Mediris

Farmakológia

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Közvetlenül ható vírusellenes szerek, nukleozidok és nukleotidok, kivéve a reverz transzkriptáz gátlókat, ATC kód: J05AB01

Az aciklovir egy szintetikus purinanalóg, ami in vitro és in vivo gátolja a humán herpes vírusok szaporodását, beleértve a Herpes simplex vírus (HSV) 1 és 2 típusát, és a Varicella zoster vírust (VZV). Sejtkultúrában az aciklovir a HSV-1 ellen a leghatékonyabb, majd ezt csökkenő sorrendben a HSV-2 és VZV elleni hatékonyság követi. Az aciklovir gátló hatása ezekkel a vírusokkal szemben igen szelektív. Egészséges, nem fertőzött sejtekben a timidin-kináz (TK) enzim az aciklovirt nem használja fel szubsztrátként, ezért emlős sejtekre nézve toxicitása nagyon alacsony. Azonban a HSV, VZV által fertőzött sejtekben a vírus által kódolt timidin kináz enzim az aciklovirt aciklovir-monofoszfáttá alakítja, mely a sejtenzimek által di-, majd trifoszfáttá konvertálódik. Az aciklovir-trifoszfát a vírus DNS-be beépülve, a virális DNS-polimerázzal kölcsönhatásba lépve, lánctermináció útján gátolja a virális DNS replikációját.

Hosszantartó, vagy ismételt aciklovir-kezelés súlyosan immunhiányos betegek esetén kevéssé érzékeny vírusok szelekcióját eredményezheti, melyek nem reagálnak a folyamatos aciklovir-kezelésre. A csökkent érzékenységű vírusok nagy része TK-hiányos, azonban módosult TK-val, illetve DNS-sel bíró vírust is kimutattak már. A HSV-izolátumok in vitro aciklovir-kezelése kevésbé érzékeny törzsek kifejlődését eredményezheti. A gyakorlatban az aciklovir-kezelésre adott klinikai válasz és a HSV-izolátumok in vitro meghatározott érzékenysége közötti kapcsolat nem tisztázott.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás
Az aciklovir a bélből csak részben szívódik fel. 200 mg aciklovir 4 óránkénti ismételt adagolását követően az átlagos egyensúlyi koncentráció maximuma (Cssmax) 0,7 ?g/ml, minimuma (Cssmin) 0,4 ?g/ml volt. 400 mg és 800 mg aciklovir adása után a Cssmax értéke 1,2 ?g/ml, ill. 1,8 ?g/ml, a Cssmin értéke 0,6 ?g/ml, ill. 0,9 ?g/ml volt.
Újszülötteknek (3 hónapos korig) 10 mg/ttkg dózis 1 órás infúzióban 8 óránként történő alkalmazása esetén a Cssmax 61,2 mikromoláris (13,8 ľg/ml), a Cssmin 10,1 mikromoláris (2,3 ľg/ml) volt. Újszülöttek egy külön csoportjánál, akiknél 15 mg/ttkg dózist 8 óránként alkalmaztak, a dózissal megközelítőleg arányos növekedést, Cssmax 83,5 mikromoláris (18,8 ľg/ml) és Cssmin 14,1 mikromoláris (3,2 ľg/ml) értékeket figyeltek meg.

Eloszlás
Az aciklovir liquorban elért koncentrációja a plazmakoncentráció 50%-a. Kismértékben (9-33%-ban) kötődik a plazmafehérjékhez, ezért nem várható olyan gyógyszerkölcsönhatás, ami fehérje kötődési helyről való leszorítással kapcsolatos.

Biotranszformáció
Egyetlen jelentős metabolitja a 9-karboxi-metoximetilguanin.

Elimináció
A beadott mennyiség nagyobb része változatlan formában, 10-15%-a metabolit formájában, választódik ki a vesén át. Az aciklovir clearance-e jelentősen nagyobb, mint a kreatinin clearance-e, ami jelzi, hogy kiválasztásában a glomeruláris filtráció mellett a tubuláris szekréció is szerepet játszik. Intravénás beadás után az aciklovir felezési ideje felnőttekben 2,9 óra. Ha az aciklovirt 1 g probenicid beadása után 1 órával adagolják, a plazmakoncentráció az idő függvényében (görbe alatti terület) 40%-kal, a plazma felezési idő 18%-kal megnő.

Időskorban az életkor előrehaladtával a kreatinin-clearance-szel párhuzamosan csökken az aciklovir teljes test clearance-e, de a felezési idő alig változik.

Vesekárosodásban szenvedő betegek esetén az aciklovir plazma felezési ideje megnyúlik, 19,5 óra. Hemodialízis kezelés esetén 5,7 óra az aciklovir plazma felezési ideje. A hemodialízis kezelés után az aciklovir plazmakoncentrációja 60%-ra csökken.

Klinikai vizsgálatok
Nem áll rendelkezésre adat az aciklovir humán fertilitásra gyakorolt hatásáról sem orális készítmények, sem intravénás infúzió formájában történő alkalmazás kapcsán. Egy vizsgálatban, melybe 20 normál spermaszámú férfit vontak be, napi 1 g-ot is elérő aciklovir adagok 6 hónapig történő adásakor nem észleltek klinikailag szignifikáns hatást a spermaszámra, a motilitásra vagy a morfológiára.

Nincs tapasztalat a női fertilitásra gyakorolt hatásra vonatkozóan.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Az aciklovir sem in vitro, sem in vivo vizsgálatokban nem mutatott sem mutagén, sem karcinogén hatást.
A nemzetközi standard tesztek eredménye alapján a szisztémásan adagolt aciklovirnek egerekben, patkányokban és nyulakban sem embriotoxikus, sem teratogén hatása nincs. A nem-standard tesztek patkányok esetében fötális abnormitásokat mutattak, de csak anyai toxicitást is okozó magas szubkután dózisok alkalmazása esetén. A fenti eredmények klinikai vonatkozásai nem egyértelműek.

Patkányokon és kutyákon az általános toxikus tünetekkel együtt nagyrészt reverzibilis negatív hatást figyeltek meg a spermatogenezisre a terápiás dózisokat jóval meghaladó dózisok mellett. Egereken végzett kétgenerációs vizsgálatok nem utaltak arra, hogy az aciklovir hatást gyakorolna a fertilitásra.