Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Tabletta. Enalapril Vitabalans 5 mg tabletta: Fehér, kerek, lapos felületű tabletták, egyik oldalukon bemetszéssel. Átmérője 8 mm. A tabletta egyenlő adagokra osztható. Enalapril Vitabalans 10 mg tabletta: Vörösesbarna, kerek, lapos felületű tabletták, egyik oldalukon bemetszéssel. Átmérője 8 mm. A tablettán lévő bemetszés csak a széttörés elősegítésére és a lenyelés megkönnyítésére szolgál, nem arra, hogy a készítményt egyenlő adagokra ossza. Enalapril Vitabalans 20 mg tabletta: Világosnarancs színű, kerek, lapos felületű tabletták, egyik oldalukon bemetszéssel. Átmérője 8 mm. A tablettán lévő bemetszés csak a széttörés elősegítésére és a lenyelés megkönnyítésére szolgál, nem arra, hogy a készítményt egyenlő adagokra ossza. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Enalapril Vitabalans 5 mg tabletta 5 mg enalapril-maleátot tartalmaz tablettánként. Enalapril Vitabalans 10 mg tabletta 10 mg enalapril-maleátot tartalmaz tablettánként. Enalapril Vitabalans 20 mg tabletta 20 mg enalapril-maleátot tartalmaz tablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Kalcium-hidrogén-foszfát-dihidrát, magnézium-sztearát, mikrokristályos cellulóz, povidon, talkum, nátrium-hidrogén-karbonát, hidegen duzzadó keményítő. 10 mg-os tabletta színezőanyaga: vörös vas-oxid (E 172). 20 mg-os tabletta színezőanyaga: vörös vas-oxid (E 172), sárga vas-oxid (E 172). Javallat4.1 Terápiás javallatok * Essentialis hypertonia minden súlyossági foka. * Renovascularis hypertonia. * Szívelégtelenség. * Balkamrai diszfunkció esetén ischaemiás cardialis történések, továbbá tünetekkel járó szívelégtelenség megelőzése. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Mivel az Enalapril Vitabalans felszívódását az étel nem befolyásolja, a tabletta bevehető étkezés előtt, alatt vagy után is. Az adagolást a beteg állapota (lásd 4.4 pont) és a vérnyomás-válasz alapján egyénileg kell meghatározni. Essentialis hypertonia A kezdő adag a hypertonia stádiumától és a beteg állapotától függően (lásd lent) 5-20 mg-ig terjed, amit naponta 1-szer kell bevenni. Enyhe hypertoniában a javasolt kezdő adag 5-10 mg naponta. A hypertonia súlyosabb fokaiban a javasolt kezdő adag 20 mg naponta. Az erősen aktív renin-angiotenzin-aldoszteron rendszerrel bíró betegek (pl.: renovascularis hypertonia, só- és/vagy volumen-depletio, cardialis decompensatio vagy súlyos hypertonia) a kezdő adagot követően túlzott vérnyomáscsökkenést tapasztalhatnak. Ezeknél a betegeknél 5 mg vagy ennél alacsonyabb kezdő adag javallt és a kezelést orvosi felügyelet mellett kell elkezdeni. A szokásos fenntartó adag 20 mg naponta egyszer. Az adagolást szükség szerint egyénileg kell beállítani. Maximális adag: 40 mg/nap. Renovascularis hypertonia ACE-gátló hatására fokozott mértékű vérnyomásesés, ill. vesefunkció beszűkülés (szérum karbamid-nitrogén szint, ill. szérum kreatininszint emelkedése, akut veseelégtelenség) alakulhat ki, a szedést alacsonyabb adaggal kell kezdeni (pl. 5 mg vagy kevesebb). Ezt követően az adagolást egyedileg, továbbra is szoros kontroll mellett kell beállítani. A legtöbb beteg várhatóan jól reagál a napi egyszeri 20 mg adására. Fokozott óvatossággal alkalmazandó egyidejűleg diuretikummal kezelt betegnél (lásd alább). Egyidejű diuretikum kezelés hypertoniában Tüneti hypotonia léphet fel az Enalapril Vitabalans első adagjának bevételét követően elsősorban azoknál a betegeknél, akiket egyidejűleg diuretikummal kezelnek. Körültekintő adagolása ajánlott, mivel ezek a betegek hypovolaemiás vagy sóhiányos állapotban lehetnek. A diuretikus kezelést 2-3 nappal az Enalapril Vitabalans adásának megkezdése előtt el kell hagyni. Ha ez nem lehetséges, az Enalapril Vitabalans kezdő adagja alacsony legyen (pl. 5 mg vagy kevesebb), hogy a vérnyomásra gyakorolt kezdő hatás meghatározható legyen. Alkalmazás veseelégtelenségben Veseelégtelenségben általában az adag csökkentése és/vagy a gyógyszerbevételek közötti időtartam növelése javasolt. Renalis állapot Kreatinin clearance ml/perc Kezdő napi adag mg/nap Enyhe károsodás 80 - 30 ml/perc 5-10 mg Közepesen súlyos károsodás 30 -10 ml/perc 2,5-5 mg Súlyos károsodás (e betegek általában dialízis kezelés alatt állnak) ? 10 ml/min 2,5 mg a dialízis napjain (lásd 4.4 pont) Az enalaprilát dializálható. Dialízis-mentes napokon a dózist a vérnyomástól függően kell megállapítani. Szívelégtelenség/tünetmentes balkamrai diszfunkció Kezdő adagja 2,5 mg, amit szigorú orvosi felügyelet mellett kell alkalmazni, hogy kezdeti hatása a vérnyomásra meghatározható legyen. Szimptómás hypotonia kialakulásának elmaradása, ill. annak megfelelő kezelése után az adagot fokozatosan lehet emelni a szokásos fenntartó adag, azaz naponta 10-20 mg eléréséig, ami egy vagy két részletben alkalmazható. Az adagolás beállítását 2-4 hét alatt javasolt elvégezni, ill. indokolt esetben gyorsabban is. A kezelés megkezdése előtt és a kezelés során a vérnyomás, a vesefunkció, a szérum káliumszint, szérum nátriumszint rendszeres ellenőrzése szükséges, mivel hypotonia és következményes veseelégtelenség alakulhat ki. A maximális napi adag 40mg, két részletben adva. Az Enalapril Vitabalans javasolt dózis-titrálása szívelégtelenségben/tünetmentes balkamrai diszfunkcióban szenvedő betegeknél Hét Dózis (mg/nap) 1. hét 1-3. nap: 2,5 mg/nap* egy részletben adva 4-7. nap: 5 mg/nap két részletben adva 2. hét 10 mg/nap egy vagy két részletben adva 3. és 4. hét 20 mg/nap egy vagy két részletben adva *Különös óvatossággal kell eljárni károsodott vesefunkciójú vagy diuretikumot szedő betegek esetében (lásd 4.4 pont) A vérnyomást és a vesefunkciót szoros megfigyelés alatt kell tartani az Enalapril Vitabalans kezelés megkezdése előtt és után is (lásd 4.4 pont), mivel leírtak hypotoniát és (ritkábban) következményes veseelégtelenséget. A diuretikummal kezelt betegek esetében a dózist az Enalapril Vitabalans kezelés megkezdése előtt, ha lehetséges, csökkenteni kell. Az Enalapril Vitabalans kezdő dózisa után fellépő hypotonia nem azt jelenti, hogy a hypotonia visszatér az Enalapril Vitabalans-szal végzett krónikus kezelés során is, és nem zárja ki a gyógyszer folyamatos használatát. A szérum káliumtartalmát és a vesefunkciót is ellenőrizni kell. Idősek A dózisnak összhangban kell lennie az idős beteg vesefunkciójával (lásd 4.4 pont). Gyermekek és serdülők Csak korlátozott klinikai vizsgálati tapasztalatok állnak rendelkezésre az Enalapril Vitabalans gyermekkorú betegekben történő alkalmazásáról. Azoknál a betegeknél, akik le tudják nyelni a tablettát, a dózist az egyén profiljára és a vérnyomás-reakcióra kell szabni. Az ajánlott kiindulási dózis 2,5 mg a 20-50 kg testtömegű betegeknél és 5 mg a > 50 kg testtömegű betegeknél. Az Enalapril Vitabalans-t naponta egyszer kell beadni. Az adagolást a beteg igényei szerint kell megállapítani, azaz 20-50 kg testtömegű betegeknél maximum 20 mg, és > 50 kg testtömegű betegeknél 40 mg a napi dózis (lásd 4.4 pont). Az Enalapril Vitabalans nem ajánlott újszülötteknél és gyermekkorú betegeknél, akiknél a glomeruláris filtrációs ráta < 30 ml/perc/1,72 m2, mivel nem állnak rendelkezésre adatok. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok * A készítmény hatóanyagával, más ACE-gátlóval vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység esetén. * Korábbi ACE-gátló kezelés okozta angioneurotikus oedema. * Örökletes vagy idiopátiás angiooedema. * Szakubitril/valzartán egyidejű alkalmazása. Az enalapril-kezelést legkorábban 36 órával a szakubitril/valzartán utolsó adagját követően szabad elkezdeni (lásd még 4.4. és 4.5 pont). * A terhesség második és harmadik trimesztere (lásd a 4.4 és 4.6 pontot). * Az Enalapril Vitabalans egyidejű alkalmazása aliszkirén tartalmú készítményekkel ellenjavallt diabetes mellitusban szenvedő vagy károsodott veseműködésű betegeknél (GFR < 60 ml/perc/1,73 m2) (lásd 4.5 és 5.1 pont). Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Tüneti hypotonia A tüneti hypotonia előfordulása ritka a nem-komplikált hypertoniás betegek esetében. Enalapril Vitabalans terápiában részesülő páciensek esetében a tüneti hypotonia előfordulása valószínűbb akkor, ha a páciensnek volumenvesztése van, például diuretikus terápia, diétás sómegvonás, dialízis, diarrhoea, vagy hányás következtében (lásd 4.5 és 4.8 pont). Megfigyelték tüneti hypotonia előfordulását szívelégtelenségben szenvedő páciensek esetében akkor is, ha vesekárosodásban szenvedtek és akkor is, ha nem. Előfordulása valószínűbb súlyosabb fokú szívelégtelenségben szenvedő betegek esetében, összefüggésben a nagy dózisú kacsdiuretikum terápiával, hyponatraemiával vagy funkcionális vesekárosodással. Ezen betegek esetében a terápiát csak gondos orvosi felügyelet mellett szabad elkezdeni és gondos monitorozás szükséges az Enalapril Vitabalans adagolásának módosításakor és/vagy a diuretikus terápia bevezetésekor. Hasonló óvatosságra van szükség ischaemiás szívbetegségben vagy cerebrovascularis megbetegedésben szenvedő páciensek esetében, akiknél a vérnyomás kifejezett esése myocardialis infarctust, illetve cerebrovascularis történést okozhat. Ha hypotonia alakulna ki, a beteget le kell fektetni, és amennyiben szükséges, fiziológiás sóoldatot kell intravénás infúzió formájában adni. Az átmenetei hipotenzív reakció nem kontraindikálja a további adagolást, a gyógyszer adható a továbbiakban is, amennyiben a volumen-expanzió növelte a vérnyomást. Szívelégtelenségben szenvedő páciensek esetében, akiknek normális vagy alacsony a vérnyomása az Enalapril Vitabalans a vérnyomás további csökkenését okozhatja. Ez a reakció előre várható és általában nem jelenti a kezelés felfüggesztését. Amennyiben a hypotonia tüneteket okoz, a dózis csökkentése és/vagy a diuretikus és/vagy Enalapril Vitabalans terápia felfüggesztése válhat szükségessé. Aorta- vagy mitralis billentyű stenosis / hypertrophiás cardiomyopathia Úgy, mint más vasodilatator anyagok, az ACE-inhibitorok csak óvatossággal adhatók a bal kamrai billentyűk vagy a kiáramlási pálya obstrukciója esetén, és adását kerülni kell cardiogen shockban és hemodinamikai szempontból jelentős obstrukció esetén. Károsodott vesefunkció Vesekárosodás esetében (kreatinin clearance < 80 ml/perc) az enalapril dózisát a beteg kreatinin clearance-éhez kell igazítani (lásd 4.2 pont), utána pedig a beteg kezelésre adott válaszreakciójához. Ezen páciensek esetében a szérum kálium- és kreatininszintek rutin monitorozása a rendszeres orvosi felügyelet része kell, hogy legyen. Az enalapril kezeléssel kapcsolatban veseelégtelenség előfordulásáról már beszámoltak, főként azon páciensekben fordult elő, akik súlyos szívelégtelenségben szenvedtek vagy vesebetegségük volt, beleértve az arteria renalis stenosisát. Amennyiben azonnal felismerik és megfelelőképpen kezelik, az enalapril terápia kapcsán kialakuló veseelégtelenség reverzibilis. Egyes hypertoniás páciensek esetében, akiknek nem volt vesebetegségük, a vér urea- és kreatininszintjének növekedését tapasztalták, amennyiben az enalaprilt diuretikummal együtt adták. Ez meglévő arteria renalis stenosisra hívhatja fel a figyelmet és az enalapril dózisának csökkentése és/vagy a diuretikus terápia felfüggesztése válhat szükségessé (lásd 4.4 pont). Renovascularis hypertonia Bilateralis arteria renalis stenosisban, illetve soliter vese arteriájának stenosisa esetén ACE-inhibitorokkal kezelt páciensek esetében fokozott a hypotonia és veseelégtelenség kialakulásának kockázata. A vesefunkció romlása a szérum kreatininszintjének enyhe változásában nyilvánul meg. Ezen páciensek esetében a terápiát nagyon gondos orvosi felügyelet alatt szabad csak elkezdeni, alacsony dózisokkal, a dózis lépcsőzetes emelésével és a vesefunkció rendszeres ellenőrzésével. Vesetranszplantáció Mostanáig nem rendelkezünk tapasztalatokkal az Enalapril Vitabalans adásáról vesetranszplantáción átesett betegek esetében. Ezért ebben az állapotban az Enalapril Vitabalans adása nem javasolt. Májelégtelenség Ritkán az ACE-inhibitorok adása összefüggésbe volt hozható egy szindrómával, mely cholestaticus icterusszal vagy hepatitisszel kezdődött, fulmináns májsejtnekrózist okozott és (néha) halálhoz vezetett. A szindróma mechanizmusa nem ismert. ACE-inhibitorokkal kezelt páciensek esetében, akiknél icterus, illetve a májenzimek kifejezett emelkedése tapasztalható, az ACE-inhibitor adását azonnal abba kell hagyni és szoros orvosi megfigyelés alatt kell tartani. Neutropaenia / Agranulocytosis Neutropaenia / agranulocytosis, thrombocytopaenia és anaemia előfordulásáról beszámoltak ACE-inhibitorokkal kezelt páciensek esetében. Normál vesefunkcióval rendelkező páciensek esetében, akiknél nincs más szövődmény, a neutropaenia előfordulása ritka. Az enalaprilt csak különös óvatossággal szabad alkalmazni vascularis kollagén betegség; immunszuppresszív, allopurinol, prokainamid terápia alkalmazása esetén, valamint ezen komplikáló tényezők kombinálódása esetén, különösképpen már meglévő vesekárosodás esetén. Ilyen betegek esetében néha súlyos fertőzések alakultak ki, amelyek némely esetben az intenzív antibiotikus terápiára sem reagáltak. Hasonló esetekben az enalapril alkalmazása esetén a fehérvérsejtszám rendszeres ellenőrzése javasolt, és a pácienseket figyelmeztetni kell, hogy a fertőzések legapróbb jelének jelentkezése esetén is azonnal forduljanak kezelőorvosukhoz. Túlérzékenység / Angioneurotikus oedema Az angiotenzin-konvertáló enzim inhibitoraival - beleértve az Enalapril Vitabalans-t is - történt kezelések alkalmával beszámoltak már az arc, végtagok, ajkak, nyelv, glottis és/vagy larynx angioneurotikus oedemájáról. Leggyakrabban a kezelés első hetében fordul elő, de előfordulhat bármikor a kezelés folyamán. Ilyen esetekben az Enalapril Vitabalans adását azonnal fel kell függeszteni, a beteget nagyon szoros felügyelet alatt kell tartani, és a beteg elbocsátása előtt meg kell győződni az összes tünet megszűntéről. Azokban az esetekben, amikor a duzzanat az arcra és az ajkakra korlátozódott, a probléma kezelés nélkül is megoldódott, habár antihisztaminok adása hasznos lehet a tünetek megszüntetésében. Az angioneurotikus oedema, amennyiben laryngeális oedemával társul, fatális lehet. A nyelv, glottis és larynx duzzanata a légutak elzáródását okozhatja, ezért megfelelő kezelésre van szükség. A kezelés során adrenalin oldatot 1:1000 hígításban (0,3-0,5 ml) kell azonnal subcutan adni és meg kell győződni a légutak átjárhatóságáról. Fekete bőrű páciensek esetében ACE-inhibitor kezelés kapcsán gyakrabban számoltak be angiooedema előfordulásáról, mint nem fekete bőrűek esetében. Az ACE-gátlók szakubitril/valzartán-nal történő egyidejű alkalmazása ellenjavallt az angioödéma kialakulásának fokozott kockázata miatt. A szakubitril/valzartán-kezelést legkorábban 36 órával az enalapril utolsó adagját követően szabad elkezdeni. Az enalapril-kezelést legkorábban 36 órával a szakubitril/valzartán utolsó adagját követően szabad elkezdeni (lásd 4.3. és 4.5 pont). Az ACE-gátlók racekadotrillal, mTOR-gátlókkal (pl. szirolimusz, everolimusz, temszirolimusz) és vildagliptinnal történő egyidejű alkalmazása az angioödéma kialakulásának fokozott kockázatához vezethet (pl. a légutak vagy a nyelv duzzanata légzéskárosodással vagy anélkül) (lásd 4.5 pont). A racekadotril-, mTOR-gátló- (pl. szirolimusz, everolimusz, temszirolimusz) és vildagliptin-kezelés megkezdésekor elővigyázatosság szükséges azoknál a betegeknél, akik már ACE-gátló-kezelésben részesülnek. Az ACE-gátlókkal kezelt fekete bőrű betegeknél a nem fekete bőrűekhez viszonyítva nagyobb gyakorisággal számoltak be angiooedemáról. Azon páciensek esetében, akiknek anamnézisében angiooedema előfordulása szerepel - még akkor is, ha az nem volt összefüggésbe hozható ACE-inhibitor terápiával - az ACE-inhibitorokkal történő kezelés során fokozódik az angiooedema kialakulásának kockázata (lásd 4.3 pont). Anafilaktoid reakciók himenoptera deszenzitizáció során Ritkán, ACE-inhibitorokkal kezelt páciensek esetében himenoptera deszenzitizáció során, életveszélyes anafilaktoid reakciók kialakulását tapasztalták. Ezek a reakciók elkerülhetők voltak akkor, ha az ACE-inhibitor terápiát minden egyes deszenzitizáció előtt időlegesen felfüggesztették. Anafilaktoid reakciók LDL aferezis során Ritkán, ACE-inhibitorokkal kezelt páciensek esetében dextrán-szulfáttal végzett LDL- (alacsony sűrűségű lipoprotein - low density lipoprotein) aferezis kapcsán, életveszélyes anafilaktoid reakciók kialakulását tapasztalták. Ezek a reakciók elkerülhetők voltak akkor, ha az ACE-inhibitor terápiát minden egyes aferezis előtt időlegesen felfüggesztették. Hemodialízisben részesülő páciensek Anafilaktoid reakciók előfordulásáról beszámoltak azon páciensek esetében, akiket magas áramlású membránnal (például AN 69(r)) dializáltak és egyidejűleg ACE-inhibitor kezelésben részesültek. Ezen páciensek esetében meg kell fontolni más dializáló membrán alkalmazását, illetve más osztályba tartozó antihipertenzív szer adását. Diabeteses páciensek Per os antidiabetikus, illetve inzulin terápiában részesülő páciensek esetében szükséges a vércukor szoros kontrollja az ACE-inhibitor terápia első hónapjában (lásd 4.5 pont). Köhögés Az ACE inhibitorok alkalmazásával összefüggésben beszámoltak köhögés előfordulásáról. A köhögés jellegzetesen száraz (nem produktív), állandó és megszűnik a terápia felfüggesztése után. A köhögés differenciáldiagnosztikájában figyelembe kell venni az ACE-inhibitorok által indukált köhögést is. Sebészeti beavatkozás / Általános érzéstelenítés Azon páciensek esetében, akik sebészeti beavatkozáson esnek át és olyan általános érzéstelenítésben részesülnek, ami hypotonia kialakulásához vezethet, a kompenzációképpen fokozódó renin kiáramlást és a következményes angiotenzin II elválasztást az enalapril blokkolja. Amennyiben hypotonia előfordulna, az ennek a mechanizmusnak tudható be és volumen expanzióval korrigálható. Hyperkalaemia ACE-inhibitorokkal kezelt páciensek esetében a szérum káliumszint növekedéséről számoltak be egyes esetekben. Az ACE-gátlók hyperkalaemiát okozhatnak, mivel gátolják az aldoszteron felszabadulását. Ez a hatás az ép vesefunkciójú betegeknél általában nem jelentős. Hyperkalaemia kialakulása szempontjából fokozott kockázatú betegcsoportba a következők tartoznak: vesekárosodottak; 70 évesnél idősebbek, diabetes mellitusos betegek; azok, akiknél egyidejűleg más események lépnek fel (főként kiszáradás, akut cardialis decompensatio, metabolikus acidosis) azok, akik egyidejűleg káliummegtakarító diuretikumot (pl.: spironolaktont, eplerenont, triamterent vagy amiloridot), káliumot tartalmazó tablettákat szednek; káliumot tartalmazó sópótlókat alkalmaznak; azok a páciensek, akik olyan gyógyszereket szednek, amelyek emelik a szérum káliumszintet (például heparin trimetoprim vagy ko-trimoxazol, más néven trimetoprim/szulfametoxazol), továbbá különösen aldoszteron-antagonisták vagy angiotenzinreceptor-blokkolók alkalmazása esetén. Amennyiben a fent említett gyógyszerek egyidejű szedése feltétlenül szükséges, akkor a szérum káliumszint rendszeres ellenőrzése javasolt. Káliumpótlók, káliummegtakarító diuretikumok vagy káliumot tartalmazó sópótlók használata a szérum káliumszint jelentős növekedését eredményezheti, főként károsodott vesefunkciójú betegeknél. A hyperkalemia súlyos, néha végzetes arrythmiákat okozhat. Az ACE-gátló-kezelésben részesülő betegeknél a káliummegtakarító diuretikumok és az angiotenzinreceptor-blokkolók alkalmazása esetén elővigyázatossággal kell eljárni, továbbá a szérum káliumszint és a vesefunkció monitorozása szükséges. Ha az enalapril és a fent említett készítmények bármelyikének együttes alkalmazása szükséges, óvatosság és a szérum káliumszint gyakori monitorozása ajánlott (lásd 4.5 pont). Lítium Általában nem javasolt a lítium és enalapril egyidejűleg történő alkalmazása (lásd 4.5 pont). A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer kettős blokádja (RAAS) Bizonyíték van rá, hogy az ACE-gátlók, angiotenzin II-receptor blokkolók vagy az aliszkirén egyidejű alkalmazása fokozza a hypotonia, hyperkalaemia és csökkent veseműködés kockázatát (beleértve az akut veseelégtelenséget is),ezért a RAAS ACE-gátlók, angiotenzin II-receptor blokkolók vagy aliszkirén kombinált alkalmazásával történő kettős blokádja nem javasolt (lásd 4.5 és 5.1 pont). Ha a kettős-blokád kezelést abszolút szükségesnek ítélik, az csak szakorvos felügyeletével, a vesefunkció, elektrolitszintek és a vérnyomás gyakori és szoros ellenőrzése mellett történhet. Az ACE-gátlók és angiotenzin II-receptor blokkolók nem alkalmazhatók egyidejűleg diabeteses nephropathiában szenvedő betegeknél. Gyermekek és serdülők 6 évesnél fiatalabb hypertoniás gyermekeknél csak korlátozott hatékonysági és biztonságossági tapasztalatok állnak rendelkezésre, de nincs tapasztalat más indikációkban. 2 hónaposnál idősebb gyermekeknél korlátozott farmakokinetikai adatok állnak rendelkezésre (lásd 4.2, 5.1 és 5.2 pontok). Az Enalapril Vitabalans gyermekeknél nem ajánlott más indikációkban, csak hypertoniában. Az enalapril < 30 ml/perc/1,73 m2 glomeruláris filtrációs rátájú újszülötteknél és gyermekgyógyászati betegeknél nem javallt, mivel nincs rendelkezésre álló adat (lásd 4.2 pont). Terhesség és szoptatás ACE-gátlóval történő kezelést terhesség alatt nem szabad elkezdeni. Hacsak az ACE-gátlóval történő folyamatos kezelés nem elengedhetetlen, a terhességet tervező betegeket más, olyan antihipertenzív kezelésre kell átállítani, melynek biztonságossága terhességben alátámasztott. Az ACE-gátló szedését azonnal abba kell hagyni, amennyiben terhességet állapítottak meg. Szükség esetén más, megfelelő kezelésre kell átállni (lásd 4.3 és 4.6 pont). Az enalapril alkalmazása nem javallt szoptatás során (lásd 4.6 és 5.2 pont). Etnikai különbségek Úgy, mint más angiotenzin-konvertáló enzim-inhibitorok, az enalapril is kevésbé hatékony a vérnyomás csökkentésében fekete bőrűekben, mint nem fekete bőrűekben. Ennek valószínűsíthetően az az oka, hogy az alacsony renin szinttel járó hypertonia gyakrabban fordul elő a fekete bőrű hypertoniás betegekben. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre Gépjárművezetéskor és gépek kezelésekor tekintetbe kell venni, hogy esetenként szédülés, fáradtság előfordulhat a készítmény alkalmazásakor. 4.9 Túladagolás Emberben eddig korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésünkre az enalapril túladagolásáról. A túladagolással kapcsolatban mostanáig a következő eltérésekről számoltak be: kifejezett hypotonia, amely a gyógyszer lenyelését követően kb. 6 óra múlva jelentkezik a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer gátlásának egyidejű jeleivel és stupor. Az ACE-inhibitorok túladagolásával kapcsolatban az alábbi tünetek előfordulását tapasztalták: keringési shock, elektrolit eltérések, veseelégtelenség, hyperventillatio, tachycardia, palpitatio, bradycardia, szédülés, nyugtalanság és köhögés. 300 mg és 440 mg lenyelését követően a szérum enalaprilát szintek 100-szor, illetve 200-szor voltak magasabbak, mint a terápiás dózisok alkalmazása esetén. Túladagoláskor fiziológiás sóoldatot kell adni inravénásan. Ha hypotonia lép fel, a beteget shock-pozícióban kell elhelyezni. Amennyiben lehetséges, adható angiotenzin II infúzióban és/vagy katekolaminok intravénás adása is szóba jöhet. Amennyiben a szer még nem szívódott fel teljes mértékben, hánytatás, gyomormosás és széntabletta adása hatásos lehet. Az enalaprilát hemodialízissel eltávolítható a keringésből (lásd 4.4 pont). A kezelésre nem reagáló bradycardia esetében pacemaker terápia ajánlott. Az életfunkciókat, a szérum-elektrolitokat és a kreatinin koncentrációt folyamatosan ellenőrizni kell. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer (RAAS) kettős blokádja A klinikai vizsgálati adatok azt mutatták, hogy a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszernek (RAAS) ACE-gátlók, angiotenzin II-receptor blokkolók vagy aliszkirén kombinációjával történő kettős blokádja nagyobb gyakorisággal okoz mellékhatásokat, például hypotoniát, hyperkalaemiát és beszűkült veseműködést (beleértve az akut veseelégtelenséget is), mint a csak egyféle RAAS-ra ható szer alkalmazása (lásd 4.3, 4.4 és 5.1 pont). Az angioödéma kialakulásának kockázatát növelő gyógyszerek Az ACE-gátlók egyidejű alkalmazása szakubitril/valzartán-nal ellenjavallt az angioödéma kialakulásának fokozott kockázata miatt (lásd 4.3. és 4.4 pont). Az ACE-gátlók egyidejű alkalmazása racekadotrillal, mTOR-gátlókkal (pl. szirolimusz, everolimusz, temszirolimusz) és vildagliptinnal az angioödéma kialakulásának fokozott kockázatához vezethet (lásd 4.4 pont). Káliummegtakarító diuretikumok, káliumpótlók vagy káliumtartalmú sópótlók Az ACE-inhibitorok mérséklik a diuretikumok által okozott káliumvesztést. Bár a szérum káliumszintje általában a normáltartományon belül marad, egyes enalaprillal kezelt betegeknél hyperkalaemia fordulhat elő. A vesekárosodás, a diabetes mellitus, és a káliummegtakarító diuretikumok (pl. spironolakton, triamteren vagy amilorid), a káliumpótlók vagy káliumtartalmú sópótlók a szérum káliumszintjének jelentős növekedését válthatják ki. Elővigyázatosság szükséges az enalapril egyéb, a szérum káliumszintet növelő készítményekkel történő együttes alkalmazásakor is, így például a trimetoprimmel és ko-trimoxazollal (trimetoprim/szulfametoxazol) történő együttes alkalmazáskor, ugyanis ismert, hogy a trimetoprim káliummegtakarító diuretikumhoz, például az amiloridhoz hasonló hatást fejt ki. Ezért az enalapril együttes adása az említett gyógyszerekkel nem ajánlatos. Amennyiben az együttadás indokolt, megfelelő óvatossággal és a szérum káliumszint gyakori monitorozása mellett kell ezeket alkalmazni. Ciklosporin Az ACE-gátlók ciklosporinnal történő egyidejű alkalmazásakor hyperkalaemia fordulhat elő. Javasolt a szérum káliumszint monitorozása. Heparin Az ACE-gátlók heparinnal történő egyidejű alkalmazásakor hyperkalaemia fordulhat elő. Javasolt a szérum káliumszint monitorozása. Diuretikumok (tiazidok és kacsdiuretikumok) Előzetes magas dózisú diuretikus kezelés jelentős folyadékvesztést okozhat és növelheti a hypotonia kialakulásának kockázatát az enalapril terápia bevezetésekor (lásd 4.4 pont). A hipotenzív hatás kialakulásának kockázata mérsékelhető a diuretikus terápia felfüggesztésével, a folyadék- vagy sóbevitel növelésével, illetve alacsonyabb enalapril dózisok alkalmazásával a terápia bevezetésekor (lásd 4.2 pont). Más antihipertenzív szerek Ezen anyagok egyidejűleg történő alkalmazása fokozhatja az enalapril hipotenzív hatását. Nitroglicerin vagy más nitrátok, illetve más vasodilatatorok együttes adása tovább csökkentheti a vérnyomást. Lítium Beszámoltak a szérum lítiumkoncentrációk reverzibilis növekedéséről, illetve lítium toxicitásról lítium és ACE-inhibitorok együttes alkalmazásakor. Tiazid diuretikumok járulékos adása a lítium szintjének további növekedést eredményezheti, ezáltal fokozhatja a lítium toxicitás kialakulásának kockázatát ACE-inhibitorokkal történő együttadás esetén. A lítium együttes adása enalaprillal ezért nem javasolt, amennyiben a kombináció alkalmazása mégis szükséges, úgy a szérum lítiumszint gondos monitorozására van szükség (lásd 4.4 pont). Triciklusos antidepresszánsok / Antipszichotikumok / Anesztetikumok / Narkotikumok Bizonyos anesztetikus gyógyszerek, triciklusos antidepresszánsok és antipszichotikumok együttes adása ACE-inhibitorokkal a vérnyomás további csökkenését eredményezheti (lásd 4.4 pont). Nem-szteroid gyulladásgátlók (non steroid anti inflammatory drugs - NSAID-ok) Az NSAID-ok (beleértve a COX-2 inhibitorokat) krónikus adása mérsékelheti az ACE-inhibitorok antihipertenzív hatását. Az NSAID-oknak és ACE-inhibitoroknak együttesen additív hatásuk van a szérum káliumszintre és a vesefunkció romlását eredményezhetik. Ezek a hatások általában reverzibilisek. Akut veseelégtelenség ritkán előfordulhat, főleg olyan betegekben, akiknek a veseműködése veszélyeztetett, azaz például időskorúakban vagy dehidratált betegekben, beleértve a diuretikus terápián levő betegeket is. A betegeket megfelelően hidratálni kell és meg kell fontolni a vesefunkció monitorozását az egyidejű terápia megkezdése után, és azután periodikusan. Arany Ritkán leírtak nitritoid reakciókat (a tünetek közé tartozik az arc kivörösödése, hányinger, hányás és hypotonia) injekciózható arannyal (nátrium-aurotiomalát), és egyidejűleg ACE-inhibitorral (beleértve az enalaprilt is) kezelt betegeknél. Szimpatomimetikumok A szimpatomimetikumok mérsékelhetik az ACE-inhibitorok antihipertenzív hatását. Antidiabetikumok Az epidemiológiai vizsgálatok azt mutatták, hogy az ACE-inhibitorok és antidiabetikumok (például inzulin és per os antidiabetikumok) együttes adása fokozhatja a vércukorszint mérséklő hatást, fokozódik a hypoglykaemia kialakulásának kockázata. Ez a jelenség gyakrabban fordul elő a kombinált kezelés első heteiben, valamint vesekárosodásban szenvedő páciensek esetében. (Lásd a 4.4 és 4.8 pontokat). Alkohol Az alkohol fokozza az ACE-inhibitorok hipotenzív hatását. Acetilszalicilsav, trombolitikumok és béta-blokkolók Az enalapril biztonságosan adható acetilszalicilsavval (kardiológiai dózisokban), trombolitikumokkal és béta-blokkolókkal egyidőben. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A nemkívánatos hatások, mellékhatások az egyes szervrendszerekre vonatkoztatva és az alábbi gyakoriság szerint vannak feltüntetve: Nagyon gyakori (? 1/10); Gyakori (? 1/100 - ? 1/10); Nem gyakori (? 1/1000 - ? 1/100); Ritka (? 1/10 000 - ? 1/1000); Nagyon ritka (? 1/10 000); Nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az enalapril alkalmazása során az alábbi mellékhatásokat tapasztalták: Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Nem gyakori: anaemia (aplasticus és haemolyticus anaemia) Ritka: neutropaenia; a hemoglobin csökkenése; a hematokrit csökkenése; thrombocytopaenia; agranulocytosis; csontvelő-depresszió; pancytopaenia; lymphadenopathia; autoimmun betegségek Endokrin rendellenesség Nem ismert: nem megfelelő antidiuretikus hormon szekréció szindróma (SIADH) Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Nem gyakori: hypoglykaemia (lásd 4.4 pont) Idegrendszeri betegségek és tünetek Gyakori: fejfájás; depresszió Nem gyakori: konfúzió, somnolentia, insomnia; idegesség; paraesthesia; vertigo Ritka: álmokkal kapcsolatos eltérések; alvással kapcsolatos rendellenességek Szembetegségek és szemészeti tünetek Nagyon gyakori: homályos látás Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Nagyon gyakori: szédülés Gyakori: hypotonia (beleértve az orthostaticus hypotoniát is); syncope; mellkasi fájdalom; arrhytmiák; angina pectoris; tachycardia Nem gyakori: orthostaticus hypotonia; palpitáció, myocardialis infarctus vagy cerebrovascularis történés*, amely másodlagosan, a kifejezett hypotonia miatt következhet be a magas kockázattal rendelkező páciensekben (lásd 4.4 pont) Ritka: Raynaud-szindróma Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Nagyon gyakori: köhögés Gyakori: dyspnoe Nem gyakori: rhinorrhoea; torokfájás; rekedtség; bronchospasmus / asthma Ritka: pulmonalis infiltrátumok; rhinitis; allergiás alveolitis; eosinophiliás pneumonia Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori: nausea Gyakori: diarrhoea; hasi fájdalmak; ízérzés megváltozása Nem gyakori: ileus, pancreatitis; hányás; dyspepsia; constipatio; anorexia; gyomorpanaszok; szájszárazság; pepticus ulcus Ritka: stomatitis; afta; ulceratio; glossitis Nagyon ritka: intestinalis angiooedema Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Ritka: májelégtelenség, hepatitis - mind hepatocellularis, mind cholestaticus; necrosissal járó hepatitis; cholestasis (beleértve az icterust) A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Gyakori: kiütés; hiperszenzitív / angioneurotikus oedema; az arc, végtagok, ajkak, nyelv, glottis és/vagy larynx angioneurotikus ödémájáról számoltak be eddig (lásd 4.4 pont) Nem gyakori: diaphoresis; pruritus, urticaria, alopecia Ritka: erythema multiforme; Stevens-Johnson-szindróma; exfoliativ dermatitis; toxicus epidermalis necrolysis; pemphigus; erythroderma. Egyes izolált esetekben az alábbi tünetegyüttes előfordulását tapasztalták, némely esetben csak egyes tünetek, némely esetben az összes tünet jelentkezésével: láz; serositis; vasculitis; myalgia / myositis, arthralgia / arthritis; ANA-pozitivitás; eosinophilia, a süllyedés fokozódása, leukocytosis. Kiütés, fotoszenzitivitás és egyéb bőrtünetek még előfordulhatnak. Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Nem gyakori: vesefunkció zavara; proteinuria Ritka: oliguria A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Nem gyakori: impotencia Ritka: gynecomastia Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Nagyon gyakori: asthenia Gyakori: fáradtság Nem gyakori: izomgörcsök; kipirulás/kimelegedés; tinnitus; rossz közérzet; láz Laboratóriumi vizsgálatok eredményei Gyakori: hyperkalaemia, a szérum kreatinin szintjének növekedése Nem gyakori: a szérum urea szintjének növekedése; hyponatraemia Ritka: májenzimek emelkedése, a szérum bilirubin szintjének növekedése * Az előfordulási gyakoriságok összemérhetők a klinikai vizsgálatok során a placebo és aktív kontroll csoportokban kapott előfordulási gyakoriságokkal Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Angiotenzin-konvertáló enzim inhibitorok ATC kód: C09A A02 Az enalapril két aminosavnak, az L-alaninnak és az L-prolinnak a származéka. Az angiotenzin-konvertáló enzim (ACE) egy peptidil-dipeptidáz enzim, amely az angiotenzin I átalakítását katalizálja a presszor hatású angiotenzin II-vé. A felszívódást követően az enalapril enalapriláttá hidrolizálódik, amely gátolja az ACE enzimet. Az ACE gátlása csökkenti a plazma angiotenzin II szintjét, amely fokozza a plazma renin aktivitását, és csökkenti az aldoszteron szekréciót. Az ACE identikus a kinináz II-vel. Az enalaprilát gátolja a bradikinin, egy erős vazopresszor peptid lebontását is. Annak ellenére, hogy ismert, az Enalapril Vitabalans a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer gátlásával csökkenti a vérnyomást, az enalapril hatásos vérnyomáscsökkentő szer alacsony renin-szinttel járó hypertoniás páciensek esetében is. Hypertoniában szenvedő pácienseknek adva, az Enalapril Vitabalans csökkenti mind az álló, mind a fekvő helyzetben mért vérnyomást, anélkül, hogy jelentősen növelné a szívfrekvenciát. A tüneti poszturális hypotonia kialakulása nem gyakori. Egyes páciensek esetében az optimális vérnyomáscsökkenés kialakulása néhány hetet is igénybe vehet. Az Enalapril Vitabalans szedésének hirtelen abbahagyása nem okoz hirtelen nagy vérnyomás-emelkedést. Az enalapril per os alkalmazását követően az ACE aktivitás hatékony gátlása 2-4 óra múlva következik be. Az antihipertenzív hatás kialakulása általában egy óra elteltével már megfigyelhető, de a vérnyomást az alkalmazását követő 4-6 óra elteltével csökkenti a legjobban. A hatás időtartama dózisfüggő. Az ajánlott dózistartományban az antihipertenzív és hemodinamikai hatás időtartama legalább 24 órán keresztül fennáll. Hemodinamikai tanulmányokban, essentialis hypertoniában szenvedő páciensekben, a vérnyomás csökkenését a perifériás artériás ellenállás csökkenése és a perctérfogat növekedése kísérte, ugyanakkor csak igen elhanyagolható mértékben, illetve nem változott a szívfrekvencia. Az Enalapril Vitabalans adását követően növelte a vese véráramlását, a glomeruláris filtrációs ráta nem változott, azonban olyan betegeknél, akiknél a glomeruláris filtrációs ráta a kezelés előtt alacsony volt, általában a ráta emelkedését figyelték meg. Hatására nátrium- és vízretenció nem alakult ki. Rövidtávú tanulmányokban, diabeteszes és nem-diabeteses, vesebetegségben szenvedő páciensekben, enalapril adását követően csökkent az albuminuria mértéke, csökkent a vizelettel kiválasztott IgG mennyisége, és csökkent a vizeletfehérje mennyisége is. Amikor tiazid-típusú diuretikumokkal adták együtt az enalaprilt, hatása a legcsekélyebb mértékben bizonyult additívnek. Az enalapril mérsékli, illetve kivédi a tiazid-diuretikumok által okozott hypokalaemiát. Szívelégtelenségben szenvedő, digitálisszal és diuretikumokkal kezelt páciensek esetében, az enalapril adása csökkentette a perifériás ellenállást és a vérnyomást. A perctérfogat emelkedett, a szívfrekvencia csökkent. A pulmonalis kapilláris éknyomás szintén csökkent. A New York Heart Association (NYHA) stádiumoknak megfelelően javult a fizikális tűrőképesség és javult a szívelégtelenség súlyossága is. Ezek a hatások krónikus alkalmazás esetén voltak tapasztalhatók. Enyhe és közepesen súlyos szívelégtelenségben szenvedő páciensek esetében az enalapril lassította a szív dilatációjának/megnagyobbodásának mértékét és mérsékelte a szívelégtelenséget, mivel csökkent a bal kamrai végdiasztolés és végszisztolés volumen és javult az ejekciós frakció. Egy multicentrikus placebokontrollos SOLVD tanulmányban (Study of Left Ventricular Dysfunction - bal kamrai diszfunkció tanulmány; ejekciós frakció EF < 35%), tüneteket okozó, szisztolés diszfunkció (ejekciós frakció < 35%) miatt kialakult kongesztív szívelégtelenségben szenvedő páciensek esetében az enalapril 23%-kal csökkentette a myocardialis infarctus kockázatát, és 20%-kal csökkentette az instabil angina miatti hospitalizáció kockázatát. Tünetmentes bal kamrai diszfunkcióban szenvedő páciensek esetében (LVEF < 35%; SOLVD Prevention tanulmány) az enalapril 29%-kal csökkentette a tünetekkel járó cardialis insufficientia incidenciáját, és 20%-kal csökkentette a szívelégtelenség miatti hospitalizációt. Mostanáig korlátozottak az adataink az enalapril alkalmazásáról 6 évnél idősebb hypertoniás gyermekekben. Egy klinikai tanulmányban, 110 hypertoniás, 20 kg-nál nagyobb testtömegű, 6-16 év közötti gyermek vett részt. Ezeknek a gyerekeknek glomeruláris filtrációs rátájuk nagyobb volt, mint 30 ml/perc/1,73 m2. Az 50 kg-nál kisebb testtömegű gyerekek 20 mg enalaprilt kaptak naponta, míg az 50 kg-nál nagyobb testtömegű gyerekek 40 mg enalaprilt kaptak naponta. Az enalapril dózisfüggő antihipertenzív hatása konzekvens volt minden alcsoportban (kor, Tanner-stádium, nem, rassz tekintetében). Azonban a vizsgált alacsonyabb dózisok 0,625 mg és 1,25 mg összehasonlítva az átlagos napi egyszeri adagolású 0,02 mg/ttkg/nap dózissal nem bizonyultak konzekvensen antihipertenzív hatásúnak. A gyermekekben tapasztalt adverz hatás nem különbözött a felnőttekben tapasztaltaktól. Két nagy, randomizált, kontrollos vizsgálatban (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) és VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) vizsgálták az ACE-gátló és angiotenzin II-receptor blokkoló kombinált alkalmazását. Az ONTARGET vizsgálatot olyan betegeken végezték, akiknek a kórtörténetében cardiovascularis vagy cerebrovascularis betegség, vagy szervkárosodással járó 2-es típusú diabetes mellitus szerepelt. A VA NEPHRON-D vizsgálatot 2-es típusú diabetesben és diabeteses nephropathiában szenvedő betegeken végezték. Ezek a vizsgálatok nem mutattak ki szignifikánsan előnyös hatásokat a renalis és/vagy cardiovascularis kimenetel és a mortalitás vonatkozásában, miközben a monoterápia esetén megfigyelthez képest nőtt a hyperkalaemia, akut veseelégtelenség és/vagy hypotonia kockázata. A hasonló farmakodinámiás tulajdonságok alapján ezek az eredmények más ACE-gátlók és angiotenzin II-receptor blokkolók esetében is relevánsak. Ezért az ACE-gátlók és angiotenzin II-receptor blokkolók nem adhatók együtt diabeteses nephropathiában szenvedő betegeknek. Az ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) vizsgálat célja az volt, hogy megállapítsák, előnyös-e a standard ACE-gátló vagy angiotenzin II-receptor blokkoló kezelés kiegészítése aliszkirénnel 2-es típusú diabetesben és krónikus vesebetegségben, illetve cardiovascularis betegségben vagy mindkettőben szenvedő betegeknél. A vizsgálatot idő előtt leállították, mert nőtt a mellékhatások kockázata. A cardiovascularis eredetű halál és a stroke szám szerint gyakoribb volt az aliszkirén csoportban, mint a placebocsoportban, és a jelentős mellékhatások, illetve súlyos mellékhatások (hyperkalaemia, hypotonia és veseműködési zavar) is gyakoribbak voltak az aliszkirén csoportban, mint a placebocsoportban. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Az enalapril per os adagolást követően gyorsan felszívódik, a plazma csúcskoncentrációt egy órán belül eléri. A vizeletben történő megjelenése alapján a per os alkalmazott enalapril tablettából körülbelül 60%-a szívódik fel. A per os alkalmazott enalapril tabletta felszívódását étkezés nem befolyásolja. A felszívódást követően a per os alkalmazott enalapril gyorsan és szinte teljes mértékben enalapriláttá, a hatásos angiotenzin-konvertáló enzim inhibitorává hidrolizálódik. Az enalapril tabletta per os adagolását követően az enalaprilát a plazma csúcskoncentrációt körülbelül 4 óra múlva éri el. A per os adott enalapril többszöri adását követően az enalaprilát eliminációjának féléletideje 11 óra. Normál veseműködéssel rendelkező alanyokban az enalaprilát egyensúlyi szérumkoncentrációját a kezelés 4. napján érte el. A terápiás szempontból fontos koncentrációtartomány felett az enalaprilát humán plazmafehérjékhez való kötődése kevesebb, mint 60%. Kivéve az enalapriláttá történő átalakulást, nem rendelkezünk bizonyítékokkal arra vonatkozóan, hogy az enalapril metabolizmusa jelentős lenne. Az enalaprilát kiválasztása elsősorban a vesén keresztül történik. A vizeletben az elsődleges komponens az enalaprilát, az alkalmazott dózis 40%-a, de az enelapril változatlan formában is megtalálható még a vizeletben (körülbelül 20%). Vesekárosodás Veseelégtelenségben az enalapril és enalaprilát expozíció fokozott. Közepesen súlyos veseelégtelenségben (kreatinin clearance 40-60 ml/perc) az enalaprilát AUC-je (area under the curve - a görbe alatti terület) egyensúlyi állapotban körülbelül kétszerese volt annak, mint amit normál veseműködéssel rendelkező betegekben mértek 5 mg napi egyszeri alkalmazását követően. Súlyos veseelégtelenségben (kreatinin clearance < 30 ml/perc) az AUC körülbelül 8-szorosra növekedett. Ilyen mértékű vesekárosodásban az enalapril-maleát többszöri adagolását követően az enalaprilát féléletideje megnyúlt és az egyensúlyi állapot kialakulása késett (lásd 4.2 pont). Az enalaprilát a keringésből hemodialízissel eltávolítható. A dialízis-clearance 62 ml/perc. Gyermekek és serdülők Egy ismételt dózisok alkalmazását vizsgáló farmakokinetikai tanulmányban 40 hypertoniás kisfiút és kislányt vizsgáltak, akiknek életkora 2 hónap - 16 év volt. A gyermekek 0,07-0,14 mg/ttkg enalapril-maleátot kaptak naponta per os. Nem találtak nagy különbséget az enalaprilát farmakokinetikájának tekintetében a gyermekek és a felnőttek között. Egyensúlyi állapotban az enalaprilát eliminációjának féléletideje 14 óra volt. Szoptatás Egyetlen 20 mg-os orális dózist beadva öt, szülés után álló nőnek az enalapril átlagos csúcsértéke 1,7 mikrogramm/liter volt (a 0,54-5,9 mikrogramm/liter tartományban) a beadás után 4-6 órával. Az enalapril átlagos csúcsértéke 1,7 mikrogramm/liter volt (az 1,2-2,3 mikrogramm/liter tartományban); a csúcsértékek a 24 órás időtartam alatt különböző időpontban jelentkeztek. A tejben mért csúcsérték adatokat használva egy kizárólag anyatejjel táplált csecsemő esetében, a becsült maximális bevitel körülbelül 0,16%-a az anyai, testtömegre beállított dózisnak. Egy nőnél, aki 11 hónapig napi 10 mg enalaprilt szedett orálisan, az enalapril anyatejben mért csúcsértéke 2 mikrogramm/liter 4 órával a dózis után, és 0,75 mikrogramm/liter körülbelül 9 órával a dózis után. Az enalapril és az enalaprilát tejben mért teljes mennyisége a 24 órás periódus alatt 1,44 mikrogramm/liter és 0,63 mikrogramm/liter. Az enalaprilát nem volt kimutatható a tejben (< 0,2 mikrogramm/liter) egyetlen 5 mg-os enalapril dózis beadása után 4 órával (egy anyában), és 10 mg után (két anyában); az enalapril szinteket nem határozták meg. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Az angiotenzin-konvertáló enzim inhibitorai foetotoxicusnak bizonyultak a terhesség második és harmadik trimeszterében adva (lásd 4.6 pont). A hagyományos - ismételt dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási - vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény nem jelent különleges veszélyt az emberre. Az enalapril patkányokon végzett reproduktív toxicitási vizsgálatokban nem volt hatással a fertilitásra. Azonban egy tanulmányban, melyben a nőstény patkányok már a párzást megelőzően és a vemhességük folyamán is kezelésben részesültek, azt találták, hogy az újszülött patkányok között a hirtelen halál incidenciája nagyobb volt a szoptatás időszaka alatt. Az enalapril áthatol a placentán és kiválasztódik az anyatejbe. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 28 db, 30 db, 56 db, 98 db vagy 100 db tabletta buborékcsomagolásban (Al/Al) és dobozban. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés ? (egykeresztes) Osztályozás: II. csoport Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V). 6.4 Különleges tárolási előírások Legfeljebb 25°C-on tárolandó. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 3 év 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Vitabalans Oy Varastokatu 8 13500 Hämeenlinna Finnország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) Enalapril Vitabalans 5 mg tabletta OGYI-T-20378/01 28× buborékcsomagolás OGYI-T-20378/02 30× buborékcsomagolás OGYI-T-20378/03 56× buborékcsomagolás OGYI-T-20378/04 98× buborékcsomagolás OGYI-T-20378/05 100× buborékcsomagolás Enalapril Vitabalans 10 mg tabletta OGYI-T-20378/11 28× buborékcsomagolás OGYI-T-20378/12 30× buborékcsomagolás OGYI-T-20378/13 56× buborékcsomagolás OGYI-T-20378/14 98× buborékcsomagolás OGYI-T-20378/15 100× buborékcsomagolás Enalapril Vitabalans 20 mg tabletta OGYI-T-20378/21 28× buborékcsomagolás OGYI-T-20378/22 30× buborékcsomagolás OGYI-T-20378/23 56× buborékcsomagolás OGYI-T-20378/24 98× buborékcsomagolás OGYI-T-20378/25 100× buborékcsomagolás 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2007. július 13. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2012. május 30. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2019. március 23. 16 OGYÉI/8830/2019 OGYÉI/8833/2019 OGYÉI/8834/2019 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség Az ACE-gátlók alkalmazása a terhesség első trimeszterében nem javasolt (lásd 4.4 pont). Az ACE-gátlók alkalmazása a terhesség második és harmadik trimeszterében ellenjavallt (lásd 4.3 és 4.4 pont). Az ACE-gátlók első trimeszterben történő szedését követő teratogén kockázatra vonatkozó epidemiológiai bizonyíték nem egyértelmű, a kockázat kis mértékű növekedése azonban nem zárható ki. Hacsak az ACE-gátlóval történő folyamatos kezelés nem elengedhetetlen, a terhességet tervező betegeket más, olyan antihipertenzív kezelésre kell átállítani, melynek biztonságossága terhességben alátámasztott. Az ACE-gátló szedését azonnal abba kell hagyni, amennyiben terhességet állapítottak meg. Szükség esetén más, megfelelő kezelésre kell átállni. Ismert, hogy ACE-gátlók második és harmadik trimeszterben történő szedése emberben magzatkárosodást (csökkent veseműködés, oligohydramnion, a koponya csontosodásának visszamaradása) és újszülöttkori toxicitást (veseelégtelenség, hypotonia, hyperkalaemia) okoz (lásd 5.3 pont). Anyai oligohydramnion - amely feltehetően a csökkent magzati veseműködést mutatja - fordulhat elő, és végtag-kontraktúrákat, koponya-arc deformációkat és hipoplasztikus tüdőfejlődést eredményezhet. Amennyiben az ACE-gátló szedése a terhesség második, illetve harmadik trimeszterében történt, a vese és a koponya ultrahangos ellenőrzése javasolt. Az ACE-gátlót szedő anyák csecsemőit fokozottan meg kell figyelni hypotonia kialakulása szempontjából. (lásd 4.3 és 4.4 pont). Szoptatás Korlátozottan rendelkezésre álló farmakokinetikai adatok szerint az Enalapril Vitabalans nagyon kis koncentrációban mutatható ki az anyatejben (lásd 5.2 pont). Habár ez a koncentráció klinikailag irrelevánsnak tűnik, a készítmény alkalmazása nem javasolt koraszülöttek szoptatásakor, illetve a szülést követő első pár hét alatti szoptatáskor. Ennek oka, hogy fennáll cardiovascularis és renalis hatások elméleti kockázata, illetve nincs elegendő klinikai tapasztalat. Idősebb csecsemő esetén az Enalapril Vitabalans szoptató anyáknál történő alkalmazása megfontolható, amennyiben a kezelés szükséges az anya számára és a gyermeknél figyelik az esetlegesen kialakuló mellékhatásokat. | 
