága és hatásossága 18 éves kor alatti betegek esetében nem bizonyított. Idősek Hatásossága időseknél nem egyértelmű. Egy klinikai vizsgálat során az idős betegek ugyanolyan adagolásban kapták a gyógyszert, mint a felnőttek (lásd Adagolás felnőtteknek). Egyes idős betegeknél nem zárható ki a fokozott érzékenység. Májkárosodás Az Elontril óvatosan adandó májkárosodásban szenvedő betegeknek (lásd 4.4 pont). A megnövekedett farmakokinetikai variabilitás miatt enyhe, ill. mérsékelten súlyos májkárosodás esetén az ajánlott dózis naponta egyszeri 150 mg. Vesekárosodás Vesekárosodásban szenvedő betegek ajánlott dózisa 150 mg naponta egyszer, mivel ezeknél a betegeknél a bupropion és aktív metabolitjai a szokásosnál nagyobb mértékben kumulálódhatnak (lásd 4.4 pont). Az alkalmazás módja Az Elontril tablettát egészben kell lenyelni. A tablettákat elvágni, összetörni vagy szétrágni nem szabad, mivel ez a mellékhatások, köztük a görcsrohamok jelentkezésének kockázatát növelheti. Az Elontril tabletta bevehető étkezéskor vagy attól függetlenül is. A kezelés leállítása A kezelés abbahagyásával összefüggő reakciókat az Elontril-lal végzett klinikai vizsgálatok során nem észleltek, mindazonáltal ajánlatos mérlegelni fokozatos elvonási periódus beiktatását (ilyen reakciók inkább a spontán bejelentett esetek kapcsán kerültek nyilvántartásba, nem pedig gyakoriság tekintetében értékelt adatok alapján). A bupropion a katekolaminok neuronális újrafelvételének szelektív gátlószere, és nem zárható ki a rebound hatás vagy a kezelés abbahagyásával összefüggő reakciók jelentkezése. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok Az Elontril ellenjavallt bupropionnal, vagy a készítmény bármely, a 6.1 pontban felsorolt segédanyagával szembeni túlérzékenység esetén. Az Elontril ellenjavallt olyan betegek kezelésére, akik egyidejűleg más bupropion-tartalmú gyógyszert is szednek, mivel a görcsrohamok előfordulási gyakorisága dózisfüggő, valamint a túladagolás elkerülése érdekében. Az Elontril ellenjavallt görcsrohamokban szenvedő betegeknek, illetve akik anamnézisében görcsrohamok szerepelnek. Az Elontril ellenjavallt központi idegrendszeri tumoros betegek terápiájára. Az Elontril ellenjavallt olyan a betegek depressziójának kezelésére, akik a terápia időszakában hirtelen abbahagyják a megszokott alkoholfogyasztást vagy bármilyen olyan gyógyszer szedését, amelynek megvonása epilepsziás görcsrohamok fokozott kockázatával jár (főként benzodiazepinek, ill. benzodiazepin-szerű szerek). Az Elontril ellenjavallt súlyos májcirrhosisban szenvedő betegek esetén. Az Elontril ellenjavallt olyan betegeknek, akik korábban vagy jelenleg bulimiában vagy anorexia nervosában szenvedtek, ill. szenvednek. Az Elontril és monoaminoxidáz-gátlók (MAO-inhibitorok) egyidejű szedése ellenjavallt. Az irreverzibilis MAO-inhibitorok szedésének abbahagyása és az Elontril szedésének megkezdése között legalább 14 napnak kell eltelnie. Reverzibilis MAO-inhibitorok esetében 24 órás várakozási idő elegendő. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Görcsrohamok A módosított hatóanyagleadású bupropion tabletta ajánlott dózisát nem szabad túllépni, mivel a bupropion alkalmazása a dózistól függően epilepsziás görcsroham kockázatával jár. A módosított hatóanyagleadású bupropion tablettával végzett klinikai vizsgálatokban legmagasabb alkalmazott napi 450 mg/ttkg-ig terjedő dózisok alkalmazása mellett a görcsrohamok teljes előfordulási gyakorisága kb. 0,1% volt. Az Elontril alkalmazása alatt a görcsrohamok előfordulásának kockázata szoros összefüggést mutat a görcsküszöb csökkentésére hajlamosító kockázati tényezőkkel. Ezért az Elontril csak óvatosan adható olyan betegeknek, akiknél egy vagy több, a görcsküszöb csökkentésére hajlamosító tényező is fellelhető. Minden betegnél értékelni kell a hajlamosító kockázati tényezőket, amelyek közé tartozik: * Olyan gyógyszerek egyidejű szedése, amelyekről ismert, hogy csökkentik a görcsküszöböt (pl. antipszichotikumok, antidepresszánsok, malária elleni szerek, tramadol, teofillin, szisztémás szteroidok, kinolonok és szedatív antihisztaminok). * Alkohol abúzus (lásd 4.3 pont). * Korábbi fejsérülés. * Antidiabetikumokkal vagy inzulinnal kezelt diabetes. * Stimuláló vagy étvágycsökkentő készítmények szedése. Az Elontril adását le kell állítani és nem szabad újrakezdeni, ha a betegnél a kezelés alatt görcsroham jelentkezik. Interakciók (lásd 4.5 pont) A farmakokinetikai interakciók következtében megváltozhat a bupropionnak vagy a metabolitjainak a plazmaszintje, ami fokozhatja a nemkívánt hatások (pl. szájszárazság, álmatlanság, görcsrohamok) előfordulásának valószínűségét. Ezért óvatosan kell eljárni, amikor a bupropiont olyan gyógyszerekkel alkalmazzák egyidejűleg, amelyek a bupropion metabolizmusát indukálják vagy gátolják. A bupropion gátolja a citokróm P450 2D6 útján történő metabolizmust. Ezen az enzimen metabolizálódó gyógyszerek egyidejű alkalmazása esetén óvatosság szükséges. A szakirodalomban kimutatták, hogy a CYP2D6-inhibitor gyógyszerek az endoxifén (amely a tamoxifén aktív metabolitja) koncentrációjának csökkenéséhez vezethetnek. Ezért a CYP2D6-inhibitor buproprion alkalmazását, ha csak lehetséges, kerülni kell a tamoxifén-kezelés során (lásd 4.5 pont). Neuropszichiátria Öngyilkosság vagy öngyilkossági gondolatok vagy a klinikai állapot romlása Depresszió esetén fokozott az öngyilkossági gondolatok, az önkárosító magatartás és az öngyilkosság (öngyilkossággal kapcsolatos események) megjelenésének veszélye. A kockázat mindaddig fennáll, amíg jelentős remisszió nem következik be. Mivel előfordulhat, hogy a kezelés első néhány hete alatt, vagy még később sem történik javulás, a betegeket állapotuk javulásáig szoros ellenőrzés alatt kell tartani. Általános klinikai tapasztalat, hogy az öngyilkosság veszélye a gyógyulás korai szakaszában fokozódhat. Azok a betegek, akiknek kórelőzményében öngyilkossággal kapcsolatos események szerepelnek, vagy akiket jelentős mértékben foglalkoztatnak öngyilkossági gondolatok a terápia megkezdése előtt, az öngyilkossági gondolatok és kísérletek fokozott kockázatának vannak kitéve, ezért a kezelés alatt gondos megfigyelést igényelnek. A pszichiátriai betegségben szenvedő felnőttek bevonásával végzett, antidepresszánsokat vizsgáló, placebokontrollos klinikai vizsgálatok metaanalízise kimutatta, hogy a 25 évnél fiatalabb betegek esetében a szuicid magatartás kockázata fokozottabb az antidepresszánst szedőknél, mint a placebót szedőknél. A betegeket, különösen a magas kockázati csoportba tartozókat, a gyógyszeres kezelés során gondos felügyelet alatt kell tartani, főként a terápia kezdetén, és a dózismódosításokat követően. A betegeket (és gondviselőiket) figyelmeztetni kell arra, hogy figyeljék a klinikai rosszabbodás, az öngyilkos magatartás vagy öngyilkossági gondolatok, vagy szokatlan magatartásbeli változások bármilyen megjelenését, és ha a felsorolt tünetek valamelyikét észlelik, sürgősen forduljanak orvoshoz. Gondolni kell arra, hogy egyes neuropszichiátriai tünetek jelentkezése akár az alapbetegség, akár a gyógyszeres kezelés következménye is lehet (lásd alább Neuropszichiátriai tünetek, köztük mánia és bipoláris betegség, valamint 4.8 pont). Mérlegelni kell az adagolás megváltoztatását, beleértve a gyógyszer esetleges leállítását azoknál a betegeknél, akik szuicid késztetés vagy viselkedés jelentkezését tapasztalják, különösen, ha ezek a tünetek súlyosak, hirtelen lépnek fel, vagy a beteg jellemző tünetegyüttesétől eddig idegenek voltak. Neuropszichiátriai tünetek, köztük mánia és bipoláris betegség Beszámoltak neuropszichiátriai tünetekről (lásd 4.8 pont). Különösen pszichotikus és mániás tüneteket figyeltek meg, főleg olyan betegeknél, akik anamnézisében pszichiátriai betegség szerepelt. Ezen túlmenően, a major depressziós epizód a bipoláris betegség kezdeti megjelenési formája lehet. Általános vélemény (bár ellenőrzött vizsgálatok nem támasztják alá), hogy egy ilyen epizód csak antidepresszánssal történő kezelése növelheti a kevert/mániás epizódok kiváltásának valószínűségét azoknál a betegeknél, akik bipoláris betegség tekintetében veszélyeztetettek. A bupropion és hangulatstabilizálók kombinációjával bipoláris betegségben szenvedőkön szerzett korlátozott mennyiségű klinikai tapasztalat alapján úgy tűnik, hogy esetükben kisebb arányban történik átváltás mániás fázisba. Mielőtt bármely antidepresszáns alkalmazását elkezdenénk, a beteget megfelelően ki kell vizsgálni, nem veszélyeztetett-e bipoláris betegség vonatkozásában. Ezen kivizsgálás szerves része kell, hogy legyen a részletes pszichiátriai anamnézis, különös tekintettel az öngyilkosság, a bipoláris betegség és a depresszió családi előfordulására. Az állatkísérletek a szer abúzusának lehetőségére utalnak. Mindazonáltal, az abúzusra irányuló humán vizsgálatok, valamint a széleskörű klinikai tapasztalatok alapján a bupropion abúzus-potenciálja csekély. Korlátozott az olyan betegekkel kapcsolatos klinikai tapasztalat, akik bupropion-kezelés mellett részesültek elektrokonvulzív-terápiában (ECT). Fokozott elővigyázatosság szükséges az egyidejűleg bupropion-kezelésben és ECT-terápiában részesülő betegeknél. Túlérzékenység Az Elontril alkalmazását azonnal le kell állítani, ha a kezelés alatt túlérzékenységi reakciók lépnek fel. Az orvosnak figyelembe kell vennie, hogy az ilyen tünetek megmaradhatnak vagy visszatérhetnek az Elontril abbahagyása után is, ezért megfelelő ideig (legalább egy hétig) alkalmazott tüneti kezelés válhat szükségessé. A tipikus tünetek közé tartozik a bőrkiütés, viszketés, urticaria vagy mellkasi fájdalom, de súlyosabb tünetek is előfordulhatnak, mint angiooedema, dyspnoe/bronchospasmus, anafilaxiás sokk, erythema multiforme vagy Stevens-Johnson-szindróma. Arthralgia, myalgia és láz ugyancsak előfordult a bőrkiütéssel és a késői túlérzékenységre utaló egyéb tünetekkel együtt (lásd 4.8 pont). A legtöbb beteg tünetei javultak és idővel elmúltak a bupropion-kezelés felfüggesztésével, illetve kiegészítő antihisztamin vagy kortikoszteroid kezelés mellett. Szív-érrendszeri betegség Kevés a klinikai tapasztalat kardiovaszkuláris betegségben szenvedő depressziós betegek bupropion kezelésével kapcsolatban. Az ilyen betegeket körültekintéssel kell kezelni. Mindazonáltal, a dohányzásról való leszoktatás céljából végzett vizsgálatokban az ischaemiás kardiovaszkuláris betegségben szenvedő személyek általában jól tolerálták a bupropiont (lásd 5.1 pont). Vérnyomás Nem depressziós, I. stádiumú hypertoniás egyéneknél a bupropion nem befolyásolta jelentős mértékben a vérnyomást. Ugyanakkor a klinikai gyakorlatban bupropionnal kezelt betegeknél előfordult hipertónia, esetenként súlyos formában (lásd 4.8 pont), amely akut kezelést igényelt. Ez megfigyelhető volt előzőleg már hipertóniás és a kezelés előtt még hipertóniával nem diagnosztizált betegeknél egyaránt. A kezelés megkezdésekor meg kell mérni a vérnyomást, és azt a későbbiekben ellenőrizni kell, különösen magas vérnyomásban szenvedő betegeknél. Ha klinikailag jelentős mértékben emelkedik a vérnyomás, mérlegelni kell az Elontril-kezelés leállítását. Bupropion és nikotintartalmú transzdermális tapasz egyidejű alkalmazása esetén szintén emelkedhet a vérnyomás. Brugada-szindróma A bupropion felfedheti a Brugada-szindrómát, amely a szív nátriumcsatornáit érintő ritka, örökletes betegség, jellegzetes EKG-elváltozásokkal (ST-szakasz eleváció és T-hullám rendellenességek a jobb mellkasi elvezetéseken), és ami szívmegálláshoz és/vagy hirtelen halálhoz vezethet. Fokozott elővigyázatosság ajánlott azoknál a betegeknél, akik Brugada-szindrómában szenvednek, vagy akiknél olyan kockázati tényezők állnak fenn, mint például szívmegállás vagy hirtelen halál a családi anamnézisben. Különleges betegcsoportok Gyermekek és serdülők - Major depresszióban és más pszichiátriai betegségben szenvedő gyermekek és serdülők antidepresszáns kezelése a szuicid gondolkodás és viselkedés fokozott kockázatával járhat. Májkárosodásban szenvedő betegek - A bupropion nagymértékben lebomlik a májban aktív metabolitokra, amelyek tovább metabolizálódnak. Nem találtak statisztikailag szignifikáns különbséget a bupropion farmakokinetikájában, amikor enyhe vagy mérsékelten súlyos májcirrhosisos betegeket hasonlítottak össze egészséges önkéntesekkel. Ugyanakkor a bupropion-plazmaszintek egyének közti variabilitása nagyobbnak bizonyult. Ezért az Elontril csak óvatosan adható enyhe vagy mérsékelten súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknek (lásd 4.2 pont). A májkárosodásban szenvedő betegeket szigorú megfigyelés alatt kell tartani az esetleges mellékhatások (pl. álmatlanság, szájszárazság, görcsrohamok) miatt, melyek megnövekedett gyógyszer- vagy metabolitszintekre utalhatnak. Vesekárosodásban szenvedő betegek - A bupropion a vizelettel főként metabolitjai formájában ürül. Ezért vesekárosodásban szenvedő betegekben a bupropion és aktív metabolitjai a normálisnál nagyobb mértékben kumulálódhatnak. A betegeket szigorú megfigyelés alatt kell tartani az esetleges mellékhatások (pl. álmatlanság, szájszárazság, görcsrohamok) miatt, melyek megnövekedett gyógyszer- és metabolitszintekre utalhatnak (lásd 4.2 pont). Idősek - Hatásossága időseknél nem egyértelmű. Egy klinikai vizsgálat során az idős betegek ugyanolyan adagolásban kapták a gyógyszert, mint a felnőttek (lásd 4.2 pont Adagolás, Felnőttek, valamint 5.2 pont). Egyes idős betegeknél nem zárható ki a fokozott érzékenység. Kölcsönhatás vizelettesztekkel Mivel a bupropionnak az amfetaminhoz hasonló a kémiai szerkezete, egyes vizelet gyorstesztek eredményét befolyásolhatja, ami álpozitív eredményhez vezethet, különösen amfetaminokra vonatkozóan. Ajánlott specifikusabb alternatív kémiai módszer alkalmazása a pozitív eredmény megerősítésére. Nem megfelelő alkalmazási módok Az Elontril csak szájon át szedhető. Beszámoltak összetört tabletták belégzéséről, illetve feloldott bupropion injektálásáról, amely gyors gyógyszerfelszabaduláshoz, gyorsabb felszívódáshoz és esetleges túladagoláshoz vezethet. Görcsrohamokat és/vagy haláleseteket is jelentettek olyan esetekben, amikor a bupropiont intranazálisan vagy parenterális injekcióban adták be. Szerotonin-szindróma A forgalombahozatal utáni jelentések keretében jelentettek szerotonin-szindrómát - egy potenciálisan életet veszélyeztető állapotot - az Elontril szerotonerg gyógyszerrel történő egyidejű alkalmazása esetén, mint amilyenek a szelektív szerotoninvisszavétel-gátlók (SSRI-k) vagy szerotonin-noradrenalinvisszavétel-gátlók (SNRI-k) (lásd 4.5 pont). Ha más szerotonerg gyógyszerrel történő egyidejű alkalmazás klinikailag indokolt, javasolt a beteg gondos megfigyelése, különösen a kezelés megkezdésekor és dózisemelésekkor. A szerotonin-szindróma magába foglalhatja a mentális állapot változását (pl. izgatottság, hallucinációk, kóma), vegetatív labilitást (pl. tachycardia, vérnyomás-ingadozás, hyperthermia), neuromuscularis zavarok (pl. hyperreflexia, koordinációs zavar, izomrigiditás) és/vagy gastrointestinalis tünetek (pl. hányinger, hányás, hasmenés). Szerotonin-szindróma gyanúja esetén megfontolandó a dóziscsökkentés vagy a kezelés abbahagyása, a tünetek súlyosságától függően. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre Hasonlóan a központi idegrendszerre ható többi gyógyszerhez, a bupropion is hatással lehet az olyan feladatok teljesítésére, amelyek ítélőképességet vagy motoros és kognitív képességeket igényelnek. Ezért a betegek figyeljenek arra, hogy ne vezessenek gépjárművet, vagy ne kezeljenek veszélyes gépet, amíg meg nem győződtek arról, hogy az Elontril nem rontja ezeket a képességeket. 4.9 Túladagolás Leírták a legnagyobb terápiás adag 10-szeresét meghaladó dózisok akut bevitelét. A mellékhatásként jelentett eseményeken túl a túladagolás tünetei között előfordult: álmosság, tudatvesztés és/vagy elektrokardiogram (EKG) elváltozások, mint vezetési zavarok (beleértve a QRS megnyúlását), aritmiák és tachycardia. A QTc megnyúlása is előfordult, de ez általában a QRS megnyúlásával és a szívritmus gyorsulásával együtt jelentkezett. Bár a legtöbb beteg állapota következmények nélkül rendeződött, ritkán előfordultak halálesetek a bupropionnal kapcsolatban, a gyógyszer nagymértékű túladagolása esetén. Szerotonin-szindrómát is jelentettek. Kezelés: Túladagolás esetén kórházi ellátás ajánlott. EKG és a vitális funkciók monitorozása szükséges. Biztosítani kell a szabad légutakat, az oxigenizációt és a ventillációt. Orvosi szén adása ajánlott. A bupropion speciális antidotuma nem ismert. További intézkedésekre lehet szükség klinikai állapotnak megfelelően. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Mivel a monoamino-oxidáz A- és B-inhibitorok ugyancsak erősítik a katekolaminerg folyamatokat, bár a bupropionétól eltérő mechanizmussal, Elontril és monoaminoxidáz-gátlók (MAO-inhibitorok) egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont), ugyanis együttes alkalmazás esetén nagyobb a mellékhatások lehetősége. Az irreverzibilis MAO-inhibitorok szedésének abbahagyása és az Elontril szedésének megkezdése között legalább 14 napnak kell eltelnie. Reverzibilis MAO-inhibitorok esetében 24 órás várakozási idő elegendő. A bupropion hatása egyéb gyógyszerekre Bár nem a CYP2D6 izoenzimen metabolizálódik, a bupropion és fő metabolitja, a hidroxi-bupropion gátolja a CYP2D6 metabolizmus útját. Amikor bupropiont és dezipramint együtt adtak olyan egészséges önkénteseknek, akiknél ismerten fokozott a CYP2D6 izoenzimen történő metabolizmus, a dezipramin Cmax- és AUC-értéke nagymértékben (2-5-szörösére) emelkedett. A CYP2D6 gátlása az utolsó bupropion adag bevétele után legalább 7 napig megmaradt. A szűk terápiás indexű és főként a CYP2D6-on metabolizálódó gyógyszerek egyidejű adagolását azok terápiás dózistartományának alsó határán kell kezdeni. Ilyen gyógyszerek egyes antidepresszánsok (pl. dezipramin, imipramin), antipszichotikumok (pl. riszperidon, tioridazin), béta-blokkolók (pl. metoprolol), szelektív szerotonin reuptake inhibitorok (SSRI-k) és 1C típusú antiaritmikumok (pl. propafenon, flekainid). Amikor az Elontril-t hozzáadják egy ilyen gyógyszert már kapó beteg terápiájához, mérlegelni kell a korábban adott szer dózisának a csökkentését. Ezekben az esetekben gondosan össze kell vetni az Elontril-kezelés előnyeit az esetleges kockázattal. A forgalombahozatal utáni jelentések keretében jelentettek szerotonin-szindrómát - egy potenciálisan életet veszélyeztető állapotot - az Elontril szerotonerg gyógyszerrel történő egyidejű alkalmazása esetén, mint amilyenek a szelektív szerotoninvisszavétel-gátlók (SSRI-k) vagy szerotonin-noradrenalinvisszavétel-gátlók (SNRI-k) (lásd 4.4 pont). A hatásosságukhoz CYP2D6 általi metabolikus aktivációt igénylő gyógyszerek (pl. tamoxifén) hatásossága csökkenhet, amennyiben ezeket CYP2D6 inhibitorokkal, mint például buproprionnal együttesen adják (lásd 4.4 pont). Bár a citaloprám (amely SSRI) nem elsősorban a CYP2D6-on metabolizálódik, egy vizsgálatban a bupropion mégis 30%-kal, ill. 40%-kal növelte a citaloprám Cmax-, ill. AUC-értékét. A digoxin és a bupropion együttes alkalmazása csökkentheti a digoxin szintjét. Több vizsgálat eredményeinek összehasonlítása alapján egészséges önkénteseknél a digoxin AUC(0-24) értéke csökkent, és a renalis clearance emelkedett. A kezelőorvosnak gondolnia kell arra, hogy a bupropion alkalmazásának leállítása után a digoxin-szint megemelkedhet, ezért a beteget az esetleg kialakuló digoxin-toxicitásra vonatkozóan monitorozni kell. Egyéb gyógyszerek hatása a bupropionra: A bupropiont elsősorban a citokróm P450 CYP2B6 bontja le fő aktív metabolitjára, a hidroxi-bupropionra (lásd 5.2 pont). Olyan gyógyszerek együttadása esetén, amelyek hatással lehetnek a buproprion CYP2B6 izoenzimen történő metabolizmusára (pl. CYP2B6 szubsztrátok: ciklofoszfamid, ifoszfamid, és CYP2B6 inhibitorok: orfenadrin, tiklopidin, klopidrogel), megemelkedhet a bupropion plazmaszintje, és csökkenhet az aktív metabolit hidroxi-bupropion szintje. A buproprion CYP2B6 enzimen történő metabolizmusa gátlásának, és a bupropion/hidroxi-bupropion arány ebből eredő változásának klinikai következményei jelenleg nem ismertek. Mivel a bupropion nagymértékben metabolizálódik, a metabolizmust ismerten indukáló (pl. karbamazepin, fenitoin, ritonavir, efavirenz) vagy gátló gyógyszerek (pl. valproát) együttes adagolása esetén óvatosság szükséges, mivel ezek a terápiás hatását és a biztonságosságát befolyásolhatják. Egy egészséges önkénteseken végzett vizsgálatsorozatban a ritonavir (naponta kétszer 100 mg vagy naponta kétszer 600 mg) vagy a naponta kétszer adott 100 mg ritonavir és 400 mg lopinavir a bupropion és főbb metabolitjai expozícióját dózisfüggően csökkentette, megközelítőleg 20-80%-kal (lásd 5.2 pont). Hasonlóan, a két héten át napi egyszer 600 mg dózisban adott efavirenz egészséges önkénteseknél kb. 55%-kal csökkentette a buproprion-expozíciót. A csökkent expozíció klinikai következményei nem ismeretesek, de magukban foglalhatják a major depresszió kezelésének csökkent hatásosságát. Az ezen gyógyszerek bármelyikét buproprionnal egyidejűleg szedő betegeknek magasabb bupropion dózisokra lehet szükségük, azonban a bupropion legnagyobb ajánlott dózisát nem szabad túllépni. Egyéb kölcsönhatások: Az Elontril csak óvatosan adható levodopát vagy amantadint szedő betegeknek. Klinikai adatok csak korlátozott számban állnak rendelkezésre és arra utalnak, hogy nagyobb a nemkívánatos hatások (pl. hányinger, hányás, neuropszichiátriai események - lásd 4.8 pont) előfordulási gyakorisága olyan betegeknél, akik egyidejűleg kapnak bupropiont és levodopát vagy amantadint. Jóllehet klinikai adatok nem igazolnak farmakokinetikai kölcsönhatást a bupropion és az alkohol között, de ritkán előfordultak nemkívánatos neuropszichiátriai események vagy csökkent alkohol-tolerancia olyan betegekben, akik alkoholt fogyasztottak a bupropion-kezelés alatt. Elontril-kezelés alatt az alkoholfogyasztást minimálisra kell csökkenteni, ill. kerülni kell. Nem végeztek farmakokinetikai vizsgálatokat bupropionnal és egyidejűleg adott benzodiazepinekkel. Tekintettel az in vitro metabolikus utakra, ilyen interakció kialakulásának nincs alapja. Amikor a bupropiont diazepámmal együtt adták egészséges önkénteseknek, kisebb mérvű szedációt észleltek, mint az önmagában adott diazepám esetében. Nem került sor a bupropion és antidepresszánsok (kivéve a dezipramint és a citaloprámot), bezodiazepinek (kivéve a diazepámot) vagy neuroleptikumok kombinációinak módszeres értékelésére. Az orbáncfűvel kapcsolatban is kevés tapasztalat áll rendelkezésre. Elontril és nikotintartalmú transzdermális készítmények egyidejű alkalmazása vérnyomás-emelkedést okozhat. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A mellékhatások az alábbiakban gyakoriság szerint és szervrendszerenként csoportosítva kerülnek felsorolásra. A mellékhatások a következő egyezményes osztályozás szerint vannak csoportosítva: nagyon gyakori (?1/10), gyakori (?1/100 - 1/10) nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100), ritka (?1/10 000 - < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Nem ismert Anaemia, leukopenia és thrombocytopenia Immunrendszeri betegségek és tünetek* Gyakori Túlérzékenységi reakciók, mint például urticaria Nagyon ritka Súlyosabb túlérzékenységi reakciók, mint angio-oedema, nehézlégzés/bronchospasmus és anafilaxiás sokk Arthralgia, myalgia és láz ugyancsak előfordult bőrkiütéssel és a késői túlérzékenységre utaló egyéb tünetekkel együtt. Ezek a tünetek hasonlíthatnak a szérumbetegséghez. Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Gyakori Anorexia Nem gyakori Testtömegcsökkenés Nagyon ritka Vércukor zavarok Nem ismert Hyponatraemia Pszichiátriai kórképek Nagyon gyakori Álmatlanság (lásd 4.2 pont) Gyakori Izgatottság, szorongás Nem gyakori Depresszió (lásd 4.4 pont), zavartság Nagyon ritka Agresszivitás, ellenséges viselkedés, ingerlékenység, nyugtalanság, hallucinációk, abnormális álmok, deperszonalizáció, érzékcsalódások, paranoid gondolatok Nem ismert Öngyilkossági gondolatok és öngyilkos magatartás***, pszichózis, dysphemia Idegrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori Fejfájás Gyakori Remegés, szédülés, ízérzési zavarok Nem gyakori Koncentrálási zavarok Ritka Epilepsziás görcsrohamok (lásd alább)** Nagyon ritka Dystonia, ataxia, parkinsonismus, inkoordináció, a memória romlása, paraesthesia, syncope Nem ismert Szerotonin-szindróma**** Szembetegségek és szemészeti tünetek Gyakori Látászavarok A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei Gyakori Fülzúgás Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Nem gyakori Tachycardia Nagyon ritka Palpitáció Érbetegségek és tünetek Gyakori Vérnyomás-emelkedés (esetenként súlyos), kipirulás Nagyon ritka Vazodilatáció, orthostaticus hypotensio Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori Szájszárazság, gyomor- és bélpanaszok; köztük hányinger és hányás Gyakori Hasi fájdalom, székrekedés Máj- és epebetegségek illetve tünetek Nagyon ritka A májenzimértékek emelkedése, sárgaság, hepatitis A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei* Gyakori Bőrkiütés, viszketés, izzadás Nagyon ritka Erythema multiforme, Stevens-Johnson-szindróma, a psoriasis exacerbatiója Nem ismert Szisztémás lupus erythematosus szindróma súlyosbodása, lupus erythematosus bőrtünetei, akut generalizált exanthemás pustulosis A csont-izomrendszer és a kötőszövet betegségei és tünetei Nagyon ritka Izomrángás Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Nagyon ritka Gyakori vizeletürítés és/vagy vizeletretenció, vizelet inkontinencia Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Gyakori Láz, mellkasi fájdalom, asthenia *A túlérzékenység bőrreakciók formájában manifesztálódhat. Lásd "Immunrendszeri betegségek és tünetek" és "A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei". **A görcsrohamok előfordulása kb. 0,1% (1/1000). A leggyakoribb görcsroham típus a generalizált tónusos-klónusos roham. Ez a fajta görcsroham némely esetben roham utáni zavartságot vagy memóriaromlást idézhet elő (lásd 4.4 pont). *** Öngyilkossági gondolatról és öngyilkos magatartásról szóló eseteket jelentettek a bupropion-terápia alatt, vagy a kezelés megszakítását követő korai időszakban (lásd 4.4 pont). **** A szerotonin-szindróma a bupropion és szerotonerg gyógyszerek - mint amilyenek a szelektív szerotoninvisszavétel-gátlók (SSRI-k) vagy szerotonin-noradrenalinvisszavétel-gátlók (SNRI-k) - közötti gyógyszerkölcsönhatás következményeként léphet fel (lásd 4.4 pont). Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Antidepresszánsok ATC: N06 AX12 Hatásmechanizmus A bupropion a katekolaminok (noradrenalin és dopamin) neuronális újrafelvételének szelektív gátlószere, és minimális hatással rendelkezik az indolaminok (szerotonin) újrafelvételére és egyáltalán nem gátolja a monoaminoxidáz egyik formáját sem. A bupropion antidepresszáns hatásának mechanizmusa sem ismert. Azonban feltételezhető, hogy ezt a hatást noradrenerg és/vagy dopaminerg mechanizmusok közvetítik. Klinikai hatásosság A bupropion antidepresszív hatását egy összesen 1155 Elontril-lal, illetve 1868 Wellbutrin SR-rel kezelt, MDD-ben szenvedő beteget felölelő klinikai program során tanulmányozták. A vizsgálatok közül hétben az Elontril hatékonyságát tanulmányozták: hármat Európában végeztek el, 300 mg/nap dózisig emelt dózissal, további négyet pedig az USA-ban, ahol a flexibilis dózistartomány egészen 450 mg/nap dózisig terjedt. További kilenc MDD-ben Wellbutrin SR-rel végzett vizsgálat adatait is hasznosíthatónak értékelték, tekintettel az Elontril (naponta egyszer szedve) és Wellbutrin SR a (naponta kétszer szedve) bioegyenértékűségére. Az Elontril statisztikailag hatékonyabbnak bizonyult a placebónál az MADRS (Montgomery-Asberg Depression Rating Scale) összpontszám-javulás alapján, két teljesen azonos, a 150-300 mg dózistartományt használó vizsgálat közül az egyikben. A klinikai válasz-, és remissziós arányok ugyancsak statisztikailag szignifikáns mértékben magasabbak voltak a teljesen azonos esetében a placebóval szemben. Egy harmadik, idős betegeken elvégzett vizsgálatban nem sikerült a placebónál statisztikailag jobb hatásfokot elérni a primer paraméter, a MADRS (LOCF végpont) alapvonaltól való átlagos eltérése vonatkozásában, habár statisztikailag szignifikáns hatások voltak tapasztalhatók a másodlagos (Observed Case - megfigyelt eset) analízis során. A primer végpontra vonatkoztatva szignifikáns előnyöket mutattak ki az Elontril-lal (300-450 mg) az USA-ban végzett négy vizsgálat közül kettőben; a hatékonyság mind a 4 vizsgálatban egyértelműen alátámasztható volt a másodlagos végpont eredményekkel. A két pozitív eredményű vizsgálat közül az egyik placebokontrollos vizsgálat volt MDD-ben szenvedő, alacsony élvezeti, érdeklődési, és energia-szintet mutató betegekkel, míg a másik MDD-ben szenvedők aktív kontrollos vizsgálata volt. Egy relapszus megelőzést elemző vizsgálatban azokat a betegeket, akik egy 8 hetes akut, nyílt vizsgálatban az Elontril-kezelésre (300 mg/nap) reagáltak, random módon két csoportra osztották, és további 44 héten keresztül vagy Elontril-lal, vagy placebóval kezelték. Az Elontril statisztikai szempontból szignifikánsan jobb hatást mutatott, mint a placebo (p<0,05) a primer eredmény tekintetében, tehát a depressziós relapszus megelőzésében, amikor azt a relapszusig eltelt idő függvényében vizsgálták. A 44 hetes, kettős vak követéses vizsgálat során a relapszus előfordulása 64% volt az Elontril, és 48% a placebo esetében. Klinikai biztonságosság Az első trimeszterben történő prenatalis bupropion-expozíciót követően a veleszületett szívrendellenességek prospektíve megfigyelt aránya a Nemzetközi Terhességi Regiszterben 9/675 (1,3%) volt. Egy retrospektív vizsgálatban a több mint ezer, első trimeszterben buproprion-expozíciónak kitett terhességben, az egyéb antidepresszánsok használatával összehasonlítva nem találtak nagyobb arányban veleszületett fejlődési rendellenességet vagy szív- és érrendszeri fejlődési rendellenességet. Egy retrospektív analízisben, amely a Nemzeti Születési Rendellenesség Prevenciós Tanulmány (National Birth Defects Prevention Study) adatait használta fel, csecsemőknél statisztikailag szignifikáns összefüggést figyeltek meg a bal kamrai kiáramlási pálya rendellenesség, és az önjelentéses alapon számított, korai terhességben történt anyai expozíció között. Nem figyeltek meg összefüggést az anyai buproprion-alkalmazás és bármely más típusú szívfejlődési rendellenesség, illetve a szívfejlődési rendellenességek összes kombinált kategóriái között. A Slone Epidemiology Center Születési Rendellenességek Tanulmány (Birth Defects Study) adatainak egy további analízisében nem észlelték a balkamrai kiáramlási pálya rendellenességek előfordulásának statisztikailag szignifikáns emelkedését az anyai buproprion-alkalmazással összefüggésben. Azonban statisztikailag szignifikáns összefüggést figyeltek meg a kamrai sövény defektusok vonatkozásában buproprion első trimeszterben, önmagában történő alkalmazását követően. Egy egészséges önkénteseken végzett vizsgálatban a módosított hatóanyagleadású bupropion tabletta (450 mg/nap) a placebóhoz képest nem befolyásolta klinikailag jelentős mértékben a QTcF intervallumot, miután az egyensúlyi állapot eléréséig 14 napon keresztül adagolták. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás Egészséges önkéntesekben 300 mg bupropion-hidroklorid naponta egyszeri, módosított hatóanyagleadású tabletta formájában történt bevétele után kb. 5 órával a maximális plazmakoncentráció (Cmax) 160 ng/ml volt. Egyensúlyi állapotban a hidroxi-bupropion Cmax- és AUC-értéke 3-, ill. 14-szerese volt a bupropionénak. A treo-hidro-bupropion Cmax-értéke egyensúlyi állapotban hasonló a bupropionéhoz, az AUC pedig kb. 5-ször magasabb, míg az eritro-hidro-bupropion plazmakoncentráció értékei hasonlóak a bupropionéhoz. A hidroxi-bupropion plazma csúcskoncentrációját 7 óra alatt éri el, míg a treo-hidro-bupropion és az eritro-hidro-bupropion 8 óra alatt. A bupropion és aktív metabolitjai, a hidroxi-bupropion és treo-hidro-bupropion AUC- és Cmax-értékei dózisarányosan emelkednek az 50-200 mg közti dózistartományban egyszeri dózis bevétele után, és a 300-450 mg/nap dózistartományban tartós adagolás esetén. A bupropion abszolút biohasznosulása nem ismert; a vizelettel történő kiválasztás adatai azonban arra utalnak, hogy a bevett bupropion dózis legalább 87%-a felszívódik. A bupropion felszívódását a módosított hatóanyagleadású tablettából nem befolyásolja jelentősen az étellel együtt történő bevétel. Eloszlás A bupropion nagymértékben eloszlik, látszólagos eloszlási térfogata kb. 2000 l. A bupropion, a hidroxi-bupropion és a treo-hidro-bupropion mérsékelten kötődik a plazmafehérjékhez (84%-ban, 77%-ban, ill. 42%-ban). A bupropion és aktív metabolitjai kiválasztódnak az anyatejbe. Állatokon végzett vizsgálatokban a bupropion és aktív metabolitjai átjutottak a vér-agy gáton és a placentán. Pozitronemissziós tomográf vizsgálatokban egészséges önkénteseknél kimutatták, hogy a bupropion bejut a központi idegrendszerbe, és a striatum dopamin-reuptake transzporterhez kötődik (naponta kétszer 150 mg adása esetén kb. 25%-ban). Biotranszformáció Emberben a bupropion nagy mértékben metabolizálódik. A plazmában három farmakológiailag aktív metabolitot azonosítottak: a hidroxi-bupropiont és az amino-alkohol izomereket, a treo-hidro-bupropiont és az eritro-hidro-bupropiont. Ezeknek lehet klinikai jelentősége, mivel plazmakoncentrációjuk eléri vagy meghaladja a bupropionét. Az aktív metabolitok tovább bomlanak inaktív metabolitokra (ezek némelyikét még nem teljesen azonosították, de lehetnek köztük konjugáltak is), és a vizelettel ürülnek. In vitro vizsgálatok szerint a bupropiont legfőbb aktív metabolitjára, a hidroxi-bupropionra elsősorban a CYP2B6 alakítja át, míg a CYP1A2, a 2A6, a 2C9, a 3A4 és a 2E1 szerepe kisebb. Ezzel ellentétben a treo-hidro-bupropion képződésében a karbonil-redukció részvétele jelentős, és a citokróm P450 izoenzimeknek nincs szerepe (lásd 4.5 pont). A treo-hidro-bupropion és az eritro-hidro-bupropion citokróm P450-et gátló hatásának potenciálját nem vizsgálták. A bupropion és a hidroxi-bupropion egyaránt inhibitora a CYP2D6 izoenzimnek, Ki értékük 21, ill. 13,3 µMol (lásd 4.5 pont). A bupropion állatokban szubkrónikus adagolás után indukálja saját metabolizmusát. Egészséges önkéntesek vagy a bupropion ajánlott dózisait 10-45 napig szedő betegek esetében nincs bizonyíték a bupropion vagy a hidroxi-bupropion enzimindukciójára. Elimináció 200 mg 14C-bupropion per os alkalmazását követően emberben a radioaktív dózis 87%-a jelent meg a vizeletben, ill. 10%-a székletben. A változatlanul kiválasztódott bupropion aránya mindössze 0,5% volt, ami megfelel a bupropion nagymértékű metabolizmusának. A 14C jelzett dózisnak kevesebb mint 10%-a jelent meg a vizeletben aktív metabolitként. A bupropion-hidroklorid per os adását követően az átlagos clearance kb. 200 l/óra, és a bupropion átlagos eliminációs felezési ideje kb. 20 óra. A hidroxi-bupropion eliminációs felezési ideje kb. 20 óra. A treo-hidro-bupropion és az eritro-hidro-bupropion eliminációs felezési ideje hosszabb (37, ill. 33 óra), és a steady state AUC-értékeik 8, ill. 1,6-szeresét teszik ki a bupropionénak. A bupropion és metabolitjai esetében a steady state állapot 8 napon belül áll be. A módosított hatóanyagleadású tabletta oldhatatlan héja változatlan maradhat a gastrointestinális traktusban való áthaladás során, és a széklettel ürülhet. Különleges betegcsoportok Vesekárosodás A bupropionnak és aktív fő metabolitjainak az eliminációja csökkenhet károsodott veseműködésű betegekben. A veseelégtelenség végstádiumában lévő vagy közepes fokú, súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegekre vonatkozó korlátozott mennyiségű adat a bupropion és/vagy metabolitjai expozíciójának fokozódására utal (lásd 4.4 pont). Májkárosodás Nem volt statisztikailag szignifikáns különbség a bupropion és aktív metabolitjai farmakokinetikájában, amikor enyhe vagy mérsékelten súlyos májcirrhosisos betegeket hasonlítottak össze egészséges önkéntesekkel, de az egyes betegek között nagyobb volt a variabilitás (lásd 4.4 pont). Súlyos májcirrhosisban a bupropion Cmax- és AUC-értékei jelentősen megemelkedtek (az átlagos különbség kb. 70%-os, ill. 3-szoros volt), és nagyobb variabilitást mutattak az egészséges önkéntesekhez képest; az átlagos felezési idő szintén hosszabb volt (kb. 40%-kal). A hidroxi-bupropion esetében az átlagos Cmax csökkent (kb. 70%-kal), az átlagos AUC emelkedett (kb. 30%-kal), a tmax középérték magasabb volt (kb. 20 órával), és az átlagos felezési idő is hosszabb volt (kb. 4-szer), mint egészséges önkéntesekben. A treo-hidro-bupropion és az eritro-hidro-bupropion esetében az átlagos Cmax csökkent (kb. 30%-kal), az átlagos AUC emelkedett (kb. 50%-kal), a tmax középérték magasabb volt (kb. 20 órával), és az átlagos felezési idő is hosszabb volt (kb. 2-szer), mint egészséges önkéntesekben (lásd 4.3 pont). Idősek Időseknél végzett farmakokinetikai vizsgálatok változó eredményeket mutattak. Egy egyszeri adagolású vizsgálat kimutatta, hogy idősekben a bupropion és metabolitjainak farmakokinetikája nem különbözik a fiatal felnőttekétől. Egy másik, egyszeri és több dózissal végzett farmakokinetikai vizsgálat arra utal, hogy a bupropion és metabolitjai idősekben nagyobb mértékben kumulálódhatnak. Klinikai tapasztalatok nem utalnak arra, hogy az idősek és a fiatalabb betegek eltérően tolerálnák a gyógyszert, de nem zárható ki az idősek fokozott érzékenysége (lásd 4.4 pont). A bupropion oldódása alkoholban in vitro In vitro vizsgálatokkal kimutatták, hogy magas alkoholkoncentráció (legfeljebb 40%) esetén a bupropion gyorsabban szabadul fel a módosított hatóanyagleadású készítményből (2 óra alatt akár 20% kioldódhat) (lásd 4.5 pont). 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A patkányoknál a legnagyobb ajánlott humán dózissal (szisztémás expozíciós adatok alapján) elért expozícióhoz hasonló expozíciós értékek mellett végzett reprodukciós toxicitási vizsgálatok nem mutattak káros hatást a termékenységre, a vemhességre és a magzati fejlődésre. Nyulaknál a mg/m2 alapon számított legnagyobb ajánlott humán dózis (szisztémás expozíciós adatok nem állnak rendelkezésre) kb. 7-szereséig terjedő dózisokkal végzett reprodukciós toxicitási vizsgálatokban csak enyhe csontváz-variációkat (a számfeletti bordák és az ujjpercek késői csontosodásának fokozott incidenciáját) találták. Ezen felül az anyára nézve toxikus dózisoknál a nyúl magzatok csökkent testtömegét jelentették. Állatkísérletekben a humán terápiás dózisokat többszörösen meghaladó adagok alkalmazása esetén egyebek közt a következő dózisfüggő tünetek jelentkeztek: ataxia és convulsiók patkányoknál, általános gyengeség, remegés és hányás kutyáknál, ill. nagyobb letalitás mindkét faj vizsgálatai során. Az állatok vonatkozásában (de nem emberek esetén) előforduló enzimindukció következtében állatokban a szisztémás expozíció hasonló volt az emberi legnagyobb ajánlott dózisok alkalmazását követően megfigyelt szisztémás expozícióhoz. Májelváltozásokat tapasztaltak állatkísérletekben, de ezek májenzim-induktor hatást tükröznek. Embereket vizsgálva, az ajánlott dózisokban alkalmazva, a bupropion nem indukálja saját metabolizmusát. Ez arra enged következtetni, hogy laboratóriumi állatokban a májműködéssel kapcsolatos észlelések csak korlátozott jelentőséggel bírnak a bupropion értékelése és kockázati felmérése szempontjából. A genotoxicitási adatok azt mutatják, hogy a bupropion gyenge mutagén baktériumokban, de nem mutagén emlősökben, és ezért nem sorolható a humán genotoxikus szerek közé. Egereken és patkányokon végzett vizsgálatok megerősítették, hogy a bupropion ezekben a fajokban nem karcinogén. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése Fehér, átlátszatlan, magas denzitású polietilén (HDPE) tartály, amely egy aktív szén/szilikagél kombinációs szárítóanyag csomagot tartalmaz, és egy indukciós melegragasztású membrános gyermekbiztonsági zárókupakkal van lezárva. 150 mg: 7, 30, 90 és 90 (3×30) tabletta. 300 mg: 7, 30, 90 és 90 (3×30) tabletta. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés: ? (egy keresztes) Osztályozás: II./1 csoport Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi kórházi diagnózist követő járóbeteg-ellátásban alkalmazható gyógyszer (J). 6.4 Különleges tárolási előírások A nedvességtől és fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 18 hónap. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA GlaxoSmithKline Trading Services Limited 12 Riverwalk, Citywest Business Campus, Dublin 24, Írország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) OGYI-T-20351/01 Elontril 150 mg módosított hatóanyagleadású tabletta (30×) OGYI-T-20351/02 Elontril 300 mg módosított hatóanyagleadású tabletta (30×) 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2007. május 18. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2012. március 14. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2023. március 1. 16 OGYÉI/82065/2022 OGYÉI/82066/2022 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség Az első trimeszterben történt anyai buproprion expozíciót követő terhességi kimeneteleket vizsgáló egyes epidemiológiai tanulmányokban összefüggést jelentettek bizonyos veleszületett cardiovascularis malformatiók (különösen a kamrai septum defectusok és a bal kamrai kiáramlási pálya rendellenességei) emelkedett kockázatával. Ezek az eredmények nincsenek összhangban az egyes vizsgálatokban. Az állatkísérletek nem jeleztek közvetlen vagy közvetett káros hatást a reproduktív toxicitás vonatkozásában (lásd 5.3 pont). Az Elontril nem alkalmazható terhesség során, kivéve, ha a nő állapota buproprion-kezelést igényel és alternatív kezelési módok nem jönnek számításba. Szoptatás A bupropion és metabolitjai kiválasztódnak az anyatejbe. El kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy az Elontril-kezelést szakítják meg, figyelembe véve a szoptatás előnyét az újszülött, illetve a csecsemő, valamint az Elontril-terápia előnyét az anya szempontjából. Termékenység Nem állnak rendelkezésre adatok a bupropion humán termékenységre gyakorolt hatásáról. Egy patkányokon végzett termékenységi vizsgálatban nem találtak bizonyítékot a termékenység csökkenésére vonatkozóan (lásd 5.3 pont). | 
