Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Filmtabletta Azibiot 250 mg filmtabletta Fehér vagy csaknem fehér, hosszúkás, egyik oldalán 'S19' jelöléssel ellátott, másik oldalán jelöletlen filmtabletta. Hossza 13,8-14,2 mm, szélessége 6,3-6,7 mm, magassága 4,4-5,3 mm. Azibiot 500 mg filmtabletta Fehér, hosszúkás alakú, mindkét oldalán bemetszéssel ellátott filmtabletta. A tabletták egyenlő adagokra oszthatók. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Azibiot 250 mg filmtabletta 250 mg azitromicint tartalmaz filmtablettánként (azitromicin-dihidrát formájában). Azibiot 500 mg filmtabletta 500 mg azitromicint tartalmaz filmtablettánként (azitromicin-dihidrát formájában). Ismert hatású segédanyag Azibiot 500 mg filmtabletta 2,85 mg laktózt tartalmaz filmtablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Azibiot 250 mg filmtabletta: Tablettamag mikrokristályos cellulóz hidegen duzzadó keményítő nátrium-lauril-szulfát hipromellóz kroszkarmellóz-nátrium vízmentes kolloid szilícium-dioxid magnézium-sztearát tisztított víz Filmbevonat hipromellóz titán-dioxid (E171) makrogol 400 Azibiot 500 mg filmtabletta: Tablettamag hidegen duzzadó keményítő kroszpovidon kalcium-hidrogénfoszfát nátrium-lauril-szulfát magnézium-sztearát Filmbevonat hipromellóz titán-dioxid (E171) laktóz-monohidrát triacetin Javallat4.1 Terápiás javallatok Az Azibiot filmtabletta az alábbi, azitromicinre érzékeny mikroorganizmusok által okozott bakteriális fertőzések kezelésére javallt (lásd 5.1 pont): - akut bakteriális sinusitis (megfelelően diagnosztizált); - akut bakteriális otitis media (megfelelően diagnosztizált); - pharyngitis, tonsillitis; - krónikus bronchitis akut exacerbációja (megfelelően diagnosztizált); - enyhe és közepesen súlyos, területen szerzett pneumonia; - enyhe és közepesen súlyos bőr- és lágyrészfertőzések, pl. erythema migrans, folliculitis, cellulitis, erysipelas; - Chlamydia trachomatis és Neisseria gonorrhoeae okozta szövődménymentes genitalis fertőzések, urethritis és cervicitis. Figyelembe kell venni az antibakteriális gyógyszerek megfelelő alkalmazására vonatkozó hivatalos ajánlásokat. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás Felnőttek és ? 45 kg testtömegű gyermekek és serdülők A teljes dózis 1500 mg, amit naponta egyszer 500 mg-os dózisban, 3 napon keresztül kell bevenni. Más alternatíva: a teljes dózis (1500 mg) 5 nap alatt vehető be: 500 mg-ot az első nap, majd ezt követően a 2-5. napon naponta egyszer 250 mg-ot. Erythema migrans esetén a dózis az első napon egyszeri 1000 mg, majd az azt követő 4 napban naponta egyszer 500 mg. Chlamydia trachomatis által okozott szövődménymentes urethritis és cervicitis esetén a dózis egyetlen 1000 mg-os per os dózis. Érzékeny Neisseria gonorrhoeae okozta fertőzés esetén az ajánlott dózis egyszeri 2000 mg azitromicin per os, kiegészítve egyszeri 500 mg intramuscularisan alkalmazott ceftriaxonnal, a helyi klinikai kezelési irányelvekhez alkalmazkodva. A penicillinre és/vagy cefalosporinokra allergiás betegek esetében a gyógyszert felíró orvosnak a helyi kezelési irányelvek szerint kell eljárnia. Gyermekek és serdülők 45 kg testtömeg alatt Az Azibiot filmtabletta nem alkalmas 45 kg alatti testtömegű betegek kezelésére. Ezen betegcsoportok számára más gyógyszerformák, pl. por belsőleges szuszpenzióhoz, por sziruphoz állnak rendelkezésre. Idősek Idős betegek számára a felnőttek kezelésére javasolt dózisok alkalmazhatók. Mivel az idős betegek esetében fennáll a szívritmuszavar lehetősége, elővigyázatosság szükséges a szívritmuszavar és a torsades de pointes kialakulásának kockázata miatt (lásd 4.4 pont). Vesekárosodás Enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban (GFR: 30-80 ml/perc/1,73 m2) a dózis módosítása nem szükséges (lásd 4.4 pont). Májkárosodás Enyhe és közepesen súlyos májkárosodásban a dózis módosítása nem szükséges. Súlyos májbetegségben szenvedő betegeknél az azitromicin csak fokozott óvatossággal alkalmazható (lásd 4.4 pont). Az alkalmazás módja Az Azibiot filmtablettát naponta egyszer kell alkalmazni. A tabletta étkezés közben vagy étkezéstől függetlenül is bevehető. A tablettát vízzel, összerágás nélkül kell bevenni. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával, eritromicinnel, egyéb makrolid vagy ketolid antibiotikummal vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Hasonlóan az eritromicinhez és más makrolidekhez, beszámoltak súlyos ritka allergiás reakciók, például angioneurotikus ödéma és (ritkán halálos kimenetelű) anafilaxia, bőrgyógyászati reakciók, például akut generalizált exantematózus pusztulózis (AGEP), Stevens-Johnson-szindróma (SJS), (ritkán halálos kimenetelű) toxikus epidermális nekrolízis (TEN), valamint eozinofíliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakciók (DRESS-szindróma) előfordulásáról. Az azitromicin által okozott ilyen reakciók némelyike visszatérő tünetekkel járt, és hosszabb megfigyelést és kezelést igényelt. Amennyiben allergiás reakció lép fel, a gyógyszer szedését abba kell hagyni, és megfelelő kezelést kell indítani. Az orvosoknak tisztában kell lenniük azzal, hogy az allergiás tünetek kiújulhatnak a tüneti kezelés abbahagyásakor. Mivel az azitromicin eliminációja elsősorban a májon keresztül történik, súlyos májbetegségben szenvedő betegeknél az azitromicin csak fokozott óvatossággal alkalmazható. Az azitromicinnel kapcsolatosan beszámoltak fulmináns hepatitisről, ami potenciálisan életveszélyes májelégtelenséghez vezetett (lásd 4.8 pont). Egyes betegeknél már előzőleg is fennállhatott májbetegség vagy egyidejűleg egyéb, ugyancsak hepatotoxikus gyógyszereket szedhettek. Beszámoltak kóros májfunkcióról, hepatitisről, cholestaticus icterusról, májnekrózisról, valamint májelégtelenségről, amelyek némelyike halálos kimenetelű volt. Hepatitis jeleinek, illetve tüneteinek megjelenésekor az azitromicin adását azonnal meg kell szakítani. Ha májkárosodás jelei vagy tünetei jelentkeznének, pl. icterusszal társuló, gyorsan kialakuló asthenia, sötét vizelet, vérzési hajlam vagy hepaticus encephalopathia, azonnal májfunkciós próbát/vizsgálatot kell végezni. Májműködési zavar kialakulása esetén az azitromicin alkalmazását le kell állítani. Újszülöttkori hypertrophiás pylorus stenosis (IHPS) Az azitromicin újszülötteknél (legfeljebb 42 napos életkorú) történő alkalmazását követően újszülöttkori hypertrophiás pylorus stenosist (infantile hypertrophic pyloric stenosis, IHPS) jelentettek. A szülőket és gondozókat figyelmeztetni kell, hogy beszéljenek a gyermek kezelőorvosával, ha etetéskor hányás vagy ingerlékenység jelentkezik. Ergot-származékokkal kezelt betegeknél egyes makrolid antibiotikumok egyidejű alkalmazása ergotizmust váltott ki. Arra vonatkozóan nincsenek adatok, hogy fennáll-e az ergotamin származék és az azitromicin közötti interakció lehetősége. Az ergotizmus elméleti lehetőségére való tekintettel azonban az azitromicin nem alkalmazható egyidejűleg ergot-származékokkal (lásd 4.5 pont). Mint minden antibiotikum, így az azitromicinnel végzett kezelés esetén is fennáll a felülfertőződés (köztük a gombás fertőzések) kialakulásának lehetősége. A makrolid antibiotikumok esetében beszámoltak álhártyás vastagbélgyulladásról. Ezért fontos ezt a diagnózist figyelembe venni olyan betegeknél, akiknél antibakteriális készítmények alkalmazását követően hasmenés lép fel. Az álhártyás vastagbélgyulladás jelentkezése esetén perisztaltikát gátló szerek alkalmazása ellenjavallt. Clostridioides difficile-hez társuló hasmenésről (Clostridioides difficile associated diarrhea, CDAD) majdnem az összes antibiotikum, így az azitromicin alkalmazásával kapcsolatosan is beszámoltak, melynek súlyossága az enyhe hasmenéstől a halálos kimenetelű colitisig terjedhet. Az antibiotikumokkal végzett kezelés megváltoztatja a vastagbél normál flóráját, mely a C. difficile elszaporodásához vezet. A C. difficile A és B toxinokat termel, amelyek hozzájárulnak a CDAD kialakulásához. A C. difficile toxint termelő hipervirulens törzsei fokozzák a morbiditást és a mortalitást, mivel ezek a fertőzések rezisztensek lehetnek az antibiotikus kezelésre és colectomiát tehetnek szükségessé. Minden olyan betegnél, akinél antibiotikus kezelést követően hasmenés alakul ki, figyelembe kell venni a CDAD lehetőségét. Az anamnézist gondosan kell felvenni, mivel CDAD-ről az antibiotikum alkalmazását követő 2 hónapon túl is beszámoltak. Súlyos vesekárosodásban (GFR <30 ml/perc/1,73 m2) szenvedő betegeknél a szisztémás azitromicin-expozíció 33%-os növekedését észlelték (lásd 5.2 pont). A szívizom-repolarizáció és a QT-szakasz megnyúlását észlelték makrolidekkel, többek között az azitromicinnel történő kezelés során, amely cardialis arrhythmiák és torsades de pointes fokozott kockázatát jelenti (lásd 4.8 pont). Mivel az alábbiak az akár halálos ventricularis arrhytmiák (beleértve a torsade de pointes eseteit is) fokozott kockázatához és következményként szívmegálláshoz vezethetnek, az azitromicin csak óvatosan alkalmazható proarrhythmiás állapotokban (különösen nőknél és idős betegeknél), így pl. a következő esetekben: - a QT-szakasz veleszületett vagy diagnosztizált megnyúlása esetén; - egyéb, a QT-intervallum megnyúlását okozó hatóanyagokkal, például I/A osztályba tartozó (kinidin és prokainamid) és III. osztályba tartozó (dofetilid, amiodaron és szotalol) antiarritmiás szerekkel, ciszapriddal és terfenadinnal, antipszichotikumokkkal (pl. pimozid), antidepresszánsokkal (pl. citaloprám), fluorokinolonokkal (pl. moxifloxacin és levofloxacin) és hidroxiklorokinnal történő kezelés esetén; - elektrolitzavarokban, elsősorban hypokalaemiában és hypomagnesiaemiában; - klinikailag jelentős bradycardia, cardialis arrhytmia vagy súlyos cardialis insufficientia esetén; - idősek: idős betegek hajlamosabbak lehetnek a gyógyszerekkel összefüggő QT-intervallumra gyakorolt hatásokra. A myasthenia gravis tüneteinek exacerbációját és myasthenia szindrómás rohamot jelentettek az azitromicin-terápiában részesülő betegeknél (lásd 4.8 pont). Gyermekek és serdülők A Mycobacterium Avium Complex (MAC) fertőzés prevenciójának és kezelésének biztonságosságát és hatásosságát gyermekeknél nem igazolták. Nátrium A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz adagolási egységenként, azaz gyakorlatilag "nátriummentes". Az Azibiot 500 mg filmtabletta laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktóz-intoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre Az azitromicin gépjárművezetésre és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre gyakorolt hatásáról nem állnak rendelkezésre adatok. 4.9 Túladagolás Tünetek Az ajánlottnál nagyobb dózisok adásakor jelentkező nemkívánatos hatások hasonlóak a szokványos dózisok alkalmazásakor előfordulókhoz. A makrolid antibiotikumok túladagolásának jellemző tünetei többek között a reverzibilis hallásvesztés, nagyfokú hányinger, hányás és hasmenés. Kezelés Túladagolás esetén szükség szerinti általános tüneti és szupportív kezelés javasolt. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Antacidumok Amikor egy farmakokinetikai vizsgálatban az egyidejűleg alkalmazott antacidumok és azitromicin egymásra gyakorolt hatását vizsgálták, összességében nem észleltek változást a biohasznosulásban, bár az azitromicin plazmában mért csúcskoncentrációja kb. 25%-kal lecsökkent. Az egyidejűleg azitromicinnel és antacidumokkal kezelt betegek esetén a két készítmény nem adható együtt. Az azitromicin retard granulátum belsőleges szuszpenzióhoz együttadása egyszeri 20 ml dózisú co-magaldrox-szal (alumínium-hidroxid és magnézium-hidroxid) nem befolyásolta az azitromicin felszívódásának ütemét és mértékét. Az azitromicint legalább egy órával a savkötő előtt, vagy azt követően 2 órával kell bevenni. Cetirizin Egészséges önkénteseknél azitromicin és 20 mg cetirizin 5 napon keresztül történő együttes alkalmazása dinamikus egyensúlyi állapotban nem eredményezett sem farmakokinetikai interakciót, sem jelentős QT-szakasz változást. Didanozin (dideoxi-inozin) Napi 1200 mg azitromicin és napi 400 mg didanozin egyidejű alkalmazása 6, HIV-pozitív betegnél a placebóhoz viszonyítva nem befolyásolta a didanozin egyensúlyi farmakokinetikáját. Digoxin és kolchicin Egyes makrolid antibiotikumokkal, köztük az azitromicinnel kapcsolatosan arról számoltak be, hogy a P-glikoprotein-szubsztrátokkal, mint például a digoxinnal vagy a kolchicinnel való együttadás esetén megnövekszik a P-glikoprotein-szubsztrátok szérumszintje. Ezért azitromicin és P-glikoprotein-szubsztrátok, mint például a digoxin együttadása esetén figyelembe kell venni a digoxin szérumszintjének lehetséges emelkedését. Az azitromicin-kezelés alatt és annak leállítása után is szükség van a klinikai monitorozásra, és lehetőség szerint a szérum digoxin-szintjének követésére. Zidovudin Azitromicin egyszeri 1000 mg-os, illetve ismételt 1200 mg-os vagy 600 mg-os dózisainak csekély hatása volt a zidovudin vagy glükuronid-metabolitjának plazma farmakokinetikájára vagy a vizeletben történő kiválasztására. Azonban az azitromicin alkalmazása a perifériás keringésben lévő mononuclearis sejtekben emelte a foszforilált zidovudin, a klinikailag aktív metabolit koncentrációit. Ezen megfigyelés klinikai jelentősége nem tisztázott, de a betegek számára előnyös lehet. Az azitromicin és a máj citokróm P450-es enzimrendszere között nincs jelentős interakció. Az eritromicinnél és egyéb makrolidoknál észlelt farmakokinetikai gyógyszerkölcsönhatások előfordulása nem valószínű. A máj citokróm P450-es enzimrendszerének a citokróm-metabolit komplex miatti indukciója vagy inaktivációja az azitromicinnél nem fordult elő. Ergot származékok Az ergotizmus elméleti lehetőségére való tekintettel az azitromicin alkalmazása nem ajánlott egyidejűleg ergot-származékokkal (lásd 4.4 pont). Farmakokinetikai vizsgálatokat végeztek az azitromicin és a következő olyan gyógyszerek közötti interakciók felderítésére, melyekről ismert, hogy jelentős citokróm P450-mediált metabolizmuson mennek keresztül. Atorvasztatin Atorvasztatin (naponta 10 mg) és azitromicin (naponta 500 mg) egyidejű alkalmazása nem befolyásolta az atorvasztatin plazmakoncentrációját (HMG CoA-reduktáz-gátló vizsgálat alapján), bár a forgalomba hozatalt követően beszámoltak rabdomiolízis előfordulásáról azitromicin és sztatinok egyidejű szedése esetén. Karbamazepin Egy, egészséges önkéntesekkel végzett farmakokinetikai interakciós vizsgálatban nem figyeltek meg a karbamazepin, illetve aktív metabolitjának plazmakoncentrációjára gyakorolt jelentős hatást azoknál a betegeknél, akik a készítményt azitromicinnel együtt kapták. Cimetidin Egy, az azitromicin bevétele előtt 2 órával adott egyszeri cimetidin-dózis hatását tanulmányozó farmakokinetikai vizsgálatban nem észlelték az azitromicin farmakokinetikájának megváltozását. Kumarin típusú orális antikoagulánsok Egy farmakokinetikai interakciós vizsgálat során az azitromicin egészséges önkénteseknél nem változtatta meg 15 mg warfarin egyszeri dózisának antikoaguláns hatását. A forgalomba hozatalt követően azitromicin és kumarin típusú orális antikoagulánsok egyidejű alkalmazása kapcsán fokozott antikoaguláns hatásról számoltak be. Bár ok-okozati összefüggést nem állapítottak meg, mérlegelni kell a protrombin idő ellenőrzésének a gyakoriságát, ha kumarin típusú orális antikoagulánsokkal kezelt betegeknek adnak azitromicint. Ciklosporin Egészséges önkéntesekkel végzett farmakokinetikai vizsgálatok során 3 napon keresztül napi 500 mg per os azitromicint, majd ezt követően egyszeri, 10 mg/ttkg dózisú ciklosporint adtak per os a résztvevőknek, aminek eredményeként a ciklosporin Cmax és AUC0-5 értéke jelentősen emelkedett. Éppen ezért fokozott óvatosságra van szükség, mielőtt döntés születik ezen gyógyszerek egyidejű alkalmazásáról. Amennyiben az együttadás szükséges, a ciklosporin-szinteket monitorozni kell, a dózisát pedig ennek megfelelően kell módosítani. Efavirenz Az azitromicin egyszeri 600 mg-os dózisban és az efavirenz 7 napon keresztül, napi 400 mg dózisban történő együttes adása nem vezetett klinikailag jelentős farmakokinetikai kölcsönhatásokhoz. Flukonazol Az azitromicin egyszeri 1200 mg dózisban történő adása nem változtatta meg a flukonazol egyszeri 800 mg-os dózisának a farmakokinetikáját. Az azitromicin teljes expozícióját és felezési idejét a flukonazol együttes adása nem változtatta meg, bár az azitromicin Cmax értékének a klinikailag nem szignifikáns mértékű (18%) csökkenését észlelték. Indinavir Az azitromicin egyszeri 1200 mg dózisban történő adása nem gyakorolt statisztikailag szignifikáns hatást az 5 napon át napi 800 mg dózisban adott indinavir farmakokinetikájára. Metilprednizolon Egy farmakokinetikai interakciós vizsgálat során egészséges önkénteseknél az azitromicin nem gyakorolt jelentős hatást a metilprednizolon farmakokinetikájára. Midazolám Egészséges önkénteseknél a 3 napon át alkalmazott napi 500 mg dózisban adott azitromicin nem változtatta meg klinikailag jelentős mértékben a midazolám egyszeri, 15 mg-os dózisának farmakokinetikáját és farmakodinámiáját. Nelfinavir Az azitromicin (1200 mg) és nelfinavir egyensúlyi (steady state) dózisának (naponta 3-szor 750 mg) egyidejű alkalmazása az azitromicin-koncentrációk emelkedését okozta. Klinikailag jelentős mellékhatást nem tapasztaltak, és a dózist sem kellett módosítani. Rifabutin Az azitromicin és rifabutin egyidejű alkalmazása egyik hatóanyag szérumkoncentrációját sem befolyásolta. Egyidejűleg azitromicinnel és rifabutinnal kezelt betegeknél neutropeniát figyeltek meg. Bár a neutropenia kialakulását a rifabutin-kezeléssel hozták összefüggésbe, az azitromicinnel történő kombináció esetén nem állapítottak meg ok-okozati összefüggést (lásd 4.8 pont). Szildenafil Egészséges férfi önkénteseknél az azitromicin (naponta 500 mg, 3 napon át) nem befolyásolta a szildenafilnak vagy fő, keringő metabolitjának AUC és Cmax értékét. Terfenadin A farmakokinetikai vizsgálatok során nem számoltak be interakcióról az azitromicin és a terfenadin között. Ritkán jelentettek olyan eseteket, amikor az ilyen interakció nem zárható ki teljes bizonyossággal, azonban nem volt specifikus bizonyíték arra, hogy az interakció valóban bekövetkezett-e. Teofillin Egészséges önkénteseknél az egyidejűleg alkalmazott azitromicin és teofillin között nem mutattak ki klinikailag jelentős farmakokinetikai interakciót. Triazolám 14 egészséges önkéntesnek az 1. napon 500 mg azitromicint, a 2. napon pedig 250 mg azitromicint és ezzel együtt 0,125 mg triazolámot adtak, az azitromicin - a triazolám és placebo kombinált alkalmazásával összehasonlítva - nem befolyásolta jelentős mértékben a triazolám egyetlen farmakokinetikai paraméterét sem. Trimetoprim/szulfametoxazol A trimetoprim/szulfametoxazol (160 mg/800 mg) 7 napon át történő adása és a 7. napon adott 1200 mg azitromicin egyidejű alkalmazása nem gyakorolt jelentős hatást sem a trimetoprim, sem a szulfametoxazol csúcskoncentrációjára, az összexpozíciójára vagy a vizelettel történő exkréciójára. Az azitromicin szérumkoncentrációi megfeleltek az egyéb vizsgálatokban mérteknek. A QT-szakaszt megnyújtó gyógyszerek Az azitromicin csak kellő körültekintéssel alkalmazható olyan betegeknél, akik a QT-szakaszt megnyújtó, potenciálisan szívritmuszavart indukáló gyógyszereket (pl. hidroxiklorokint) kapnak. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások Az alábbi táblázat a klinikai vizsgálatokban és a posztmarketing tapasztalatok során gyűjtött mellékhatásokat tartalmazza szervrendszerek és gyakoriság szerint. A nemkívánatos hatásokra az alábbi meghatározások érvényesek: - Nagyon gyakori (?1/10) - Gyakori (?1/100 - <1/10) - Nem gyakori (?1/1000 - <1/100) - Ritka (?1/10 000 - <1/1000) - Nagyon ritka (<1/10 000) - Nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg) Az azitromicinnel kapcsolatban esetlegesen vagy valószínűleg előforduló mellékhatások a klinikai vizsgálatok során szerzett tapasztalatok és a forgalomba hozatalt követő tapasztalatok alapján az alábbiak: Szervrendszer Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Ritka Nagyon ritka Nem ismert Fertőző betegségek és parazita-fertőzések candidiasis, hüvelyi fertőzés, pneumonia, gombás fertőzés, bakteriális fertőzés, pharyngitis, gastroenteritis, légzési rendellenes-ség, rhinitis, szájüregi candidiasis pseudo-membra-nosus colitis (lásd 4.4 pont) Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek leukopenia, neutropenia, eosinophilia thrombo-cytopenia, haemolyti-cus anaemia Immunrendszeri betegségek és tünetek angioneuroti-cus oedema, túlérzékenység anafilaxiás reakció (lásd 4.4 pont) Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek étvágytalanság Pszichiátriai kórképek idegesség, álmatlanság izgatottság agresszió, szorongás, delírium, hallucináció Idegrendszeri betegségek és tünetek fejfájás szédülés, somnolentia, dysgeusia, paraesthesia syncope, convulzió, hypaesthe-sia, pszichomo-toros hiperaktivi-tás, anosmia, ageusia, parosmia, myasthenia gravis (lásd 4.4 pont) Szem-betegségek és szemészeti tünetek látáskárosodás A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei halláskároso-dás, vertigo halláskáro-sodás, beleértve a süketséget és/vagy tinnitust is Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek palpitatio torsades de pointes (lásd 4.4 pont), arrhythmia (lásd 4.4 pont), beleértve a ventricularis tachycardiát is. QT-szakasz megnyúlása az EKG-n (lásd 4.4 pont) Érbetegségek és tünetek hőhullám hypotonia Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek dyspnoe, epistaxis Emésztő-rendszeri betegségek és tünetek has-menés hányás, hasi fájdalom, hányinger székrekedés, flatulencia, dyspepsia, gastritis, dysphagia, puffadás, szájszárazság, eructatio, szájüregi fekély, fokozott nyálelválasztás pancreatitis, a nyelv elszínező-dése Máj- és epebetegségek, illetve tünetek kóros májfunkció, cholestaticus icterus májelégte-lenség (amely ritkán halálos kimenetelű is lehet) (lásd 4.4 pont), fulmináns hepatitis, májnekrózis A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei bőrkiütés, pruritus, urticaria, dermatitis, száraz bőr, hyperhydrosis fény-érzékenységi reakció, akut generalizált exantema-tózus pusztulózis (AGEP), eozinofíliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakció - DRESS-szindróma (lásd 4.4 pont) Stevens-Johnson-szindróma, toxikus epidermális nekrolízis, erythema multiforme A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei osteoarthritis, myalgia, hátfájdalom, nyaki fájdalom arthralgia Vese- és húgyúti betegségek és tünetek dysuria, vesefájdalom akut veseelégte-lenség, interstitialis nephritis A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek metrorrhagia, a here rendellenes-sége Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók oedema, asthenia, rossz közérzet, fáradtság, arc oedema, mellkasi fájdalom, pyrexia, fájdalom, perifériás oedema Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei csökkent lympho-cyta-szám, emelkedett eosinophil-szám, a vér hidrogén-karbonát-szintjének csökke-nése, megnövekedett bazophil-szám, megnöve-kedett monocita-szám, megnöve-kedett neutrophil-szám megnöveke-dett glutamát-oxálacetát-transzamináz-szint, megnöveke-dett glutamát-piruvát-transzamináz-szint, megnöveke-dett vér-bilirubinszint, megnöveke-dett vér-ureaszint, megnöveke-dett vér-kreatininszint, rendellenes vér-káliumszint, megnöveke-dett vér-alkalikusfoszfatáz-szint, megnöveke-dett kloridszint, megnöveke-dett glükózszint, megnöveke-dett vérlemezke-szám, csökkent hematokrit, megnöveke-dett hidrogén-karbonát-szint, rendellenes nátriumszint Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények a kezelés miatt kialakuló szövődmények A Mycobacterium Avium komplex profilaxissal vagy kezeléssel kapcsolatban esetlegesen vagy valószínűleg előforduló mellékhatások a klinikai vizsgálatok során szerzett tapasztalatok és a forgalomba hozatalt követő tapasztalatok alapján. Ezek a mellékhatások természetüket és gyakoriságukat tekintve eltérnek azoktól, amelyekről az azonnali hatóanyagleadású vagy retard gyógyszerformával kapcsolatosan jelentettek: Szervrendszer Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek étvágytalanság Idegrendszeri betegségek és tünetek szédülés, fejfájás, paraesthesia, dysgeusia hypaesthesia Szembetegségek és szemészeti tünetek látáskárosodás A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei süketség halláskárosodás, tinnitus Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek palpitatio Emésztőrendszeri betegségek és tünetek hasmenés, hasi fájdalom, hányinger, flatulencia, hasi diszkomfort érzés, laza széklet Máj- és epebetegségek, illetve tünetek hepatitis A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei bőrkiütés, pruritus Stevens-Johnson-szindróma, fényérzékenységi reakció A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei arthralgia Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók fáradtság asthenia, rossz közérzet Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: makrolidek. ATC kód: J01F A10. Hatásmechanizmus Az azitromicin az azalid csoportba tartozó makrolid antibiotikum. A molekula úgy keletkezik, hogy egy nitrogén atom csatlakozik az eritromicin lakton-gyűrűjéhez. Az azitromicin a bakteriális fehérjeszintézis gátlása révén hat: az 50S riboszóma alegységhez kapcsolódva gátolja a peptid-transzlokációt. Farmakokinetikai/farmakodinámiás (PK/PD) összefüggés Az azitromicin hatásosságával korreláló fő PK/PD paraméter az AUC/MIC arány. A rezisztencia mechanizmusa A Gram-pozitív baktériumok makrolidokkal szembeni rezisztenciája általában az antimikróbás kötőhely megváltozásával jár. Az MLSB típusú rezisztenciát, amely lehet konstitutív vagy bizonyos makrolidok által indukálható Staphylococcusokban és Streptococcusokban, szerzett gének csoportja (erm család) közvetíti. Ezek a gének metiláz enzimeket kódolnak a 23S riboszomális RNS peptidil-transzferáz központjában. A metilálás megakadályozza az antibakteriális szerek riboszómához való kötődését és más makrolidekkel (konstitutív rezisztencia esetében minden makroliddel), linkozamidokkal és B típusú sztreptograminokkal (de nem az A típusú sztreptograminokkal) szembeni keresztrezisztenciát hoz létre. A rezisztencia kialakulásának ritkább mechanizmusa az antibiotikum enzimatikus lebontása (pl. észteráz révén), illetve az antibiotikum baktériumból való aktív effluxa. A Gram-negatív baktériumok alapvetően rezisztensek lehetnek a makrolidekkel szemben, mivel a makrolid nem képes hatékonyan áthatolni a külső sejtmembránon; a jobb penetrációval rendelkező makrolidek hatékonyak lehetnek egyes Gram-negatív baktériumokkal szemben. A Gram-negatív baktériumok is termelhetnek ezen kívül riboszomális metilázt vagy más makrolideket inaktiváló enzimeket. Határértékek EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing, version 3.1, 11-02-2013) határértékek: MIC határérték (mg/l) Kórokozó Érzékeny (mg/l) Rezisztens (mg/l) Staphylococcus spp. ?1 >2 Streptococcus spp. (A, B, C, G csoport) ?0,25 >0,5 Streptococcus pneumoniae ?0,25 >0,5 Haemophilus influenzae ?0,12 >4 Moraxella catarrhalis ?0,25 >0,5 Neisseria gonorrhoeae ?0,25 >0,5 Érzékenység: Az egyes fajok szerzett rezisztenciájának prevalenciája földrajzilag és időben változhat, ezért ajánlott beszerezni a rezisztenciára vonatkozó helyi információkat, különösen súlyos fertőzések kezelése esetén. Szükség szerint szakértői segítséget kell igénybe venni, ha a rezisztencia helyi prevalenciája olyan mértékű, hogy a gyógyszer hasznossága egyes fertőzések esetében kérdéses lehet. Érzékenységi táblázat Általánosan érzékeny fajok Aerob Gram-pozitív mikroorganizmusok Mycobacterium avium Streptococcus pyogenes1 Aerob Gram-negatív mikroorganizmusok Haemophilus influenzae$ Moraxella catarrhalis° Neisseria gonorrhoeae Egyéb mikroorganizmusok Chlamydophila pneumoniae° Chlamydia trachomatis° Legionella spp.° Mycoplasma pneumoniae* Azok a fajok, melyeknél a szerzett rezisztencia problémát jelenthet Aerob Gram-pozitív mikroorganizmusok Staphylococcus aureus (meticillin érzékeny) Staphylococcus aureus (meticillin rezisztens) + Streptococcus pneumoniae Streptococcus agalactiae Eredendően rezisztens mikroorganizmusok Aerob Gram-negatív mikroorganizmusok Escherichia coli Klebsiella spp. Pseudomonas aeruginosa ° A publikáció időpontjában nem áll rendelkezésre adat. Az elsődleges irodalomban, a standard tanulmányokban és a kezelési irányelvekben az érzékenységet valószínűsítették. 1 Néhány vizsgálatban a rezisztencia aránya ?10%. $ Természetes intermedier érzékenységgel rendelkező fajok (szerzett rezisztencia hiányában). + Az EU-ban a rezisztencia meghaladja az 50%-ot legalább egy régióban. Malária kezelése gyermekeknél és serdülőknél A gyermekekkel végzett vizsgálatok értékelését követően az azitromicin alkalmazása nem ajánlott malária kezelésére sem monoterápiában, sem klorokinnel vagy artemizininnel kombinálva, mivel ezeknek a szövődménymentes malária kezelésére ajánlott maláriaellenes szerekhez viszonyított non-inferioritása nem bizonyított. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás Per os alkalmazást követően az azitromicin biohasznosulása megközelítőleg 37%. A csúcskoncentráció a plazmában 2-3 óra elteltével alakul ki. Az egyszeri, 500 mg-os dózis alkalmazását követően megfigyelt átlagos csúcskoncentráció (Cmax) kb. 0,4 mikrogramm/ml. Eloszlás A per os alkalmazott azitromicin a test nagy részében eloszlik. Farmakokinetikai vizsgálatokban kimutatták, hogy a szövetekben mért azitromicin-koncentráció kifejezetten magasabb volt, mint a plazmában (a plazmában mért maximális koncentráció akár 50-szerese). Ez azt jelzi, hogy az azitromicin erősen kötődik a szövetekhez. A célszövetekben, pl. a tüdőben, a tonsillákban vagy a prosztatában a koncentráció meghaladta a leggyakoribb patogének MIC90 értékét 500 mg egyszeri dózis adagolása után. Állatkísérletekben az azitromicin magas koncentrációját figyelték meg a fagocitákban. Bebizonyították, hogy az azitromicin koncentrációja aktív fagocitózis során magasabb, mint a nem stimulált fagocitákban. Ebből következően kísérleti állatokban ez biztosítja a magas azitromicin-koncentráció kialakulását a fertőzés gócaiban. Az azitromicin szérumfehérjékhez való kötődése változó, és a szérumkoncentrációktól függően változik a 0,5 µg/ml melletti 12%-tól a 0,05 µg/ml melletti 52%-ig. A dinamikus egyensúlyi állapotbeli eloszlási térfogat 31,1 l/ttkg. Biotranszformáció és elimináció A plazmában mért terminális eliminációs felezési idő szorosan követi a szöveti elimináció 2-4 napos felezési idejét. Az intravénásan alkalmazott dózis körülbelül 12%-a változatlan formában ürül a vizelettel 3 nap alatt, nagy része az első 24 óra során. Egy 5 napos kezelés után 2 nappal az emberi epében legfeljebb 237 µg/ml azitromicin-koncentrációt mértek. Tíz metabolitot azonosítottak (ezek N- és O-demetiláció, a dezózamin- és az aglikon-gyűrűk hidroxilációja révén, valamint a kladinozin-konjugátum hasítása révén jönnek létre). A vizsgálatok arra utalnak, hogy a metabolitok nem játszanak szerepet az azitromicin mikrobiológiai aktivitásában. Farmakokinetika különleges betegcsoportokban: Vesekárosodás Enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban (glomerulusfiltrációs ráta: 30-80 ml/perc/1,73 m2) szenvedő egyéneknél az azitromicin egyetlen, 1000 mg-os orális dózisát követően a Cmax és az AUC0-120 átlagos értéke sorrendben 5,1%-kal és 4,2%-kal nőtt a normál vesefunkcióhoz (GFR> 80 ml/perc/1,73 m2) képest. Súlyosan károsodott vesefunkciójú betegeknél (GFR < 30 ml/perc/1,73 m2) a Cmax és az AUC0-120 átlagos értéke sorrendben 61%-kal, illetve 33%-kal emelkedett a normálértékhez képest. Májkárosodás Enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél nincs bizonyíték arra, hogy az azitromicin farmakokinetikája jelentős mértékben megváltozna a normál májműködésű egyénekhez képest. Valószínűleg ezeknél a betegeknél a vizeletből visszanyert azitromicin mennyisége megnő a csökkent hepatikus clearance kompenzálásaként. Idősek Idős férfiaknál az azitromicin farmakokinetikája hasonló volt a fiatal felnőttekéhez, idős nőknél azonban magasabb csúcskoncentrációkat (30-50%) figyeltek meg, de szignifikáns akkumuláció nem fordult elő. Idős önkénteseknél (életkor> 65 év) 5 napos kezelést követően magasabb (29%) AUC értékeket mértek, mint a fiatalabb (< 45 éves) önkénteseknél. Ezeket az eltéréseket nem tartják klinikailag jelentősnek, dózismódosítás ezért nem ajánlott. Gyermekek és serdülők 4 hónap és 15 év közötti gyermekeknél és serdülőknél végeztek farmakokinetikai vizsgálatokat azitromicin-kapszulával, -granulátummal vagy -szuszpenzióval. Az első napon 10 mg/ttkg dózis, majd a 2-5. napon 5 mg/ttkg dózis mellett a Cmax értéke valamivel alacsonyabb volt a felnőtteknél mértnél, 224 µg/l-rel alacsonyabb a 0,6-5 éves gyerekeknél a kezelés 3. napja után, és 383 µg/l-rel alacsonyabb a 6-15 éves gyermekeknél. Az idősebb gyermekeknél mért 36 órás felezési idő a felnőtteknél várt tartományban volt. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Állatkísérletekben a klinikai terápiás dózisoknál 40-szer nagyobb dózisok alkalmazása esetén azt tapasztalták, hogy azitromicin reverzibilis foszfolipidózist okozott, de általában észrevehető toxikológiai következmények nélkül. Nem ismert, hogy ennek az eredménynek milyen vonatkozásai vannak a humán betegek esetében, akiknél az azitromicint az ajánlásoknak megfelelően alkalmazzák. Elektrofiziológiai vizsgálatok kimutatták, hogy az azitromicin megnyújtja a QT-szakaszt. Karcinogén potenciál Nem végeztek hosszú távú állatkísérleteket a karcinogén potenciál értékelésére. Mutagén potenciál In vivo és in vitro teszt modellekben nem találtak bizonyítékot a genetikai vagy kromoszómamutáció lehetőségére. Reprodukciós toxicitás Patkányokon végzett reprodukciós toxicitási vizsgálatokban nem észleltek teratogén hatásokat. Patkányoknál a 100-200 mg/ttkg/nap dózisban az azitromicin a magzati csontosodás és az anyai testtömeg-gyarapodás enyhe retardációját okozta. Patkányokon végzett peri- és postnatalis vizsgálatokban 50 mg/ttkg/nap és ezt meghaladó dózisokkal végzett azitromicin-kezelés után a fizikai és reflex funkciókban kismértékű visszamaradást figyeltek meg. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése Azibiot 250 mg filmtabletta 6 db filmtabletta PVC/PVdC//Al buborékcsomagolásban és dobozban. Azibiot 500 mg filmtabletta 3 db filmtabletta PVC//Al buborékcsomagolásban és dobozban. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés: ?? (két kereszt) Osztályozás: II. csoport Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V). 6.4 Különleges tárolási előírások Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást. 6.3 Felhasználhatósági időtartam Azibiot 250 mg filmtabletta: 5 év Azibiot 500 mg filmtabletta: 5 év 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Szlovénia 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) Azibiot 250 mg filmtabletta OGYI-T-20138/02 6× PVC/PVdC//Al buborékcsomagolásban Azibiot 500 mg filmtabletta OGYI-T-20138/01 3× PVC//Al buborékcsomagolásban 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA Azibiot 250 mg filmtabletta A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2014. január 22. A forgalomba hozatali engedély megújításának dátuma: 2018. augusztus 8. Azibiot 500 mg filmtabletta A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2006. június 9. A forgalomba hozatali engedély megújításának dátuma: 2011. június 7. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2022. július 13. 16 OGYÉI/3881/2022 OGYÉI/3884/2022 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség Az azitromicin tekintetében terhes nőknél történő alkalmazásra nincs megfelelő adat. Reprodukciós toxicitást vizsgáló állatkísérletekben kimutatták, hogy az azitromicin átjut a placentán, de teratogén hatást nem figyeltek meg (lásd 5.3 pont). Az azitromicin terhesség alatti alkalmazásának biztonságossága még nem bizonyított, emiatt az azitromicin terhesség alatt csak akkor alkalmazható, ha az előny meghaladja a kockázatot. Szoptatás Beszámoltak arról, hogy az azitromicin átjut az anyatejbe. A publikált szakirodalomban fellelhető korlátozott mennyiségű információ azt mutatja, hogy az azitromicin napi 0,1-0,7 mg/ttkg/nap becsült legmagasabb medián dózisban kiválasztódik a humán anyatejbe. Az azitromicin a megfigyelések szerint nem okozott súlyos nemkívánatos eseményt a szoptatott újszülöttek esetében. Döntést kell hozni a szoptatás felfüggesztéséről vagy az azitromicin-kezelés felfüggesztéséről/a kezeléstől való tartózkodásról, figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermekre nézve, valamint a terápia előnyét az anyára nézve. Termékenység Patkányokon végzett termékenységi vizsgálatokban azitromicin alkalmazását követően a vemhességek számának csökkenését figyelték meg. Ennek a humán jelentősége nem ismert. | 
