Mediris

Farmakológia

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: béta-receptor-blokkolók és más diuretikumok, ATC kód: C07C A03

A pindolol lipofil, ISA hatással rendelkező, membránstabilizáló, nem-kardioszelektív béta-receptor-blokkoló vegyület. A pindolol az egyik legerősebb ISA hatású szer. Mind béta1, mind béta2 parciális agonista hatással rendelkezik, ezek közül a béta2 a kifejezettebb.

A klopamid egy szulfonamid-származék, szerkezetében eltér ugyan a tiazid diuretikumoktól, ám hatásmechanizmusát tekintve mégiscsak a tiazid-csoportba sorolható. Enyhe vízhajtó hatással rendelkezik.

Hatásmechanizmus:
A pindolol kompetitív antagonista hatást fejt ki a szív, a bronchusok és a simaizomzat béta-receptorain, de emellett kifejezett intrinsic szimpatomimetikus aktivitást (ISA) mutat. Membránstabilizáló hatásának nincs klinikai jelentősége. Szimpatikus túlsúly esetén csökkenti a szívfrekvenciát, a perctérfogatot. Csekély hatással van a nyugalmi szívfrekvenciára.
Viszonylag kismértékben gátolja a terhelésre jelentkező szívfrekvencia-növekedést, kismértékben csökkenti a szívizomzat kontraktilitását, és kevéssé nyújtja meg az AV-időt. Növeli a légutak ellenállását.
A pindolol - a többi béta-blokkolóhoz hasonlóan - a szisztémás artériás nyomás, a szívfrekvencia és a kontraktilitás csökkentése révén mérsékli a szív oxigénigényét. A szívfrekvencia csökkentése révén a myocardium károsodott vérellátású részeinek a perfúzióját, ill. oxigén-ellátását is javítja a diasztole idejének megnyújtásával. Ezért angina pectorisban csökkenti a rohamok számát és növeli a beteg fizikai teljesítőképességét.
A vascularis simaizomzat béta2-receptorain keresztül kifejtett parciális agonista aktivitásából fakadó vazodilatátor hatása klinikai szempontból fontos. Hypertonia esetén a pindolol csökkenti a fokozott perifériás ellenállást, ami révén fenntartja a különböző szervek, szövetek megfelelő vérellátását, sőt bizonyos esetekben még javítja is azt.
Általában hosszú távú adagolást követően sem befolyásolta kedvezőtlenül a lipoproteinek plazmaszintjét.

A klopamid gátolja a nátrium és a klór visszaszívódását a vese disztális tubulusaiban, és ilyen módon ezen ionok, valamint a víz kiválasztódását fokozza.

A tiazidokhoz hasonlóan a Henle-kacs felszálló szárának corticalis szegmentjében és a disztális vesetubulusokban gátolja a nátrium reabszorbciót, nem befolyásolja azonban a vese medulláris szakaszán, ezért hatása az ozmotikus grádienst és a vese koncentrálóképességét nem érinti. A csúcshatású diuretikumoknál (furoszemid, etakrinsav) jóval kevésbé fokozza a nátrium- és vízkiválasztást (a filtrált nátrium 3-5%-a ürül ezen a nephron-szakaszon), diuretikus hatása ezen gyógyszerekénél kisebb. Főleg kezdetben jelentős káliumvesztést hozhat létre, ami tartós adása mellett csökken. Ellentétben a csúcshatású diuretikumokkal, növeli a kalcium reabszorpcióját.

Diabetogén, a húgysav, a koleszterin és a trigliceridek szintjét is emeli a plazmában, ezen kedvezőtlen anyagcserehatásainak klinikai jelentősége egyéni eltérést mutat.

Antihipertenzív hatása a kezelés első 2-3 hetében elsősorban a nátriumürítés miatt bekövetkező extracelluláris folyadékvesztéssel függ össze, ami a vénás nyomás csökkenéséhez, csökkent perctérfogathoz, végső soron csökkent artériás vérnyomáshoz vezet. A későbbiekben - tartós adagolás során - a perctérfogat helyreáll, de fennmarad a csökkent perifériás ellenállás. Ennek oka egyfelől magának az érfalnak a folyadékvesztése lehet, ami vazodilatációhoz vezet, másfelől adatok vannak arra nézve, hogy az érfal simaizomsejtjeinek nátriumvesztése csökkenti azok noradrenalinra bekövetkező kontrakcióját. A klopamid teljes antihipertenzív hatásának kialakulásához 2-4 hét szükséges.

A két hatóanyagnak additív antihipertenzív hatása van.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Pindolol:
- A pindolol gyors, majdnem teljes felszívódása (> 95%), valamint elhanyagolható first-pass metabolizmusa (13%) magas biohasznosulást (87%) eredményez.
- A maximális plazmakoncentráció az adagolást követő 1 órán belül kialakul.
- Farmakokinetikája 5-15 mg között lineáris.
- A felszívódott hatóanyag 40%-a kötődik fehérjéhez. Megoszlási térfogata 2-3 l/ttkg. Lipofilitása miatt átjut a vér-agy gáton.
- Metabolizációja inaktív metabolitokká, a májban történik.
- Terminális felezési ideje 3-4 óra körül van. A hatóanyag 30-40%-a választódik ki változatlan formában a vizelettel, míg 60-70%-ban inaktiv metabolitok formájában ürül a vesén és a májon keresztül. A teljestest clearence-e 500 ml/perc.
- A placentán átjut és az anyatejjel kis mennyiségben kiválasztódik. A köldökzsinórvérben mért hatóanyag-koncentráció és az anya vérében mért koncentráció aránya 0,7.
- Az anyatejben mért hatóanyag-koncentráció és az anya plazmájában mért koncentráció aránya 1,6.

Klopamid:
- A per os alkalmazott klopamid 90%-a felszívódik. A maximális plazmakoncentráció 1,9-2,5 óra múlva alakul ki. A felszívódott klopamid 46%-a kötődik plazmafehérjéhez. Megoszlási térfogata 1,5 l/ttkg.
- A klopamid elsősorban (42,5%) hidroxiláció révén metabolizálódik, aminek eredményeképpen inaktív metabolit jön létre. Kiválasztása a vesén keresztül történik (20-30%-ban változatlan állapotban). Eliminációs féléletideje 10 óra körül van.
- A diurézis és a nátriurézis a bevételt követően 1-2 óra múlva megindul, maximális intenzitását 2-4 óra között éri el. A hatástartam a bevitt dózistól függ: 12-24 óra között változik.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

- A pindolol hosszú távú adagolása során klinikailag releváns toxicitást nem tapasztaltak.
- A mutagenitásra, karcinogenitásra, valamint teratogenitásra vonatkozó vizsgálatok negatív eredménnyel zárultak.
- Állatkísérletekben a klopamid alacsony toxicitásúnak bizonyult.