Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Kemény kapszula. Sárgás színű pelletekkel töltött, "2"-es méretű (kb. 18 × 6 mm) kapszula, melynek felső része fehér színű, átlátszatlan, alsó része fehér színű, átlátszatlan. A felső rész a Boehringer Ingelheim cég jelzésével van ellátva, az alsó rész "R75" felirattal jelölt. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóBoehringer Ingelheim International GmbH Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 75 mg dabigatrán-etexilát kemény kapszulánként (mezilát formában). A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Kapszulatartalom Borkősav Arabmézga Hipromellóz Dimetikon 350 Talkum Hidroxipropilcellulóz Kapszulahéj Karragén Kálium-klorid Titán-dioxid Hipromellóz Fekete nyomtató tinta Sellak Fekete vas-oxid Kálium-hidroxid Javallat4.1 Terápiás javallatok Vénás thromboemboliás események (VTE) primer prevenciója elektív, teljes csípőízületi endoprotézis vagy teljes térdízületi endoprotézis műtéten átesett, felnőtt korú betegeknél. VTE kezelése és VTE kiújulásának megelőzése gyermekeknél és serdülőknél, attól kezdve, hogy a gyermek képes pépes ételt lenyelni, a 18. életév betöltéséig. Az életkornak megfelelő adagolási formákért lásd a 4.2 pontot. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás A Pradaxa kapszula felnőtteknek és 8 éves és idősebb gyermekeknek és serdülőknek adható, akik képesek egészben lenyelni a kapszulákat. A Pradaxa bevont granulátum 12 év alatti gyermekeknél alkalmazható, amint a gyermek képes a pépes ételek lenyelésére. Gyógyszerformák közti váltás esetén szükséges lehet a felírt dózis módosítása. A felírt dózist az adott gyógyszerforma adagolási táblázata alapján, a gyermek testtömegének és életkorának megfelelően kell megállapítani. VTE primer prevenciója ortopédiai műtéteknél A dabigatrán-etexilát javasolt dózisai és a terápia időtartama a VTE primer prevenciója esetén ortopédiai műtéteknél az 1. táblázatban található. 1. táblázat. Adagolási javaslat és a terápia időtartama a VTE primer prevenciója esetén ortopédiai műtéteknél A kezelés elkezdése a műtét napján, a műtét befejezése után 1-4 órával Fenntartó dózis a műtét utáni első napon indítva A fenntartó dózis időtartama Elektív térdízületi endoprotézis műtét utáni betegek 1 darab 110 mg-os dabigatrán-etexilát kapszula naponta egyszer 220 mg dabigatránetexilát, 2 darab 110 mg-os kapszula formájában 10 nap Elektív csípőízületi endoprotézis műtét utáni betegek 28-35 nap Dóziscsökkentés javasolt Közepesen súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegek (kreatinin-clearance (CrCl) 30-50 ml/perc) 1 darab 75 mg-os dabigatrán-etexilát kapszula naponta egyszer 150 mg dabigatránetexilát, 2 darab 75 mg-os kapszula formájában 10 nap (térdprotézis beültetés) vagy 28-35 nap (csípőprotézis beültetés) Egyidejűleg verapamilt*, amiodaront vagy kinidint szedő betegek 75 éves vagy annál idősebb betegek *Közepesen súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő, egyidejűleg verapamil-kezelésben részesülő betegek esetében lásd Különleges betegcsoportok. A kezelés elkezdését mindkét műtét esetében el kell halasztani, ha a haemostasis nincs egyensúlyban. Ha a kezelést nem kezdik el a műtét napján, a kezelést napi egyszer 2 kapszulával kell kezdeni. A vesefunkció ellenőrzése a dabigatrán-etexilát kezelés megkezdése előtt és a kezelés során Minden betegnél, különösen az idős betegeknél (75 év felett), mivel a vesekárosodás gyakorisága ebben a korosztályban nagyobb lehet: • A dabigatrán-etexilát kezelés elkezdése előtt a kreatinin-clearance (CrCl) meghatározásával a vesefunkciót ellenőrizni kell, annak érdekében, hogy kizárhatóak legyenek azok a betegek, akik súlyos fokú vesekárosodásban szenvednek (azaz: CrCl < 30 ml/perc) (lásd 4.3, 4.4 és 5.2 pont). • A veseműködést ellenőrizni kell, ha a kezelés alatt a veseműködés rosszabbodására lehet számítani (pl. hypovolaemia, dehidráció és bizonyos gyógyszerek egyidejű alkalmazása esetén). A vesefunkció (ml/percben mért CrCl) becslésére a Cockcroft-Gault módszert használják. Kihagyott dózis Az adagolást a dabigatrán-etexilát változatlan napi adagjával javasolt folytatni a következő napon ugyanabban az időben. Nem szabad kétszeres adagot bevenni az egyes kihagyott adagok pótlására. A dabigatrán-etexilát kezelés leállítása A dabigatrán-etexilát kezelés csak orvosi javaslatra állítható le. A betegeknek gastrointestinalis tünetek, pl. dyspepsia megjelenése esetén tájékoztatniuk kell kezelőorvosukat (lásd 4.8. pont). Átállítás Dabigatrán-etexilát kezelésről parenterális antikoaguláns-kezelésre: A dabigatrán-etexilátról parenterális antikoaguláns-kezelésre történő átállításkor javasolt 24 órát várni az utolsó adag dabigatran-etexilát után (lásd 4.5 pont). Parenterális antikoagulánsokról dabigatrán-etexilátra: Az antikoaguláns kezelés következő adagjának esedékessége előtt 0-2 órával a parenterális antikoaguláns-kezelést le kell állítani, és a dabigatrán-etexilát kezelést meg kell kezdeni, illetve a folyamatos kezelés (pl. intravénás nem frakcionált heparin (UFH)) esetén az antikoaguláns terápia leállításakor kell megkezdeni a dabigatrán-etexilát alkalmazását (lásd 4.5 pont). Különleges betegcsoportok Vesekárosodás A dabigatrán-etexilát kezelés a súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél (30 ml/perc alatti kreatinin-clearance (CrCl)) ellenjavallt (lásd 4.3 pont). A közepesen súlyos fokú vesekárosodásban (CrCl: 30-50 ml/perc) szenvedő betegek esetében dóziscsökkentés javasolt (lásd 1. táblázat fent, valamint 4.4 és 5.1 pont). A dabigatrán-etexilát egyidejű alkalmazása gyenge és közepesen erős P-glikoprotein (P-gp) inhibitorokkal, pl. amiodaronnal, kinidinnel vagy verapamillal A dózist csökkenteni kell az 1. táblázatban foglaltak szerint (illetve lásd 4.4 és 4.5 pont). Ilyen esetben a dabigatrán-etexilátot és ezeket a gyógyszereket egyidejűleg kell bevenni. Közepesen súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél a verapamillal végzett egyidejű kezeléskor meg kell fontolni a dabigatrán-etexilát napi dózisának 75 mg-ra történő csökkentését (lásd 4.4 és 4.5 pont). Idősek Idős betegeknél (75 év felett) dóziscsökkentés javasolt (lásd 1. táblázat fent, valamint 4.4 és 5.1 pont). Testtömeg Nagyon kevés klinikai tapasztalat áll rendelkezésre a javasolt adagolást alkalmazó 50 kg alatti és 110 kg feletti testtömegű betegekre vonatkozóan. A rendelkezésre álló klinikai és kinetikai adatok alapján a dózis módosítása nem szükséges (lásd 5.2 pont), de szoros klinikai megfigyelés javasolt (lásd 4.4 pont). Nem A dózis módosítása nem szükséges (lásd 5.2 pont). Gyermekek és serdülők A dabigatrán-etexilátnak gyermekeknél "a VTE primer prevenciója elektív, teljes csípőízületi endoprotézis vagy teljes térdízületi endoprotézis műtéten átesett betegeknél" javallat esetén nincs releváns alkalmazása. VTE kezelése és VTE kiújulásának megelőzése gyermekeknél és serdülőknél VTE kezelésekor gyermekeknél és serdülőknél a kezelést legalább 5 napos parenterális antikoaguláns kezelést követően kell megkezdeni. A VTE kiújulásának megelőzése érdekében végzett kezelést a korábbi kezelés folytatásaként kell alkalmazni. A dabigatrán-etexilát kapszulát naponta kétszer kell bevenni, egy adagot reggel és egy adagot este, minden nap körülbelül azonos időben. A bevételek között eltelt időnek a lehető legközelebb kell lennie 12 órához. A dabigatrán-etexilát kapszula javasolt dózisa a beteg testtömegétől és életkorától függ, amint azt a 2. táblázat mutatja. A dózist a kezelés előrehaladtával testtömeg és életkor szerint módosítani kell. Az adagolási táblázatban nem szereplő testtömeg- és életkor-kombinációk esetén nem adható adagolási javaslat. 2. táblázat. A táblázatban a Pradaxa egyszeri és teljes napi adagja van feltüntetve, milligramm (mg) értékben meghatározva, a beteg kilogrammban megadott testtömege (kg) és évben megadott életkora alapján. Testtömeg/életkor kombinációk Egyszeri adag (mg) Teljes napi adag (mg) Testtömeg (kg) Életkor (év) 11 - < 13 8 - < 9 75 150 13 - < 16 8 - < 11 110 220 16 - < 21 8 - < 14 110 220 21 - < 26 8 - < 16 150 300 26 - < 31 8 - < 18 150 300 31 - < 41 8 - < 18 185 370 41 - < 51 8 - < 18 220 440 51 - < 61 8 - < 18 260 520 61 - < 71 8 - < 18 300 600 71 - < 81 8 - < 18 300 600 > 81 10 - < 18 300 600 Több kapszula kombinálásával alkalmazható egyszeri adagok: 300 mg: két 150 mg-os kapszula vagy négy 75 mg-os kapszula 260 mg: egy 110 mg-os és egy 150 mg-os kapszula vagy egy 110 mg-os és két 75 mg-os kapszula 220 mg: két 110 mg-os kapszula 185 mg: egy 75 mg-os és egy 110 mg-os kapszula 150 mg: egy 150 mg-os kapszula vagy két 75 mg-os kapszula A vesefunkció ellenőrzése a kezelés megkezdése előtt és a kezelés során A kezelés megkezdése előtt a becsült glomeruláris filtrációs rátát (eGFR) a Schwartz-formula segítségével kell meghatározni. (a kreatinin vizsgálatára szolgáló módszert a helyi laboratóriumban kell ellenőrizni). A dabigatrán-etexilát kezelés az eGFR < 50 ml/perc/1,73 m2 értékkel rendelkező gyermekeknél és serdülőknél ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Az eGFR ? 50 ml/perc/1,73 m2 értékkel rendelkező betegeket a 2. táblázat szerinti adaggal kell kezelni. A kezelés alatt bizonyos klinikai helyzetekben ellenőrizni kell a vesefunkciót, amikor a vesefunkció romlását lehet sejteni (pl. hypovolemia, dehidráció, valamint bizonyos együttesen alkalmazott gyógyszerek stb.). A kezelés időtartama A kezelés időtartamát az előny/kockázat arány mérlegelése után egyedileg kell meghatározni. Kihagyott dózis A dabigatrán-etexilát kimaradt adagja még bevehető legkésőbb 6 órával a következő esedékes adag előtt. A következő esedékes adag előtti 6 órán belül az elfelejtett dózist ki kell hagyni. Soha nem szabad kétszeres adagot bevenni az elfelejtett egyszeri adag pótlására. A dabigatrán-etexilát kezelés leállítása A dabigatrán-etexilát kezelés csak orvosi javaslatra állítható le. A betegeknek vagy gondozóiknak gastrointestinalis tünetek, pl. dyspepsia megjelenése esetén tájékoztatniuk kell a kezelőorvost (lásd 4.8 pont). Átállítás Dabigatrán-etexilát kezelésről parenterális antikoaguláns-kezelésre: A dabigatrán-etexilátról parenterális antikoaguláns-kezelésre történő átállításkor javasolt 12 órát várni az utolsó adag dabigatrán-etexilát után (lásd 4.5 pont). Parenterális antikoagulánsokról dabigatrán-etexilátra: Az antikoaguláns kezelés következő adagjának esedékessége előtt 0-2 órával a parenterális antikoaguláns-kezelést le kell állítani, és a dabigatrán-etexilát kezelést meg kell kezdeni, illetve a folyamatos kezelés (pl. intravénás nem frakcionált heparin (UFH)) esetén az antikoaguláns terápia leállításakor kell megkezdeni a dabigatrán-etexilát alkalmazását (lásd 4.5 pont). Dabigatrán-etexilátról K-vitamin antagonistákra (KVA): A betegeknél a KVA adagolását 3 nappal a dabigatrán-etexilát adagolásának abbahagyása előtt kell elkezdeni. Mivel a dabigatrán-etexilát befolyásolhatja a nemzetközi normalizált arányt (INR-t), az INR csak akkor mutatja megfelelően a KVA hatását, ha a dabigatrán-etexilátot már legalább 2 napja leállították. Addig az INR értékeket körültekintően kell értelmezni. KVA-ról dabigatrán-etexilátra: A KVA-t le kell állítani. A dabigatrán-etexilát adása akkor kezdhető el, ha az INR < 2,0. Az alkalmazás módja A gyógyszer szájon át történő alkalmazásra való. A kapszulák étkezés közben, vagy étkezések közötti időben egyaránt bevehetőek. A kapszulákat egészben, a gyomorba jutás elősegítése érdekében egy pohár vízzel kell bevenni. A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy ne nyissák ki a kapszulát, mivel ez fokozhatja a vérzés veszélyét (lásd 5.2 és 6.6 pont). Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok • A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység • Súlyos fokú vesekárosodás (CrCl < 30 ml/perc) felnőtt betegeknél • eGFR < 50 ml/perc/1,73 m2 gyermeknél és serdülőknél • Aktív, klinikailag jelentős vérzés • A vérzés megnövekedett kockázatával járónak ítélt sérülések vagy egyéb állapotok. Ezek közé tartozhat a fennálló vagy közelmúltbeli gastrointestinalis fekélybetegség, nagy vérzésveszéllyel járó rosszindulatú daganat, közelmúltbeli agy- vagy gerincvelő-sérülés, közelmúltbeli agy-, gerinc- vagy szemműtét, közelmúltbeli intracranialis vérzés, ismert vagy feltételezett nyelőcső varixok, arteriovenosus malformatiók, ér-aneurysmák vagy jelentős intraspinalis vagy intracerebralis ér-rendellenességek • Más antikoagulánssal, pl. nem frakcionált heparinnal (UFH), alacsony molekulatömegű heparinokkal (enoxaparin, dalteparin, stb.), heparin-származékokkal (fondaparinux, stb.), orális antikoagulánsokkal (warfarin, rivaroxabán, apixabán, stb.) történő egyidejű kezelés, kivéve bizonyos speciális eseteket. Ezek lehetnek az antikoaguláns terápia átállítás időszakai (lásd 4.2 pont), amikor az UFH-t a centrális vénás vagy artériás kanül nyitvatartásához szükséges dózisban adják vagy amikor az UFH adása szükséges katéteres ablatio alatt pitvarfibrilláció esetén (lásd 4.5 pont) • Májkárosodás vagy májbetegség, aminek hatása lehet a túlélésre • Egyidejű kezelés a következő erős P-gp inhibitorokkal: szisztémás ketokonazollal, ciklosporinnal, itrakonazollal, dronedaronnal vagy fix dózisú kombinációban alkalmazott glekaprevirral/pibrentaszvirral (lásd 4.5 pont) • Antikoaguláns kezelést igénylő műbillentyű beültetés (lásd 5.1 pont) Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Vérzésveszély A dabigatrán-etexilátot óvatosan kell alkalmazni olyan állapotokban, amelyek fokozott vérzésveszéllyel járnak, vagy azokban az esetekben, amikor az egyidejű gyógyszerelés a thrombocytaaggregáció gátlásával befolyásolja a haemostasist. A vérzés a kezelés során bárhol jelentkezhet. A haemoglobinszint és/vagy a haematocrit-érték tisztázatlan csökkenése vagy vérnyomásesés esetén vérzésforrást kell keresni. Felnőtt betegeknél az életveszélyes vagy nem kontrollálható vérzések esetén, amikor a dabigatrán antikoaguláns hatásának gyors felfüggesztésére van szükség, specifikus antagonista szer (idarucizumab) áll rendelkezésre. Az idarucizumab hatásosságát és biztonságosságát nem határozták meg a gyermekeknél és serdülőknél. A haemodialízis képes a dabigatrán eltávolítására. Felnőtt betegeknél további választható lehetőségek a friss teljes vér vagy a friss fagyasztott plazma, az alvadási faktor koncentrátum (aktivált vagy nem aktivált), a rekombináns VIIa faktor vagy a thrombocyta-koncentrátum (lásd még 4.9 pont). Egyes thrombocytaaggregáció-gátló gyógyszerek, például a klopidogrel és az acetilszalicilsav (ASA), vagy a nem-szteroid gyulladáscsökkentő szerek (NSAID), valamint az oesophagitis, a gastritis vagy gastrooesophagealis reflux fennállása fokozza a gastrointestinalis vérzés kockázatát. Kockázati tényezők A 3. táblázat összefoglalja a vérzésveszélyt fokozó tényezőket. 3. táblázat. A vérzésveszélyt fokozó tényezők Kockázati tényező Farmakodinámiás és kinetikai tényezők 75 év vagy afeletti életkor A dabigatrán plazmaszintjét emelő tényezők Jelentős: • Felnőtt betegeknél közepesen súlyos fokú vesekárosodás (30-50 ml/perc CrCl) • Erős P-gp inhibitorok (lásd 4.3 és 4.5 pont) • Egyidejű gyógyszerelés gyenge és közepesen erős P-gp inhibitorokkal (pl. amiodaron, verapamil, kinidin és tikagrelor, lásd 4.5 pont) Kisebb: • Alacsony testtömeg (< 50 kg) felnőtt betegeknél Farmakodinámiás interakciók (lásd 4.5 pont) • ASA és egyéb thrombocytaaggregáció-gátló gyógyszerek, pl. a klopidogrel • NSAID-ok • SSRI-k vagy SNRI-k • Egyéb, a haemostasist rontó gyógyszerek Speciális vérzésveszéllyel járó betegségek / beavatkozások • Veleszületett vagy szerzett véralvadási zavarok • Thrombocytopenia vagy funkcionális thrombocyta károsodás • Közelmúltban végzett biopszia vagy jelentős trauma • Bakteriális endocarditis • Oesophagitis, gastritis vagy gastrooesophagealis reflux 50 kilogrammnál kisebb testtömegű felnőtt betegekre vonatkozóan kevés adat áll rendelkezésre (lásd 5.2 pont). A dabigatrán-etexilát és P-gp inhibitorok együttes alkalmazását nem vizsgálták gyermekeknél, és serdülőknél, azonban fokozódhat a vérzés kockázata (lásd 4.5 pont). Óvintézkedések és a vérzésveszély kezelése A vérzéses szövődmények kezelését lásd még a 4.9 pontban. Előny/kockázat arány mérlegelése Olyan károsodások, állapotok, eljárások és/vagy gyógyszeres kezelés (pl. NSAID-ok, thrombocytaaggregáció-gátlók, SSRI-k és SNRI-k, lásd 4.5 pont) esetén, amelyek jelentős mértékben fokozzák a major vérzés veszélyét, az előny-kockázat arány gondos elemzésére van szükség. A dabigatrán-etexilát csak akkor adható, ha az előny felülmúlja a vérzési kockázatokat. A kockázati tényezőkkel rendelkező gyermekgyógyászati betegekről - beleértve az aktív meningitisben, encephalitisben és intracranialis abscessusban szenvedő betegeket (lásd 5.1 pont) - korlátozott klinikai adatok érhetők el. Ezeknek a betegeknek a dabigatrán-etexilát csak akkor adható, ha a várt előny felülmúlja a vérzési kockázatokat. Szoros klinikai megfigyelés A vérzés vagy anaemia jeleinek szoros megfigyelése javasolt a teljes kezelési időszakban, különösen a kockázati tényezők együttes fennállása esetén (lásd a fenti 3. táblázat). Fokozott figyelem szükséges a dabigatrán-etexilát, illetve a verapamil, az amiodaron, a kinidin vagy a klaritromicin (P-gp inhibitorok) egyidejű alkalmazásakor, különösen vérzés esetén, elsősorban vesekárosodásban szenvedő betegekben (lásd 4.5 pont). A vérzés jeleinek szoros megfigyelése javasolt az NSAID-okkal egyidejűleg kezelt betegek esetében (lásd 4.5 pont). A dabigatrán-etexilát kezelés leállítása Akut veseelégtelenség fellépése esetén a dabigatrán-etexilát kezelést le kell állítani (lásd 4.3 pont). Súlyos vérzés jelentkezése esetén a kezelést le kell állítani, meg kell keresni a vérzés forrását, és megfontolandó egy specifikus antidótum (idarucizumab) használata felnőtt betegeknél. Az idarucizumab hatásosságát és biztonságosságát nem határozták meg a gyermekeknél és serdülőknél. A haemodialízis képes a dabigatrán eltávolítására. Protonpumpa-inhibitorok használata A gastrointestinalis vérzés megelőzésére mérlegelhető egy protonpumpa-inhibitor (PPI) adása. Gyermekeknél és serdülőknél a protonpumpa-inhibitorokra vonatkozó helyi javallatokat kell követni. Laboratóriumi koagulációs paraméterek Noha a gyógyszer általánosságban nem teszi szükségessé a rutinszerű antikoaguláns monitorozást, a további kockázati tényezők jelenléte esetén a dabigatránnal összefüggő alvadásgátlás mérése segíthet meghatározni a túlzott dabigatrán-expozíciót. Hasznos információval szolgálhat a hígított thrombin idő dTT (hTI), az ekarin alvadási idő (ECT) és az aktivált parciális thromboplastin idő (aPTT), de az eredményeket körültekintéssel kell értékelni a vizsgálatok közötti variabilitás miatt (lásd 5.1 pont). A nemzetközi normalizált arány (INR) mérése a dabigatrán-etexilátot kapó betegeknél nem megbízható, és fals pozitív INR emelkedésről számoltak be. Ezért INR vizsgálatot nem szabad végezni. A 4. táblázat a véralvadási vizsgálatoknak azokat a mélyponti küszöbértékeit mutatja felnőtt betegeknél, amelyek fokozott vérzésveszélyt jelenthetnek. A gyermekekre és serdülőkre vonatkozó küszöbértékek nem ismertek (lásd 5.1 pont). 4. táblázat. A véralvadási vizsgálatok mélyponti küszöbértékei felnőtt betegeknél, amelyek fokozott vérzésveszélyt jelenthetnek Vizsgálat (mélyponti érték) Küszöbérték dTT [ng/ml] > 67 ECT [a normálérték felső határának x-szerese] nincs adat aPTT [a normálérték felső határának x-szerese] > 1,3 INR Nem szabad végezni Fibrinolitikus hatású gyógyszerek alkalmazása az akut ischaemiás stroke kezelésére A fibrinolitikus hatású gyógyszerek alkalmazása mérlegelhető az akut ischaemiás stroke kezelésére, ha a beteg dTT-, ECT- (Ecarin Clotting Time, ecarin alvadási idő) vagy PTT-értéke nem haladja meg a helyi referencia tartomány szerinti normál érték felső határát (upper limit of normal, ULN). Műtét és beavatkozások Dabigatrán-etexilátot kapó betegeknél műtét vagy invazív beavatkozás esetén fokozott a vérzésveszély. Ezért a műtéti beavatkozás a dabigatrán-etexilát ideiglenes leállítását teheti szükségessé. Óvatosság szükséges, és az alvadásgátló hatás ellenőrzése elengedhetetlen, ha a kezelést intervenció miatt ideiglenesen leállítják. A dabigatrán clearance-e veseelégtelenségben szenvedő betegeknél megnyúlhat (lásd 5.2 pont). Ezt minden beavatkozás előtt figyelembe kell venni. Ilyen esetben véralvadási vizsgálat (lásd 4.4 és 5.1 pont) segíthet eldönteni, hogy a haemostasis még károsodott-e. Akut műtét vagy sürgős beavatkozások A dabigatrán-etexilát adását átmenetileg le kell állítani. Ha az antikoaguláns hatás gyors felfüggesztésére van szükség, rendelkezésre áll a dabigatrán specifikus antagonista szere (idarucizumab) a felnőtt betegek számára. Az idarucizumab hatásosságát és biztonságosságát nem határozták meg a gyermekeknél és serdülőknél. A haemodialízis képes a dabigatrán eltávolítására. A dabigatrán kezelés felfüggesztése a betegeket az alapbetegségük miatti thrombotikus kockázatnak teszi ki. A dabigatrán-etexilát kezelés az idarucizumab adása után 24 órával újra elkezdhető, ha a beteg klinikailag stabil állapotban van, és a megfelelő haemostasis kialakult. Szubakut műtét/beavatkozások A dabigatrán-etexilát adását átmenetileg le kell állítani. A műtétet/beavatkozást lehetőség szerint az utolsó dózis után legalább 12 óráig halasztani kell. Ha a műtét nem halasztható, fokozott vérzésveszélyre lehet számítani. A vérzésveszélyt és a beavatkozás sürgősségét mérlegelni kell egymással szemben. Elektív műtét Ha lehetséges, a dabigatrán-etexilátot az invazív vagy műtéti beavatkozás előtt legalább 24 órával le kell állítani. Nagyobb vérzésveszély vagy nagy műtét esetén, amikor teljes haemostasisra lehet szükség, mérlegelni lehet a dabigatrán-etexilát 2-4 nappal a műtét előtt történő leállítását. Az 5. táblázat összefoglalja az invazív vagy sebészi beavatkozások előtti leállításra vonatkozó szabályokat felnőtt betegeknél. 5. táblázat. Az invazív vagy sebészi beavatkozások előtti leállításra vonatkozó szabályok felnőtt betegeknél Vesefunkció (CrCl ml/perc) Becsült felezési idő (óra) A dabigatrán-etexilátot elektív műtét előtt le kell állítani Nagy vérzési kockázat vagy nagyműtét Átlagos kockázat ~ 13 2 nappal előtte 24 órával előtte ~ 15 2-3 nappal előtte 1-2 nappal előtte ? 30 - < 50 ~ 18 4 nappal előtte 2-3 nappal előtte (> 48 óra) Az invazív vagy sebészi beavatkozások előtti leállításra vonatkozó szabályokat gyermekeknél és serdülőknél a 6. táblázat foglalja össze. 6. táblázat. Az invazív vagy sebészi beavatkozások előtti leállításra vonatkozó szabályok gyermekeknél és serdülőknél Vesefunkció (eGFR ml/perc/1,73 m2 értékben) Dabigatrán leállítása elektív műtét előtt > 80 24 órával előtte 50 - 80 2 nappal előtte < 50 Nem vizsgálták ezeket a betegeket (lásd 4.3 pont). Spinalis anaesthesia /epiduralis anaesthesia /lumbalpunctio Az olyan beavatkozások esetén, mint a spinalis anaesthesia, a haemostasis rendszer teljes működésére szükség lehet. A spinalis vagy epiduralis haematoma veszélye fokozott lehet traumás vagy ismételt punctio, valamint epiduralis kanülök tartós alkalmazása esetén. A kanül eltávolítása után legalább 2 órának kell eltelnie a dabigatrán-etexilát első dózisának a beadásáig. Ezeknél a betegeknél gyakran kell ellenőrizni a spinalis vagy epiduralis haematoma neurológiai jeleit és tüneteit. Posztopertív időszak Az invazív eljárást vagy sebészi beavatkozást követően a dabigatrán-etexilát kezelést olyan hamar újra kell kezdeni, amennyire a klinikai helyzet megengedi, illetve amikor az adekvát haemostasis kialakult. Óvatosan kell kezelni a vérzésveszélynek vagy túlzott expozíciónak kitett (nevezetesen vesekárosodás) (lásd még 3. táblázat) betegeket (lásd 4.4 és 5.1 pont). Nagy műtéti mortalitási kockázatú és thromboemboliás eseményre hajlamosító intrinsic rizikófaktorral rendelkező betegek Ezen betegekre vonatkozóan a dabigatrán-etexilát hatásosságára és biztonságosságára vonatkozó adatok korlátozottak, ezért csak óvatosan kezelhetők. Csípőtáji törés műtéti kezelése Nincs adat a dabigatrán-etexilát csípőtáji törés miatt műtétre kerülő betegeknél történő alkalmazására vonatkozóan. Ezért ez a kezelés nem javasolt. Májkárosodás A fő vizsgálatokból kizárták azokat a betegeket, akiknek a májenzimértékei a normál érték felső határának (ULN) kétszeresét meghaladták. Ebben a beteg alcsoportban nem áll rendelkezésre klinikai vizsgálati tapasztalat, ezért a dabigatrán-etexilát alkalmazása ebben a betegcsoportban nem javasolt. Kontraindikációt jelent bármilyen májkárosodás vagy májbetegség, aminek várhatóan hatása lehet a túlélésre (lásd 4.3 pont). Interakció a P-gp induktorokkal A P-gp induktorok egyidejű adása várhatóan csökkenti a dabigatrán plazmakoncentrációit, ezért együttadásukat kerülni kell (lásd 4.5 és 5.2 pont). Antifoszfolipid szindrómában szenvedő betegek A direkt hatású orális antikoagulánsok (DOAC), köztük a dabigatrán-etexilát, nem javasoltak olyan, korábban thrombosison átesett betegeknél, akiknél antifoszfolipid szindrómát diagnosztizáltak. Különösen azon betegeknél, akik mindhárom antifoszfolipid vizsgálatra pozitívnak bizonyultak (lupusz antikoaguláns, antikardiolipin antitestek és anti-béta-2-glikoprotein-I antitestek) a DOACterápia az ismételt thrombotikus események magasabb gyakoriságával társulhat összehasonlítva a K-vitamin antagonista kezeléssel. Aktív daganatos betegségben szenvedők (VTE kezelése gyermekeknél és serdülőknél) Aktív daganatos betegségben szenvedő gyermekeknél és serdülőknél korlátozottan állnak rendelkezésre adatok a hatásosságra és biztonságosságra vonatkozóan. Gyermekek és serdülők Néhány nagyon specifikus gyermek és serdülő esetében - pl. vékonybélbetegségben szenvedő betegeknél, akiknél a betegség a felszívódást érintheti - meg kell fontolni egy parenterálisan alkalmazott antikoaguláns készítmény használatát. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A dabigatrán-etexilát nem vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. 4.9 Túladagolás A javasoltnál nagyobb dabigatrán-etexilát dózisok a beteget fokozott vérzésveszélynek teszik ki. Túladagolás gyanúja esetén alvadási vizsgálat segíthet meghatározni a vérzés kockázatát (lásd 4.4 és 5.1 pont). A kalibrált kvantitatív dTT (hTI) vizsgálat vagy ismételt dTT (hTI) mérések lehetővé teszik egy bizonyos dabigatrán-szint kialakulási idejének előjelzését (lásd 5.1 pont) abban az esetben is, ha kiegészítő beavatkozást, pl. dialízist kezdtek. A túlzott alvadásgátlás a dabigatrán-etexilát kezelés megszakítását teheti szükségessé. Mivel a dabigatrán főleg a vesén keresztül választódik ki, fenn kell tartani a megfelelő diuresist. Mivel fehérjekötődése alacsony, a dabigatrán dializálható. Csak korlátozott klinikai tapasztalat áll rendelkezésre e lehetőség használhatóságával kapcsolatban (lásd 5.2 pont). A vérzéses szövődmények kezelése Vérzéses szövődmény esetén a dabigatrán-etexilát kezelést le kell állítani, és a vérzésforrást ki kell deríteni. A klinikai szituációtól függően a gyógyszert elrendelő orvos megítélése szerint megfelelő szupportív kezelést, pl. sebészi vérzéscsillapítást és vérpótlást kell végezni. Azokban a helyzetekben, amikor felnőtt betegeknél a dabigatrán antikoaguláns hatásának gyors felfüggesztése szükséges, specifikus antidótum (idarucizumab) áll rendelkezésre, mely a dabigatrán farmakodinámiás hatását antagonizálja. Az idarucizumab hatásosságát és biztonságosságát nem határozták meg a gyermekeknél és serdülőknél (lásd 4.4 pont). Mérlegelni lehet alvadási faktor koncentrátum (aktivált vagy nem aktivált) vagy rekombináns VIIa faktor adását is. Van olyan kísérletes bizonyíték, ami alátámasztja ezen gyógyszerek szerepét a dabigatrán antikoaguláns hatásának felfüggesztésében. Ezek klinikai használhatóságára és az esetleges rebound thromboembolia kialakulásának kockázatára vonatkozóan csak nagyon korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre. Az alvadási vizsgálatok a javasolt alvadási faktor koncentrátumok adását követően megbízhatatlanná válhatnak. Fokozott elővigyázatossággal kell eljárni ezen vizsgálatok eredményének értékelésekor. Megfontolandó a thrombocyta-koncentrátum adása thrombocytopenia, illetve hosszú hatású thrombocyta-ellenes gyógyszerek alkalmazását követően. A tüneti kezelést a kezelőorvos döntése alapján kell végezni. Major vérzések esetén megfontolandó egy, a véralvadásban jártas szakemberrel való konzultáció, ha van ilyen az intézményben. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Transzporter interakciók A dabigatrán-etexilát az efflux transzporter P-gp szubsztrátja. A P-gp inhibitorok (lásd 7. táblázat) egyidejű adása várhatóan emelkedett dabigatrán plazmakoncentrációkat eredményez. Hacsak a leírásban nem szerepel más, a dabigatrán és erős P-gp inhibitor együttadása esetén szoros klinikai ellenőrzés (vérzés vagy anaemia jeleinek figyelése) szükséges. Egyes P-gp inhibitorok együttadása esetén dóziscsökkentésre lehet szükség (lásd 4.2, 4.3, 4.4 és 5.1 pont). 7. táblázat. Transzporter interakciók P-gp inhibitorok Az egyidejű használat ellenjavallt (lásd 4.3 pont) Ketokonazol A ketokonazol egyetlen 400 mg-os orális adagját követően 2,38-szorosára emelkedett a dabigatrán AUC0-? és 2,35-szorosára a Cmax értéke, napi egyszer 400 mg ketokonazol ismételt szájon át történő alkalmazása esetén pedig a dabigatrán AUC0-? 2,53-szorosára a Cmax pedig 2,49-szorosára nőtt. Dronedaron A dabigatrán-etexilát és a dronedaron együttes adása esetén 400 mg dronedaron ismételt, napi kétszeri adagolása mellett a dabigatrán AUC0-? és Cmax értékei sorrendben kb. 2,4-szeresére, illetve 2,3-szeresére, 400 mg dronedaron egyszeri alkalmazása után pedig sorrendben kb. 2,1-szeresére, illetve 1,9-szeresére nőttek. Itrakonazol és ciklosporin In vitro vizsgálatok eredményei alapján a ketokonazolhoz hasonló hatások várhatók. Glekaprevir / pibrentaszvir Megállapították, hogy a dabigatrán-etexilát és a fix dózisú kombinációban alkalmazott, P-gp inhibitor glekaprevir/pibrentaszvir együttes adása esetén megnő a dabigatrán expozíciója és megnövekedhet a vérzés kockázata. Az egyidejű használat nem javasolt Takrolimusz Megállapították, hogy a takrolimusz in vitro hasonló mértékű inhibitoros hatással van a P-gp-re, mint amit az itrakonazol és a ciklosporin esetén észleltek. A dabigatrán-etexilátot klinikailag nem vizsgálták takrolimusszal együtt. Ugyanakkor egy másik P-gp szubsztráttal (everolimusz) nyert kevés klinikai adat arra utal, hogy a takrolimusszal való P-gp gátlás gyengébb, mint amit az erős P-gp inhibitorok mellett észleltek. Óvatosság szükséges az egyidejű alkalmazás esetén (lásd 4.2 és 4.4 pont) Verapamil Ha a dabigatrán-etexilátot (150 mg) szájon át adagolt verapamillal adták együtt, a dabigatrán Cmax- és AUC-értékei megnövekedtek, a változás nagysága azonban a beadás idejétől és a verapamil gyógyszerformájától függően eltérő volt (lásd 4.2 és 4.4 pont). A dabigatrán-expozíció legnagyobb mértékű növekedését akkor figyelték meg, amikor a verapamil azonnali hatóanyagleadású gyógyszerformájának első dózisát a dabigatrán-etexilát bevétele előtt 1 órával alkalmazták (a Cmax kb. 2,8-szeresére, az AUC kb. 2,5-szeresére növekedett). A hatás progresszíven csökkent retard gyógyszerforma alkalmazásakor (a Cmax kb. 1,9-szeresére, az AUC kb. 1,7-szeresére nőtt), illetve a verapamil ismételt adagolásakor (a Cmax kb. 1,6-szeresére, az AUC kb. 1,5-szeresére nőtt). Nem alakult ki számottevő kölcsönhatás, ha a dabigatrán-etexilát alkalmazása után 2 órával később adagolták a verapamilt (a Cmax kb. 1,1-szeresére, az AUC kb. 1,2-szeresére növekedett). Ezt azzal magyarázzák, hogy a dabigatrán felszívódása 2 óra alatt lezajlik. Amiodaron Ha a dabigatrán-etexilátot 600 mg-os egyszeri dózisban szájon át adagolt amiodaronnal adták együtt, az amiodaron és aktív metabolitja, a DEA felszívódásának mértéke és sebessége gyakorlatilag változatlan maradt. A dabigatrán AUC-je 1,6-szeresére, a Cmax értéke pedig 1,5-szeresére nőtt. Ennek a kölcsönhatásnak a mechanizmusa nem teljesen tisztázott. Az amiodaron hosszú felezési idejére való tekintettel a kölcsönhatás lehetősége még az amiodaron leállítását követően több héttel is fennállhat. (lásd 4.2 és 4.4 pont). Kinidin A kinidint 200 mg-os dózisban 2 óránként adták 1000 mg-os összdózisig. A dabigatrán-etexilátot naponta kétszer adták 3 egymást követő napon, a harmadik napon kinidinnel vagy anélkül. A dabigatrán AUC?,ss értéke 1,53-szorosára, a Cmax,ss értéke pedig 1,56-szorosára nőtt a kinidin egyidejű alkalmazása esetén (lásd 4.2 és 4.4 pont). Klaritromicin Amikor egészséges önkénteseknek klaritromicint (naponta kétszer 500 mg-os adagban) adtak együtt dabigatrán-etexiláttal, 1,19-szoros AUCés 1,15-szoros Cmax-növekedést mértek. Tikagrelor A dabigatrán-etexilát 75 mg-os egyszeri adagját egyidejűleg alkalmazva tikagrelor 180 mg-os telítő dózisával, a dabigatrán AUC 1,73-szorosára, a Cmax 1,95-szorosára nőtt. A tikaglerol napi kétszer 90 mg-os dózisú ismételt adagolását követően a dabigatrán-expozíció növekedéseként a Cmax 1,56-szoros, az AUC 1,46-szoros lett. 180 mg telítő dózisú tikagrelor és 110 mg dabigatrán-etexilát egyidejű alkalmazása (dinamikus egyensúlyi állapotban) a dabigatrán AUCt,ss értékét 1,49-szorosára, a Cmax,ss értéket 1,65-szorosára emelte az önmagában adott dabigatrán-etexiláthoz képest. Ha a tikagrelor 180 mg-os telítő dózisát 2 órával a 110 mg dabigatrán-etexilát után adták (dinamikus egyensúlyi állapotban), a dabigatrán AUCt,ss értéke kisebb mértékben, 1,27-szorosára, a Cmax,ss pedig 1,23-szorosára nőtt, az önmagában adott dabigatrán-etexiláttal összehasonlítva. Ez a lépcsőzetes terápia a javasolt adagolási mód a telítő dózisú tikagrerol terápia indításakor. Naponta kétszer 90 mg tikagrelor (fenntartó dózis) együttadása 110 mg dabigatrán-etexiláttal az illesztett dabigatrán AUCt,ss értékét 1,26-szorosára, a Cmax,ss értéket pedig 1,29-szorosára növelte az önmagában adott dabigatrán-etexiláthoz képest. Pozakonazol A pozakonazol szintén gátolja bizonyos mértékben a P-gp-t, de ezt klinikailag nem vizsgálták. Óvatosság szükséges, ha a dabigatrán-etexilátot pozakonazollal egyidejűleg alkalmazzák. P-gp induktorok Az egyidejű alkalmazás kerülendő. pl. rifampicin, közönséges orbáncfű (Hypericum perforatum), karbamazepin, vagy fenitoin Egyidejű adásuk várhatóan a dabigatrán koncentrációk csökkenését eredményezi. A teszt-induktor rifampicin 7 napon át napi egyszeri 600 mg dózisban alkalmazott előzetes (pre-dose) adagolása a dabigatrán csúcskoncentrációját 65,5%-kal, a teljes expozícióját pedig 67%-kal csökkentette. A rifampicin-kezelés leállítását követő 7. napra az indukáló hatás csökkent és a dabigatrán-expozíció közel a referenciaszintet érte el. A biohasznosulás további növekedését a következő 7 napban nem figyelték meg. Proteázinhibitorok, pl. ritonavir Az egyidejű használat nem javasolt pl. ritonavir és annak más proteázinhibitorokkal való kombinációi Befolyásolják a P-gp-t (gátolják vagy indukálják). Ezeket nem vizsgálták és ezért egyidejű alkalmazásuk a dabigatrán-etexiláttal nem javasolt. P-gp szubsztrát Digoxin Egy 24 egészséges önkéntesen végzett vizsgálatban, melyben a dabigatránetexilátot digoxinnal adták együtt, nem észleltek változást a digoxin, illetve klinikailag jelentős változást a dabigatrán-expozícióban. Antikoagulánsok és thrombocytaaggregáció-gátló gyógyszerek Nincs vagy csak korlátozott tapasztalat áll rendelkezésre a következő kezelésekre, melyek fokozhatják a vérzésveszélyt, ha a dabigatrán-etexiláttal egyidejűleg alkalmazzák őket: antikoagulánsok, pl. nem frakcionált heparin (UFH), alacsony molekulatömegű heparinok (LMWH) és heparin származékok (fondaparinux, dezirudin), thrombolyticus gyógyszerek és K-vitamin antagonisták, rivaroxabán vagy egyéb orális antikoagulánsok (lásd 4.3 pont) és thrombocytaaggregáció-gátló gyógyszerek mint pl. GPIIb/IIIa receptor antagonisták, tiklopidin, prazugrel, tikagrelor, dextrán és szulfinpirazon (lásd 4.4 pont). Az UFH a szükséges dózisban adható a centrális vénás vagy artériás kanül nyitvatartásához vagy pitvarfibrilláció esetén katéteres ablatio alatt (lásd 4.3 pont). 8. táblázat. Interakciók antikoagulánsokkal és thrombocytaaggregáció-gátló gyógyszerekkel NSAID-ok Kimutatták, hogy a rövid távú fájdalomcsillapítás céljára adott NSAID-ok nem fokozzák a vérzésveszélyt, ha dabigatrán-etexiláttal adják együtt. Egy III. fázisú klinikai vizsgálatban, amelyben a dabigatránt és a warfarint hasonlították össze a stroke megelőzésében pitvarfibrilláló betegeknél (RE-LY), a krónikus NSAID-szedés a vérzés veszélyét körülbelül 50%-kal növelte dabigatrán-etexilát és warfarin esetében is. Klopidogrel Fiatal egészséges önkéntes férfiakon végzett vizsgálatok szerint a dabigatrán-etexilát és a klopidogrel együttadása nem nyújtotta tovább a kapilláris vérzési időt a klopidogrel monoterápiához viszonyítva. Ezenkívül a dabigatrán AUC?,ss- és Cmax,ssértéke, valamint a dabigatrán hatását vizsgáló alvadási vizsgálatok, illetve a klopidogrel hatását mutató thrombocytaaggregáció-gátlás lényegében változatlan maradt a kombinált kezelés és a megfelelő monoterápiák összehasonlítása során. 300 mg vagy 600 mg klopidogrel telítő dózis esetén a dabigatrán AUC?,ss- és Cmax,ssértéke körülbelül 30-40%-kal nőtt (lásd 4.4 pont). ASA Az ASA és napi kétszeri 150 mg dabigatrán-etexilát együttadása bármilyen vérzés veszélyét 12%-ról 18%-ra növelheti 81 mg, és 24%-ra 325 mg ASA esetében (lásd 4.4 pont). LMWH Az LMWH-k (például enoxaparin) és a dabigatrán-etexilát egyidejű alkalmazását külön nem vizsgálták. Három napon keresztül, naponta egyszer sc. adott 40 mg enoxaparinról történő átállítás után, az enoxaparin utolsó dózisa után 24 órával a dabigatrán-expozíció kicsivel alacsonyabb volt, mint önmagában adott dabigatránetexilát (egyszeri 220 mg-os dózis) után. Magasabb anti-FXa/FIIa aktivitást figyeltek meg dabigatrán-etexilát adása után enoxaparin-előkezelést követően az önmagában adott dabigatrán-etexiláthoz viszonyítva. A feltételezések szerint ez az enoxaparin megmaradó hatásának következménye, és klinikailag nem tekintik relevánsnak. Más, dabigatránnal kapcsolatos antikoaguláns vizsgálatok nem változtak meg lényegesen enoxaparin előkezelést követően. Egyéb interakciók 9. táblázat. Egyéb interakciók Szelektív szerotoninvisszavétel gátlók (SSRI-k) vagy szelektív szerotonin-noradrenalin-visszavétel gátlók (SNRI-k) SSRI-k, SNRI-k Az SSRI-k és az SNRI-k valamennyi kezelési csoportban növelték a vérzés kockázatát egy, a pitvarfibrillációban szenvedő betegeken végzett III. fázisú vizsgálatban (RE-LY), amelynek célja a dagibatrán és a warfarin stroke-megelőző hatásának vizsgálata. A gyomor pH-t befolyásoló egyéb gyógyszerek Pantoprazol Ha a Pradaxát pantoprazollal adták együtt, a dabigatrán AUC értékének kb. 30%os csökkenését figyelték meg. Klinikai vizsgálatokban pantoprazolt és egyéb protonpumpa-inhibitorokat (PPI) adtak együtt Pradaxával: a párhuzamos PPI-kezelés során a Pradaxa hatásosságát csökkentő hatást nem figyeltek meg. Ranitidin A ranitidin dabigatrán-etexiláttal történő együttadásának nem volt klinikailag jelentős hatása a dabigatrán felszívódásának mértékére. A dabigatrán-etexilát és a dabigatrán metabolikus profiljával kapcsolatos interakciók A dabigatrán-etexilát és a dabigatrán nem metabolizálódik a citokróm P450 rendszeren keresztül, és in vitro nincs hatásuk az emberi citokróm P450 enzimekre. Ezért az ezzel összefüggő gyógyszerkölcsönhatások a dabigatránnal nem várhatók. Gyermekek és serdülők Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása A dabigatrán-etexilátot összesen körülbelül 64 000 betegen végzett klinikai vizsgálatokban értékelték; közülük körülbelül 35 000 beteg kapott dabigatrán-etexilátot. Az aktív kontrollos, VTE prevenciós vizsgálatokban 6684 beteget kezeltek napi 150 vagy 220 mg dabigatrán-etexiláttal. A leggyakrabban jelentett esemény a vérzés volt, ezt a betegek körülbelül 14%-ánál észlelték; a jelentős vérzések gyakorisága (a sebvérzést is beleértve) kevesebb mint 2%. Bár a klinikai vizsgálatokban ritka gyakoriságot mutattak, mégis előfordulhatnak jelentős vagy súlyos vérzések, amelyek lokalizációjuktól függetlenül rokkantsághoz, életet veszélyeztető állapothoz vagy akár halálos kimenetelhez vezethetnek. A mellékhatások táblázatos felsorolása A 10. táblázat a mellékhatásokat a szervrendszerek (SOC) és a gyakoriság szerint csoportosítva mutatja, a következő megállapodás szerint: nagyon gyakori (? 1/10); gyakori (? 1/100 - < 1/10); nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100); ritka (? 1/10 000 - < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). 10. táblázat. Mellékhatások Szervrendszeri kategória/ Preferált kifejezés Gyakoriság Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Csökkent haemoglobinszint Gyakori Anaemia Nem gyakori Csökkent haematocrit Nem gyakori Thrombocytopenia Ritka Neutropenia Nem ismert Agranulocytosis Nem ismert Immunrendszeri betegségek és tünetek Gyógyszer-túlérzékenység Nem gyakori Anafilaxiás reakció Ritka Angiooedema Ritka Csalánkiütés Ritka Bőrkiütés Ritka Viszketés Ritka Hörgőgörcs Nem ismert Idegrendszeri betegségek és tünetek Koponyaűri vérzés Ritka Érbetegségek és tünetek Haematoma Nem gyakori Seb vérzése Nem gyakori Vérzés Ritka Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Orrvérzés Nem gyakori Haemoptoe Ritka Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Emésztőrendszeri vérzés Nem gyakori Rectalis vérzés Nem gyakori Aranyérvérzés Nem gyakori Hasmenés Nem gyakori Hányinger Nem gyakori Hányás Nem gyakori Gastrointestinalis fekély, a nyelőcsőfekélyt is beleértve Ritka Gastrooesophagitis Ritka Gastrooesophagealis refluxbetegség Ritka Hasi fájdalom Ritka Dyspepsia Ritka Dysphagia Ritka Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Kóros májfunkció/Kóros májfunkciós vizsgálati eredmények Gyakori Glutamát-piruvát-transzamináz emelkedés Nem gyakori Glutamát-oxálacetát-transzamináz emelkedés Nem gyakori Májenzimszint-emelkedés Nem gyakori Hyperbilirubinaemia Nem gyakori A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Bőrvérzés Nem gyakori Alopecia Nem ismert A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Haemarthros Nem gyakori Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Urogenitális vérzés, a haematuriát is beleértve Nem gyakori Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Vérzés az injekció beadásának helyén Ritka Vérzés a kanül helyén Ritka Véres váladékozás Ritka Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények Traumás vérzés Nem gyakori Beavatkozás utáni haematoma Nem gyakori Beavatkozás utáni vérzés Nem gyakori Beavatkozás utáni váladékozás Nem gyakori Sebváladékozás Nem gyakori Vérzés a bemetszés helyén Ritka Posztoperatív anaemia Ritka Sebészeti és egyéb orvosi beavatkozások és eljárások Sebváladékozás Ritka Beavatkozás utáni váladékozás Ritka Egyes kiválasztott mellékhatások leírása Vérzéses reakciók A farmakológiai hatásmódjának köszönhetően a dabigatrán-etexilát alkalmazása együtt jár a szövetek vagy szervek rejtett vagy nyílt vérzésének kockázatával. Ennek jelei, tünetei és súlyossága (beleértve a halálos kimenetelt) függ a vérzés és/vagy az anaemia helyétől, mértékétől, illetve kiterjedésétől. Klinikai vizsgálatokban nagyobb gyakorisággal figyeltek meg nyálkahártyavérzést (pl. gastrointestinalis vagy urogenitalis vérzést) a hosszú távú dabigatrán-etexilát kezelés során, szemben a KVA-kezeléssel. Ezért a megfelelő klinikai megfigyelés mellett a haemoglobin/haematocrit mérése is fontos a rejtett vérzés megállapításában. A vérzések kockázata magasabb lehet egyes betegpopulációkban, pl. közepesen súlyos fokú vesekárosodásban és/vagy a haemostasisra hatást kifejtő egyidejű kezelésben részesülő vagy erős P-gp inhibitorokkal kezelt betegek esetében (lásd 4.4 pont, Vérzésveszély). A vérzéses szövődmények gyengeség, sápadtság, szédülés, fejfájás vagy tisztázatlan eredetű duzzadás, dyspnoe, valamint tisztázatlan eredetű sokk formájában jelenhetnek meg. Ismert vérzéses szövődményeket, pl. kompartment szindrómát, és hypoperfusio okozta akut veseelégtelenséget, valamint a hajlamosító kockázati tényezőkkel rendelkező betegeknél antikoaguláns terápiával összefüggő nephropathiát is jelentettek már dabigatrán-etexiláttal összefüggésben. Ezért a haemorrhagia lehetőségét mérlegelni kell antikoagulált betegek állapotának értékelésekor. Felnőtt betegeknél csillapíthatatlan vérzés esetén rendelkezésre áll a dagibatrán specifikus antagonista szere, az idarucizumab (lásd 4.9 pont). A 11. táblázat azoknak a betegeknek a számát (%) mutatja dózis szerinti megoszlásban, akiknél a csípő- vagy térdprotézis beültetést követően primer VTE prevenció indikációban mellékhatásként a kezelési időszak alatt vérzéses esemény történt a két pivotális klinikai vizsgálatban. 11. táblázat: Betegek száma (%-ban), akiknél vérzéses mellékhatást észleltek Dabigatrán-etexilát 150 mg N (%) Dabigatrán-etexilát 220 mg N (%) Enoxaparin N (%) Kezelt 1866 (100,0) 1825 (100,0) 1848 (100,0) Jelentős vérzés 24 (1,3) 33 (1,8) 27 (1,5) Bármilyen vérzés 258 (13,8) 251 (13,8) 247 (13,4) Agranulocytosis és neutropenia Agranulocytosist és neutropeniát nagyon ritkán jelentettek a dabigatrán-etexilát engedélyezését követő alkalmazás során. Mivel a forgalomba hozatalt követő megfigyelések során a mellékhatásokat meghatározatlan nagyságú populációból jelentették, nem lehetséges ezek gyakoriságát megbízhatóan értékelni. A becsült jelentési arány az agranulocytosis esetében 7 esemény/1 millió betegév, és a neutropenia esetén 5 esemény/1 millió betegév volt. Gyermekek és serdülők A dabigatrán-etexilát biztonságosságát gyermekeknél és serdülőknél VTE kezelésében és VTE kiújulásának megelőzésében két III. fázisú vizsgálatban tanulmányozták (DIVERSITY és 1160.108). Összesen 328 gyermeket és serdülőt kezeltek dabigatrán-etexiláttal. A betegek az életkorral és testtömeggel korrigált dózist kaptak az életkornak megfelelő gyógyszerformájú dabigatrán-etexilátból. Összességében a gyermekeknél és serdülőknél várható biztonságossági profil megegyezik a felnőttek esetén jellemzővel. A dabigatrán-etexilátot kapó, VTE miatt és VTE kiújulásának megelőzése érdekében kezelt gyermekeknél és serdülőknél összesen 26%-a tapasztalt mellékhatásokat. A mellékhatások táblázatos felsorolása A 12. táblázat a VTE miatt és kiújuló VTE megelőzése érdekében kezelt gyermekek és serdülők vizsgálataiban azonosított mellékhatásokat mutatja be. A mellékhatásokat szervrendszerek és gyakoriság szerinti felosztásban, a következő gyakorisági kategóriák szerint ismertetjük: nagyon gyakori (? 1/10); gyakori (? 1/100 - < 1/10); nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100); ritka (? 1/10 000 - < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). 12. táblázat. Mellékhatások Gyakoriság Szervrendszeri kategória/Preferált kifejezés VTE kezelése és VTE kiújulásának megelőzése gyermekeknél és serdülőknél Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Anaemia Gyakori Csökkent haemoglobinszint Nem gyakori Thrombocytopenia Gyakori Csökkent haematocrit Nem gyakori Neutropenia Nem gyakori Agranulocytosis Nem ismert Immunrendszeri betegségek és tünetek Gyógyszer-túlérzékenység Nem gyakori Bőrkiütés Gyakori Viszketés Nem gyakori Anafilaxiás reakció Nem ismert Angiooedema Nem ismert Csalánkiütés Gyakori Hörgőgörcs Nem ismert Idegrendszeri betegségek és tünetek Koponyaűri vérzés Nem gyakori Érbetegségek és tünetek Haematoma Gyakori Vérzés Nem ismert Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Orrvérzés Gyakori Haemoptoe Nem gyakori Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Emésztőrendszeri vérzés Nem gyakori Hasi fájdalom Nem gyakori Hasmenés Gyakori Dyspepsia Gyakori Hányinger Gyakori Rectalis vérzés Nem gyakori Aranyérvérzés Nem ismert Gastrointestinalis fekély, a nyelőcsőfekélyt is beleértve Nem ismert Gastrooesophagitis Nem gyakori Gastrooesophagealis refluxbetegség Gyakori Hányás Gyakori Dysphagia Nem gyakori Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Kóros májfunkció/Kóros májfunkciós vizsgálati eredmények Nem ismert Glutamát-piruvát-transzamináz Nem gyakori Glutamát-oxálacetát-transzamináz emelkedés Nem gyakori Májenzimszint-emelkedés Gyakori Hyperbilirubinaemia Nem gyakori A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Bőrvérzés Nem gyakori Alopecia Gyakori A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Haemarthros Nem ismert Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Urogenitális vérzés, a haematuriát is beleértve Nem gyakori Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Vérzés az injekció beadásának helyén Nem ismert Vérzés a kanül helyén Nem ismert Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények Traumás vérzés Nem gyakori Vérzés a bemetszés helyén Nem ismert Vérzéses reakciók A két III. fázisú vizsgálatban, VTE kezelése és VTE kiújulásának megelőzése gyermekeknél és serdülőknél indikációban összesen 7 beteg (2,1%) tapasztalt egy major vérzéses eseményt, 5 beteg (1,5%) egy klinikailag jelentős, nem major vérzéses eseményt és 75 beteg (22,9%) egy kisebb vérzéses eseményt. A vérzéses események gyakorisága összességében magasabb volt az idősebb korcsoportban (12 - < 18 évesek: 28,6%), mint a fiatalabb korcsoportokban (születés - < 2 évesek: 23,3%; 2 - < 12 évesek: 16,2%). A major vagy súlyos vérzések lokalizációjuktól függetlenül rokkantsághoz, életet veszélyeztető állapothoz vagy akár halálos kimenetelhez vezethetnek. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: antithrombotikus gyógyszerek, direkt thrombin inhibitorok, ATC kód: B01AE07. Hatásmechanizmus A dabigatrán-etexilát egy kismolekulájú prodrug, amelynek nincs farmakológiai aktivitása. Orális adást követően a dabigatrán-etexilát gyorsan felszívódik és dabigatránná alakul a plazmában és a májban egy észteráz által katalizált hidrolízisen keresztül. A dabigatrán egy erős, kompetitív, reverzibilis direkt thrombin inhibitor, és a legfontosabb aktív forma a plazmában. Mivel a thrombin (szerin proteáz) teszi lehetővé a fibrinogén fibrinné történő átalakulását az alvadási kaszkád során, annak gátlása megelőzi a thrombus kialakulását. A dabigatrán gátolja a szabad thrombint, a fibrinhez kötött thrombint és a thrombin által kiváltott thrombocytaaggregációt. Farmakodinámiás hatások Az in vivo és ex vivo állatkísérletekben antithrombotikus hatást és antikoaguláns aktivitást mutattak ki a dabigatrán intravénás és a dabigatrán-etexilát szájon át történő alkalmazását követően, számos thrombosisos állatmodellben. A II. fázisú vizsgálatok alapján egyértelmű összefüggés van a plazma dabigatrán koncentrációja és az antikoaguláns hatás mértéke között. A dabigatrán megnyújtja a thrombin időt (TT), az ECT-t és az aPTT-t. A kalibrált kvantitatív hígított TT dTT (hTI) vizsgálattal megbecsülhető a dabigatrán plazmakoncentrációja, amit össze lehet hasonlítani a várt dabigatrán plazmakoncentrációkkal. Amikor a kalibrált hígított thrombin idő dTT (hTI) teszttel mért dabigatrán plazmakoncentráció a mennyiségi meghatározás határértékénél vagy az alatt van, megfontolandó további véralvadási próbák, pl. thrombin idő (TT), ecarin alvadási idő (ECT), aktivált parciális thromboplastin idő (aPTT) elvégzése. Az ECT a direkt thrombin inhibitorok aktivitásának közvetlen mérését teszi lehetővé. Az aPTT vizsgálat széles körben elérhető és megközelítően jelzi a dabigatránnal elért alvadásgátlás intenzitását. Az aPTT érzékenysége azonban korlátozott és nem alkalmas az antikoaguláns hatás precíz mérésére, különösen magas dabigatrán plazmakoncentrációk esetén. Jóllehet a magas aPTT-értékeket körültekintően kell értelmezni, a magas aPTT-érték azt jelzi, hogy a beteg antikoagulált állapotban van. Általánosságban feltételezhető, hogy az antikoaguláns aktivitás ezen mérései tükrözhetik a dabigatrán-szinteket és iránymutatók lehetnek a vérzésveszély megbecslésekor, pl. a dabigatrán mélyponti koncentrációjának 90. percentilisét meghaladó értékek, vagy az aPTT-hez hasonló koagulációs vizsgálatok mélyponton mért értékei (az aPTT küszöbértékeket lásd a 4.4 pont alatt a 4. táblázatban), melyeket a fokozott vérzésveszéllyel összefüggő tényezőkként kell figyelembe venni. VTE primer prevenciója ortopédiai műtéteknél A dabigatrán dinamikus egyensúlyi állapotban (3 nap elteltével), 220 mg dabigatrán-etexilát adása után nagyjából 2 órával mért maximális plazmakoncentrációjának geometriai átlaga 70,8 ng/ml, tartománya 35,2-162 ng/ml (25-ös és 75-ös közötti percentilis tartomány) volt. A dabigatrán adagolási intervallum végén (azaz 220 mg-os dabigatrán dózis adása után 24 órával) mért maradék koncentrációjának geometriai átlaga 22,0 ng/ml, tartománya 13,0-35,7 ng/ml (25-ös és 75-ös közötti percentilis tartomány) volt. Egy célzott, kizárólag közepesen súlyos fokú vesekárosodásban (kreatinin-clearance [CrCl] 30-50 ml/perc) szenvedő, 150 mg/nap dabigatrán-etexiláttal kezelt betegeken elvégzett vizsgálatban, az adagolási intervallum végén mért mélyponti koncentráció geometriai átlaga átlagosan 47,5 ng/ml volt (tartomány: 29,6-72,2 ng/ml [25-75 percentilis tartomány]). Csípő- vagy térdprotézis beültetést követően VTE prevenció miatt naponta egyszer 220 mg dabigatrán-etexiláttal kezelt betegeknél • a dabigatrán-koncentrációk 90 percentilis értéke 67 ng/ml volt a mélyponton mérve (20-28 órával a megelőző dózis után) (lásd 4.4 és 4.9 pont), • az aPTT 90 percentilis értéke a mélyponton (20-28 órával a megelőző dózis után) 51 másodperc volt, ami a normálérték felső határának 1,3-szerese. Az ECT értékét nem mérték a csípő- vagy térdprotézis beültetést követően VTE prevenció miatt naponta egyszer 220 mg dabigatrán-etexiláttal kezelt betegeknél. Klinikai hatásosság és biztonságosság Etnikai származás: Nem figyeltek meg klinikailag releváns különbséget a fehér, afro-amerikai, hispán, japán vagy kínai betegek között. Klinikai vizsgálatok a nagyízületi endoprotézis-műtéteket követő VTE megelőzésére 2 nagy, randomizált, parallel csoportos, kettős vak, dózismeghatározó vizsgálatban az elektív ortopédiai nagyműtétre kerülő betegek (az egyikben térd-, a másikban csípőízületi endoprotézis beültetés történt) - miután haemostasisuk biztosítottá vált - 75 vagy 110 mg dabigatrán-etexilátot kaptak a műtét után 1-4 órával, majd azt követően 150 vagy 220 mg-ot naponta egyszer, vagy 40 mg enoxaparint a műtét előtti napon, majd azt követően naponta. A RE-MODEL vizsgálatban (térdprotézis beültetés) a kezelés 6-10 napig, a RE-NOVATE vizsgálatban (csípőprotézis beültetés) pedig 28-35 napig tartott. Összesen 2076 beteget kezeltek térd-, és 3494-et csípőprotézis beültetést követően. Mindkét vizsgálat elsődleges végpontja az összes VTE (beleértve a pulmonális embóliát [PE] és a rutin venographiával kimutatott, akár tünetet okozó, akár tünetmentes, proximális és disztális mélyvénás thrombosist [MVT] is) és az összes mortalitás eredője volt. A másodlagos végpont a jelentős VTE (beleértve a pulmonális embóliát [PE] és a rutin venographiával kimutatott, akár tünetet okozó, akár tünetmentes, proximális MVT-t is) és a VTE-vel kapcsolatos mortalitás eredője volt, és ezt tartják klinikailag relevánsabbnak. Mindkét vizsgálat eredménye azt mutatta, hogy a 220 mg és a 150 mg dabigatrán-etexilát antithrombotikus hatása statisztikailag nem volt rosszabb az enoxaparinnál az összes VTE és az összes mortalitás tekintetében. A jelentős VTE incidenciájának és a VTE-vel kapcsolatos mortalitás pontbecslésének értéke a 150 mg-os dózis esetében valamivel rosszabb volt, mint az enoxaparin esetében (13. táblázat). Jobbak voltak az eredmények a 220 mg-os dózissal, ahol a jelentős VTE incidenciájának pontbecslés értéke valamivel jobb volt az enoxaparinénál (13. táblázat). A klinikai vizsgálatokat 65 év feletti átlagéletkorú betegpopuláción végezték. A III. fázisú klinikai vizsgálatok során a nők és férfiak között nem volt különbség a hatásosságra és biztonságosságra vonatkozó adatok tekintetében. A RE-MODEL és a RE-NOVATE vizsgálatokban a betegek (5539 kezelt beteg) 51%-a szenvedett egyidejűleg hipertóniában, 9%-a diabetesben, 9%-a egyidejű koszorúér betegségben, és 20%-uk anamnézisében szerepelt vénás elégtelenség. A felsorolt betegségek egyike sem befolyásolta a dabigatrán VTE prevencióra kifejtett hatását vagy a vérzés gyakoriságát. A súlyos VTE-re és VTE-vel kapcsolatos mortalitási végpontra vonatkozó adatok homogének voltak az elsődleges hatékonysági végpont tekintetében, és az adatok a 13. táblázatban láthatók. Az összes VTE és az összes mortalitás végpontra vonatkozó adatok a 14. táblázatban láthatók. A megállapított jelentős vérzéses végpontokra vonatkozó adatok a 15. táblázatban, alább találhatók. 13. táblázat: A súlyos VTE és VTE-vel kapcsolatos mortalitás elemzése a RE-MODEL és RE-NOVATE ortopédiai műtéti vizsgálatok kezelési periódusa alatt Vizsgálat Dabigatrán-etexilát 220 mg Dabigatrán-etexilát 150 mg Enoxaparin 40 mg RE-NOVATE (csípő) N 909 888 917 Incidencia (%) 28 (3,1) 38 (4,3) 36 (3,9) Relatív hazárd az enoxaparinnal szemben 0,78 1,09 95% CI 0,48, 1,27 0,70, 1,70 RE-MODEL (térd) N 506 527 511 Incidencia (%) 13 (2,6) 20 (3,8) 18 (3,5) Relatív hazárd az enoxaparinnal szemben 0,73 1,08 95% CI 0,36, 1,47 0,58, 2,01 14. táblázat: Az összes VTE és az összes mortalitás elemzése a RE-NOVATE és a RE-MODEL ortopéd sebészeti vizsgálatok kezelési időszaka alatt Vizsgálat Dabigatrán-etexilát 220 mg Dabigatrán-etexilát 150 mg Enoxaparin 40 mg RE-NOVATE (csípő) N 880 874 897 Incidencia (%) 53 (6,0) 75 (8,6) 60 (6,7) Relatív hazárd az enoxaparinnal szemben 0,9 1,28 95% CI (0,63, 1,29) (0,93, 1,78) RE-MODEL (térd) N 503 526 512 Incidencia (%) 183 (36,4) 213 (40,5) 193 (37,7) Relatív hazárd az enoxaparinnal szemben 0,97 1,07 95% CI (0,82, 1,13) (0,92, 1,25) 15. táblázat: Kezelés mellett jelentkező jelentős vérzéses események (MVE) az egyes RE-MODEL és RE-NOVATE vizsgálatokban Vizsgálat Dabigatrán-etexilát 220 mg Dabigatrán-etexilát 150 mg Enoxaparin 40 mg RE-NOVATE (csípő) Kezelt betegek N 1146 1163 1154 A MVE-k száma N(%) 23 (2,0) 15 (1,3) 18 (1,6) RE-MODEL (térd) Kezelt betegek N 679 703 694 A MVE-k száma N(%) 10 (1,5) 9 (1,3) 9 (1,3) A thromboembolia megelőzésére irányuló klinikai vizsgálatok műbillentyű beültetett betegeknél Egy II. fázisú vizsgálat a dabigatrán-etexilátot és a warfarint vizsgálta összesen 252, a közelmúltban (pl. az aktuális kórházi kezelés során) mechanikus műbillentyű beültetésen átesett, valamint mechanikus műbillentyű beültetésen több mint három hónappal korábban átesett betegeknél. Több thromboemboliás eseményt (főként stroke-ot és szimptomatikus/aszimptomatikus műbillentyű-thrombosist) és több vérzéses eseményt figyeltek meg a dabigatrán-etexilátnál, mint a warfarinnál. A korai posztoperatív szakban lévő betegeknél a jelentős vérzéses események döntően véres pericardialis folyadékgyülem formájában jelentkeztek, különösen azoknál a betegeknél, akik a billentyű-beültetés után korán (a 3. napon) megkezdték a dabigatrán-etexilát szedését (lásd 4.3 pont). Gyermekek és serdülők Klinikai vizsgálatok a nagyízületi endoprotézis-műtéteket követő VTE megelőzésére Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén minden korosztálynál eltekint a Pradaxa vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől a vénás thromboemboliás események primer prevenciójára a VTE primer prevenciója elektív, teljes csípőízületi endoprotézis vagy teljes térdízületi endoprotézis műtéten átesett betegeknél javallat esetén (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk). VTE kezelése és VTE kiújulásának megelőzése gyermekeknél és serdülőknél A DIVERSITY vizsgálatot azért végezték, hogy bizonyítsák a dabigatrán-etexilát hatásosságát és biztonságosságát a szokásos ellátással összehasonlítva VTE kezelésében gyermekeknél és serdülőknél a születéstől a 18. életév betöltéséig. A vizsgálat nyílt elrendezésű, randomizált, parallel csoportos, non-inferioritási vizsgálat volt. A bevont betegeket 2:1 arányban randomizálták a dabigatrán-etexilát életkornak megfelelő gyógyszerformáj | 
