Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Retard tabletta. Fehér vagy törtfehér, kerek, mindkét oldalán domború tabletta. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóRAD Neurim Pharmaceuticals EEC SARL Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 2 mg melatonint tartalmaz retard tablettánként. Ismert hatású segédanyag: 80 mg laktóz-monohidrát retard tablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása B-típusú ammónium-metakrilát-kopolimer kalcium-hidrogén-foszfát-dihidrát laktóz-monohidrát vízmentes kolloid szilícium-dioxid talkum magnézium-sztearát. Javallat4.1 Terápiás javallatok A Circadin retard tablettát monoterápiában javasolt alkalmazni a nem kielégítő minőségű alvással jellemezhető primer insomnia rövid távú kezelésére, 55 éves vagy annál idősebb betegeknél. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás A javasolt adag 2 mg, naponta egyszer, étkezés után, 1-2 órával lefekvés előtt. A kezelést ezzel az adaggal legfeljebb 13 hétig lehet folytatni. Gyermekek és serdülők A Circadin biztonságosságát és hatásosságát 0-18 éves gyermekeknél és serdülőknél nem igazolták. Ennek a betegpopulációnak más gyógyszerformák /hatáserősségek adagolása jobban megfelelhet. Az aktuálisan rendelkezésre álló adatok leírását az 5.1 pont tartalmazza. Vesekárosodás Nem vizsgálták a vesekárosodás semmilyen stádiumának a melatonin farmakokinetikájára gyakorolt hatását. Ezeknél a betegeknél körültekintően kell alkalmazni a melatonint. Májkárosodás Nincs tapasztalat a Circadin májkárosodásban szenvedő betegeknél történő alkalmazásával. Szakirodalmi adatok alapján, májkárosodásban szenvedő betegeknél a clearance csökkenése miatt a nappali órákban jelentősen megemelkedik az endogén melatoninszint. Ezért májkárosodásban szenvedő betegeknél nem javasolt a Circadin alkalmazása. Az alkalmazás módja Szájon át történő alkalmazásra. A tablettát a retard hatóanyag-leadás megtartása érdekében egészben kell lenyelni. A lenyelés megkönnyítése céljából nem szabad összetörni vagy szétrágni. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések A Circadin álmosságot idézhet elő, ezért körültekintően kell alkalmazni, amennyiben az álmosság veszélyeztetheti a beteg biztonságát. Autoimmun kórképekben szenvedő betegek Circadin kezeléséről nem állnak rendelkezésre klinikai adatok. Ezért autoimmun betegségekben szenvedőknél nem javallt a Circadin alkalmazása. A Circadin laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktázhiányban vagy glükóz galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A Circadin közepes mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek üzemeltetéséhez szükséges képességeket. A Circadin álmosságot okozhat, ezért a készítményt körültekintően kell alkalmazni, amennyiben az álmosság veszélyeztetheti a beteg biztonságát. 4.9 Túladagolás Néhány esetben beszámoltak túladagolásról a forgalomba hozatalt követően. Az aluszékonyság volt a leggyakrabban bejelentett nemkívánatos esemény, amely többnyire enyhe - közepesen súlyos volt. Klinikai vizsgálatokban alkalmazták a Circadin napi 5 mg-os dózisban, 12 hónapon keresztül anélkül, hogy a bejelentett mellékhatások jellege jelentősen változott volna. Szakirodalmi adatok szerint a melatonin napi 300 mg-os dózisig nem okozott klinikailag számottevő mellékhatásokat. Túladagolás esetén álmosság kialakulására lehet számítani. A hatóanyag kiürülése a bevételt követő 12 órán belül várható. Különleges kezelés nem szükséges. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek. Farmakokinetikai kölcsönhatások • Megfigyelték, hogy a melatonin a terápiás szintnél magasabb koncentrációban, in vitro indukálja a CYP3A-t. E megfigyelés klinikai jelentősége nem ismert. Indukció esetén az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek plazmakoncentrációja csökkenhet. • A melatonin a terápiás szintnél magasabb koncentrációban, in vitro nem indukálja a CYP1A-t. Ennélfogva a melatonin CYP1A enzimekre gyakorolt hatása miatt fellépő kölcsönhatások a melatonin és más hatóanyagok között várhatóan nem jelentősek. • A melatonin főként a CYP1A enzimeken metabolizálódik. Ennélfogva más hatóanyagok CYP1A enzimekre gyakorolt hatása esetén kölcsönhatás léphet fel a melatonin és e hatóanyagok között. • Körültekintés indokolt a fluvoxaminnal kezelt betegeknél, ez a szer ugyanis gátolja a melatoninnak a máj citokróm P450 (CYP) rendszer CYP1A2 és CYP2C19 izoenzimei által történő lebontását, és emiatt megemelkedik a melatoninszint (az AUC 17-szeresére, a maximális szérumszint 12-szeresére nő). Ez a kombináció kerülendő. • Körültekintés indokolt az 5- vagy 8-metoxipszoralént (5- vagy 8-MOP) szedő betegeknél, mert ez a szer a melatonin-metabolizmus gátlásával emeli a melatoninszintet. • Körültekintés indokolt a cimetidint szedő betegeknél, mert ez a szer CYP2D gátló hatásával gátolja a melatonin metabolizmusát, ami megemeli a plazma melatonin szintjét. • A cigarettázás CYP1A2 indukáló hatásával csökkentheti a melatonin szintet. • Ösztrogén (pl. fogamzásgátló vagy hormonpótló) kezelésben részesülő betegeknél körültekintően kell eljárni, mert az ösztrogének a CYP1A1 és CPY1A2 izoenzimek általi metabolizmust gátolva emelik a melatonin szintet. • A CYP1A2 gátlók (pl. kinolonok) növelhetik a szisztémás melatonin-szintet. • A CYP1A2 induktorok (pl. karbamazepin és rifampicin) csökkenthetik a melatonin plazmakoncentrációját. • A szakirodalomban sok adatot közöltek az adrenerg agonisták/antagonisták, opiát agonisták/antagonisták, antidepresszívumok, prosztaglandin gátlók, benzodiazepinek, a triptofán és az alkohol endogén melatonin kiválasztásra gyakorolt hatásáról. Nem tanulmányozták, hogy ezek a szerek és a Circadin befolyásolják-e egymás farmakodinamikáját vagy farmakokinetikáját. Farmakodinámiás kölcsönhatások • A Circadin szedése során kerülendő az alkoholfogyasztás, mert az csökkenti a készítményalvásra gyakorolt hatását. • A Circadin fokozhatja a benzodiazepinek és a nem-benzodiazepin típusú altatók (pl. zaleplon, zolpidem és zopiklon) szedatív hatását. Egy klinikai vizsgálatban egyértelműen bebizonyosodott, hogy a Circadin és a zolpidem egyidejű bevételét követő órában átmeneti farmakodinámiás kölcsönhatás lép fel. Egyidejű alkalmazásuk a figyelem, az emlékezet és a koordináció súlyosabb zavarát idézte elő, mint a zolpidem monoterápia önmagában. • A Circadint vizsgálatokban központi idegrendszerre ható hatóanyagokkal, tioridazinnal és imipraminnal adták együtt. Egyik esetben sem észleltek klinikai szempontból számottevő farmakokinetikai kölcsönhatásokat. A Circadin egyidejű alkalmazása esetén azonban a betegek nyugodtabbnak érezték magukat, és nehezebben tudták a feladatokat végrehajtani, mint az imipramin monoterápia esetén, ill. "kábábbnak" érezték magukat, mint tioridazin monoterápia mellett. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása A klinikai vizsgálatok során összesen 1931 beteg szedett Circadint és 1642 placebót. A Circadinnal kezelt betegek 48,8%-a, míg a placebót szedők 37,8%-a számolt be mellékhatásról. A mellékhatások gyakoriságának 100 kezelési hétre vetített aránya a placebo mellett magasabb volt, mint a Circadin kezelés esetén (placebo: 5,743 vs. Circadin: 3,013). A leggyakoribb mellékhatás a fejfájás, nasopharyngitis, hátfájás és ízületi fájdalom, melyek a MedDRA osztályozás szerint a Circadin és a placebo csoportban egyaránt gyakoriak voltak. A mellékhatások táblázatos felsorolása A következő mellékhatásokat klinikai vizsgálatok során észlelték, illetve a forgalomba hozatalt követő spontán bejelentések alapján gyűjtötték. A Circadinnal kezelt betegek 9,5%-a, míg a placebót szedők 7,4%-a számolt be mellékhatásról. A következőkben csak a klinikai vizsgálatok során észlelt placebo-szintű vagy a placebo csoporténál gyakoribb mellékhatásokat tüntettük fel. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. Nagyon gyakori (?1/10); gyakori (?1/100 - <1/10); nem gyakori (?1/1000 - <1/100); ritka (?1/10 000 - <1/1000); nagyon ritka (<1/10 000), nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Szervrendszer- kategória Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Ritka Nem ismert: (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg) Fertőző betegségek és parazitafertőzése k herpes zoster Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek leukopenia, thrombocytopenia Immunrendszeri betegségek és tünetek túlérzékenysé gi reakció Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek hypertriglyceridaemia, hypocalcaemia, hyponatraemia Pszichiátriai kórképek ingerlékenység, idegesség, nyugtalanság, álmatlanság, szokatlan álmok, rémálmok, szorongás kedélyváltozás, erőszakos viselkedés, izgatottság, sírás, stressz tünetek, dezorientáció, kora hajnali ébredés, fokozott libidó, rosszkedv, depresszió Idegrendszeri betegségek és tünetek migrén, fejfájás, letargia, pszichomotoros hiperaktivitás, szédülés, aluszékonyság ájulás, memóriazavar, figyelemzavar, álomszerű állapot, nyugtalan láb szindróma, rossz minőségű alvás, paresztézia Szembetegségek és szemészeti tünetek csökkent látásélesség, homályos látás, fokozott könnyezés A fül és az egyensúlyérzékelő szerv betegségei és tünetei pozicionális vertigo, vertigo Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek angina pectoris, palpitatio Érbetegségek és tünetek magas vérnyomás hőhullámok Szervrendszer- kategória Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Ritka Nem ismert: (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg) Emésztőrendszer i betegségek és tünetek hasi fájdalom, felhasi fájdalom, dyspepsia, szájfekély, szájszárazság, hányinger gastroesophageális reflux, gasztrointesztinalis rendellenességek, szájnyálkahártyahólyagosodás, nyelvfekély, gasztrointesztinalisizg alom/émelygés, hányás, kóros bélhangok, flatulentia, fokozott nyálelválasztás, bűzös lehelet, hasi diszkomfort, gyomorpanaszok, gastritis Máj- és epebetegségek, illetve tünetek hyperbilirubinaemia A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei dermatitis, éjszakai verejtékezés, viszketés, bőrkiütés, generalizált viszketés, száraz bőr ekcéma, erythema, kéz dermatitis, pikkelysömör, generalizált bőrkiütés, viszkető bőrkiütés, köröm-rendellenesség angiooedema, nyelvoedema, szájnyálkahár tya-oedema A csont- és izomrendszer valamint a kötőszövet betegségei és tünetei végtagfájdalom ízületi gyulladás, izomgörcsök, nyaki fájdalom, éjszakai görcsök Vese- és húgyúti betegségek és tünetek glycosuria, fehérjevizelés polyuria, haematuria, éjszakai vizelés A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek menopausa tünetei priapismus, prostatitis galactorrhoea Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók gyengeség, mellkasi fájdalom kimerültség, fájdalom, szomjúság Szervrendszer- kategória Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Ritka Nem ismert: (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg) Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei kóros májfunkciós vizsgálati eredmények, testsúlygyarapodás emelkedett májenzimek, a vérben lévő elektrolitok kóros szintje, kóros laboratóriumi eredmények Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Psycholepticum, melatonin receptor agonista, ATC kód: N05CH01 A melatonin a természetben előforduló, a tobozmirigyben termelődő hormon, szerkezetét tekintve a szerotoninnal rokon. Élettani körülmények között a melatonin kiválasztása röviddel a sötétség beállta után fokozódik, majd hajnali 2-4 óra között tetőzik, és az éjszaka második felében csökken. A melatonin a cirkadián ritmus szabályozásában és a világosság-sötétség ciklushoz való alkalmazkodásban játszik szerepet. Ezen túlmenően altató és az alvásra való hajlandóságot fokozó hatása is van. Hatásmechanizmus Feltételezik, hogy a melatonin alvást elősegítő hatása az MT1, MT2 és MT3 receptorokra kifejtett hatására vezethető vissza, ugyanis ezek a receptorok (főleg az MT1 és az MT2) vesznek részt a cirkadián ritmus és az alvás szabályozásában. Alkalmazásának létjogosultsága Mivel a melatonin szabályozza az alvást és a cirkadian ritmust, továbbá az endogén melatonintermelés a kor előrehaladtával csökken, a melatonin hatékonyan javíthatja az alvás minőségét, különösen az 55 évesnél idősebb, elsődleges álmatlanságban szenvedő betegeknél. Klinikai hatásosság és biztonságosság Azok a klinikai vizsgálatok, amelyekben az elsődleges álmatlanságban szenvedő betegek 3 héten keresztül, minden este 2 mg Circadint kaptak, a Circadin előnyét igazolták a placebóval szemben az elalvási látencia-idő csökkenésében (objektív és szubjektív módszerekkel mérve is) a szubjektív alvásminőség és a nappali funkcióképesség javulásában (pihentető alvás) anélkül, hogy a nappali éberség csökkent volna. Egy polysomnographiás (PSG) vizsgálatban - amely 2 hetes egyszeresen vak, placebo kezeléssel végzett bevezető szakaszból, 3 hetes kettősvak, placebo-kontrollált, párhuzamos csoportos elrendezésű kezelési szakaszból, és 3 hetes lezáró időszakból állt - az alvás latenciája (SL) 9 perccel rövidült a placebóhoz viszonyítva. A Circadin nem módosította sem az alvás szerkezetét, sem a REM-alvás időtartamát. Napi 2 mg Circadin nem változtatta meg a diurnális ritmust. Egy ambuláns betegekkel végzett vizsgálatban - 2 hetes placebo bevezető szakaszból, 3 hetes randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollált, párhuzamos-csoportos kezelési szakaszból, és 2 hetes, placebo adagolás mellett végzett gyógyszer-leállítási szakaszból állt, a Circadinnal kezelt betegek 47%-ánál, míg a placebo-csoportban a betegek 27%-ánál javult mind az alvás minősége, mind a reggeli éberség klinikailag szignifikáns mértékben. Ezen kívül a Circadin hatására, az alvás minősége és a reggeli éberség is szignifikánsan javult a placebóhoz képest. Az alvás paraméterek fokozatosan visszatértek a kezelés előtti szintre, anélkül, hogy - rebound hatás jelentkezett volna, a mellékhatások gyakoribbá váltak volna, ill. az elvonási tünetek fokozódtak volna. Egy másik, ambuláns vizsgálat - amely2 hetes placebo bevezető szakaszból, 3 hetes, randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollált, párhuzamos elrendezésű kezelési szakaszból állt, -a Circadinnal kezelt betegek 26%-ánál, míg a placebo-csoport 15%-ánál javult mind az alvás minősége, mind a reggeli éberség klinikailag szignifikáns mértékben. A betegek visszajelzése alapján a Circadin 24,3 perccel, míg a placebo 12,9 perccel rövidítette meg az elalvás latenciaidejét. Ezen kívül, a betegek visszajelzése szerint a Circadin a placebóval összevetve szignifikáns mértékben javította az alvás minőségét és a reggeli éberséget, illetve szignifikánsan csökkentette az éjszakai felébredések számát. Napi 2 mg Circadin a placebóhoz viszonyítva szignifikáns mértékben javította az életminőséget. Egy további randomizált klinikai vizsgálat (n = 600) a legfeljebb hat hónapig adott Circadin és placebo hatását hasonlította össze. A betegeket a 3. héten újra randomizálták. A vizsgálat az alvási latencia, az alvásminőség és a reggeli éberség javulását mutatta, megvonási tünetek és rebound insomnia nélkül. A vizsgálat azt mutatta, hogy a 3 hét után megfigyelt előny akár 3 hónapig is megmarad, de a 6 hónapos elsődleges elemzésnél nem volt igazolható. A 3. hónapnál körülbelül 10%-kal több reagáló beteget találtak a Circadinnal kezelt csoportban. Gyermekek és serdülők Egy 2, 5 és 10 mg dózisokban alkalmazott, nyújtott felszabadulású 1 mg melatonin minitablettákat (életkornak megfelelő gyógyszerészeti forma) alkalmazó gyermekgyógyászati vizsgálat (n=125), ahol a kiindulási időszak egy kéthetes placebo kezelés, valamint egy randomizált, kettős-vak, placebókontrollált, párhuzamos csoportos 13 hetes kezelési időszak volt, javulást mutatott a teljes alvásidőben (TST) a 13 hétig tartó kettős-vak kezelési időszak után; a résztvevők többet aludtak az aktív kezelési csoportban (508 perc) a placebóval összehasonlítva (488 perc). A 13 hétig tartó kettős-vak kezelés után az alvási latenciában is csökkenés mutatkozott az aktív kezelési csoportban (61 perc) a placebóval szemben (77 perc), korábbi ébredési idő beállása nélkül. Ezenkívül kevesebben hagyták félbe a kezelést az aktív kezelési csoportban (9 beteg; 15,0%) a placebo csoporttal összehasonlítva (21 beteg; 32,3%). A kezelés során nemkívánatos eseményt jelentett a betegek 85%-a az aktív kezelési csoportban és a betegek 77%-a placebo csoportban. Az aktív kezelési csoportban gyakrabban fordultak elő idegrendszeri rendellenességek (a betegek 42%-ánál) a placebo csoporttal összehasonlítva (23%), melyek főként az aluszékonyság és a fejfájás voltak. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás A szájon át adott melatonin abszorpciója felnőtt korban teljes, idős korban 50%-kal csökkenhet. A melatonin farmakokinetikája a 2-8 mg-os dózistartományban lineáris. A biohasznosulás hozzávetőleg 15%. A first-pass effektus jelentős; a first-pass metabolizmus becsült mértéke 85%. Jóllakott állapotban a Tmax 3 óra múlva jelentkezik. 2 mg Circadin bevételét követően az étkezés befolyásolja a melatonin felszívódás gyorsaságát, valamint a Cmax értékét. A táplálék késleltette a melatonin felszívódását, emiatt tele gyomor esetén később alakult ki (Tmax 3,0 óra vs. 0,75 óra), ill. alacsonyabb volt a csúcs plazmakoncentráció (Cmax 1020 pg/ml vs. 1176 pg/ml). Eloszlás In vitro, a melatonin kb. 60%-a kötődik plazmafehérjékhez. A Circadin elsősorban albuminhoz, alfa1 savanyú glikoproteinhez és HDL-hez kötődik. Biotranszformáció Kísérletes adatok alapján, a melatonin lebontásában a citokróm P450 rendszer CYP1A1, CYP1A2 és feltehetően CYP2C19 izoenzimei vesznek részt. A legfőbb metabolit az inaktív 6-szulfatoxi-melatonin (6-S-MT). A biotranszformáció a májban történik. A metabolit a bevételét követő 12 órán belül teljesen kiürül. Elimináció A terminális felezési idő (t1/2) 3,5-4 óra. A melatonin a vesén keresztül főleg metabolitok formájában eliminálódik: 89%-ban mint 6-hidroxi-melatonin szulfát- vagy 6-hidroxi-melatonin glükuronidkonjugátum, és 2%-ban mint melatonin (változatlan formában). Nem A maximális plazmaszint (Cmax) nőkben 3-4-szer magasabb, mint férfiakban. Azonos neműek között is megfigyeltek ötszörös egyéni eltérést a Cmax értékekben. Az eltérő vérszintek ellenére sem észleltek farmakodinámiás különbségeket a férfiak és nők között. Különleges betegcsoportok Idősek Ismert, hogy az életkor előrehaladtával a melatonin metabolizmusa csökken. Különböző dózistartományokban az idősebb betegeknél magasabb AUC- és Cmax-értékeket találtak, mint a fiatalabbaknál, ami a melatonin időskorban csökkenő metabolizmusát mutatjai. A Cmax-szint felnőtt (18-45 éves) korban kb. 500 pg/ml, idős (55-69 éves) korban 1200 pg/ml; az AUC-értéke kb. 3000 pg*óra/ml felnőtteknél, 5000 pg*óra/ml időseknél. Vesekárosodás A gyártó adatai szerint a melatonin ismételt adagolás után nem kumulálódik. Ez a megállapítás egybevág azzal, hogy emberben rövid a melatonin felezési ideje. Egy illetve három hete tartó napi gyógyszerbevételt követően a betegek 23:00 órakor (2 órával gyógyszerbevétel után) mért vérszintje 411,4±56,5 pg/ml illetve 432,0±83,2 pg/ml volt, hasonlóan az egészséges önkénteseknél 2 mg Circadin egyszeri bevétele után mért koncentrációhoz. Májkárosodás A melatonin elsősorban a májban metabolizálódik, ezért májkárosodás esetén megemelkedik az endogén melatoninszint. Májcirrhosisban szenvedő betegeknél a melatonin plazmaszintje a nappali órákban lényegesen magasabb volt. A kontrollokhoz képest a betegek 6-szulfátoxi-melatonin összkiválasztása számottevően csökkent. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A hagyományos - farmakológiai biztonságossági, ismételt dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási, reprodukcióra- és fejlődésre kifejtett toxicitási - vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény emberen való alkalmazásakor különös veszély nem várható. A nem klinikai vizsgálatok során csak a maximális humán expozíciót jóval meghaladó expozíciónak voltak következményei, melyeknek a klinikai alkalmazás szempontjából csekély a jelentősége. A patkányokon végzett carcinogenitási vizsgálat semmilyen embereknél érvényesülő karcinogén hatást sem mutatott. A reprodukciós toxicitási vizsgálatokban a melatonin vemhes nőstény egereknek, patkányoknak vagy nyulaknak szájon át adva az utódoknál nem okozott károsodást (a magzati életképesség, csontváz- és zsigeri rendellenességek, a nemek aránya, a születési súly, ill. a későbbi testi, funkcionális és nemi fejlődés mutatói alapján). Csupán rendkívül magas (humán alkalmazás esetén kb. 2000 mg-os napi adagnak megfelelő) dózisok mellett észleltek patkányokban csekély mértékű, a postnatális fejlődésre és életképességre kifejtett hatást. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése Átlátszatlan PVC/PVdC fóliacsík alumínium fólia hátlappal. A kiszerelésben egy buborékcsomagolás csík 7, 20 vagy 21 tablettát tartalmaz, vagy két buborékcsomagolás csík egyenként 15 tablettát (30 tabletta). A buborékcsomagolás kartondobozba van csomagolva. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk A megsemmisítésre vonatkozóan nincsenek különleges előírások. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a helyi előírások szerint kell végrehajtani. 6.4 Különleges tárolási előírások Legfeljebb 25°C-on tárolandó.. Az eredeti csomagolásban tárolandó a fénytől való védelem érdekében. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 3 év. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA RAD Neurim Pharmaceuticals EEC SARL 4 rue de Marivaux 75002 Paris Franciaország e-mail: regulatory@neurim.com 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) EU/1/07/392/001 EU/1/07/392/002 EU/1/07/392/003 EU/1/07/392/004 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2007. június 29. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2012. április 20. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA {ÉÉÉÉ. hónap NN.} A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található. Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség A melatoninnal kapcsolatban nincsenek terhességre vonatkozó klinikai adatok. Az állatkísérletek nem utalnak a terhességet, az embrionális/magzati fejlődést, szülést vagy a szülés utáni fejlődést közvetlen vagy közvetett módon károsan befolyásoló hatásra (lásd 5.3 pont). Tekintettel a klinikai adatok hiányára, a melatonin alkalmazása terhes, ill. gyermeket vállalni szándékozó nőknél nem ajánlott. Szoptatás Az emberi anyatejben kimutattak endogén melatonint, ezért feltételezhető, hogy az exogén melatonin is kiválasztódik az anyatejbe. Rágcsálókon, juhokon, szarvasmarhán és főemlősökön végzett állatkísérletek adatai alapján, a melatonin az anyai szervezetből a méhlepényen keresztül átjuthat a magzatba vagy kiválasztódhat az anyatejbe. A melatoninnal kezelt nőknél ezért nem javasolt a szoptatás. | 
