Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Koncentrátum oldatos infúzióhoz. Színtelen, tiszta vagy enyhén opalizáló oldat. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóBiogen Netherlands B.V. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 20 mg natalizumabot tartalmaz a koncentrátum milliliterenként. Hígítva (lásd 6.6 pont) az oldatos infúzió megközelítőleg 2,6 mg natalizumabot tartalmaz milliliterenként. A natalizumab egy rekombináns humanizált anti-?4-integrin antitest, amelyet rekombináns DNS technológiával egér sejtvonalban állítanak elő. Ismert hatású segédanyag 2,3 mmol (52 mg) nátriumot tartalmaz injekciós üvegenként (további információkért lásd a 4.4 pontot). A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása nátrium-dihidrogén-foszfát-monohidrát dinátrium-hidrogén-foszfát-heptahidrát nátrium-klorid poliszorbát 80 (E 433) injekcióhoz való víz Javallat4.1 Terápiás javallatok A Tysabri betegségmódosító kezelésként önmagában javallott nagyon aktív relapszáló-remittáló sclerosis multiplexben szenvedő felnőttek kezelésére a következő betegcsoportokban: • Olyan betegeknél, akiknél legalább egy teljes és megfelelően lefolytatott betegségmódosító kezelés (DMT) ellenére nagyon aktív a betegség (a kivételeket és a kimosási periódusokkal kapcsolatos információt lásd a 4.4 és 5.1 pontban) vagy • Olyan betegeknél, akiknél a relapszáló-remittáló sclerosis multiplex gyorsan súlyosbodik, azaz 2 vagy több funkcióvesztést okozó relapszus fordult elő egy év alatt, és 1 vagy több gadolíniumdúsulással járó lézió volt az agyi MR-en, vagy jelentős növekedés volt a T2-léziókban a legutóbbi MR-hez képest. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás A kezelés indítását és folyamatos felügyeletét neurológiai kórállapotok diagnózisában és kezelésében gyakorlott szakorvos végezheti olyan centrumokban, ahol szükség esetén MR-vizsgálat végezhető. Az ezzel a készítménnyel kezelt betegek számára biztosítani kell a betegfigyelmeztető kártyát, és tájékoztatni kell őket a gyógyszer alkalmazásával járó kockázatokról (lásd még a betegtájékoztatót). Két éves kezelést követően a betegeket ismét tájékoztatni kell a kezelés kockázatairól, különös tekintettel a PML (progresszív multifokális leukoencephalopathia) emelkedett kockázatára, valamint ismertetni kell a betegekkel és gondozóikkal a PML okozta korai jeleket és tüneteket. Gondoskodni kell a túlérzékenységi reakciók kezeléséhez szükséges eszközök és anyagok hozzáférhetőségéről és MR elérhetőségéről. Egyes betegek immunszuppresszív kezelésben részesülhettek (pl. mitoxantron, ciklofoszfamid, azatioprim). Ezen gyógyszerek potenciálisan elhúzódó immunszuppressziót okozhatnak, még az adagolásuk megszüntetése után is. Ezért a kezelés megkezdése előtt az orvosnak meg kell győződnie arról, hogy ezek a betegek nem immunhiányos állapotúak-e (lásd 4.4 pont). Adagolás A Tysabri 300 mg oldatos infúzióhoz való koncentrátumot intravénás infúzió formájában 4 hetente egyszer alkalmazzák. A terápia folytatását felül kell vizsgálni azoknál a betegeknél, akiknél 6 hónap után nem jelentkezik kedvező terápiás hatás. A natalizumab két évig tartó alkalmazásával kapcsolatban rendelkezésre álló biztonságossági és hatásossági adatok kontrollos, kettős vak vizsgálatokból származnak. Két év után a kezelést csak a potenciális előny és kockázat ismételt felmérése után szabad folytatni. A betegeket ismét tájékoztatni kell a PML olyan kockázati tényezőiről, mint a kezelés időtartama, a gyógyszerrel való kezelés előtti immunszuppresszív terápia és a John Cunningham-vírus (JCV)-ellenes antitestek jelenléte (lásd 4.4 pont). A kezelés újraindítása A kezelés újraindításának hatásosságát nem bizonyították (a biztonságosságra vonatkozó információkat lásd a 4.4 pontban). Különleges betegcsoportok Idősek A készítmény alkalmazása 65 évesnél idősebb betegek számára nem ajánlott az erre a populációra vonatkozó adatok hiánya miatt. Vese- és májkárosodás Nem végeztek vizsgálatokat a vese-, illetve májkárosodás hatásainak tanulmányozására. Az elimináció mechanizmusa és a populációs farmakokinetika eredményei alapján dóziskorrekció nem tűnik szükségesnek vese-, illetve májkárosodásban szenvedő betegeknél. Gyermekek és serdülők A gyógyszer biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. A jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása a 4.8 és 5.1 pontban található. Az alkalmazás módja A készítmény intravénásan alkalmazandó. A gyógyszer alkalmazás előtti hígítására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban. Hígítás után (lásd 6.6 pont) az infúziót körülbelül 1 óra alatt kell beadni, és a túlérzékenységi reakció okozta jelek és tünetek felismerése érdekében a beteget mind az infúzió beadása alatt, mind az infúzió befejezése után 1 órán keresztül megfigyelés alatt kell tartani. Az első 12 Tysabri-dózis beadását követően a betegeket továbbra is megfigyelés alatt kell tartani az infúzió beadása alatt. Ha a betegek nem tapasztaltak infúzióval összefüggő reakciót, a beadást követő megfigyelési idő csökkenthető vagy elhagyható a klinikai állapot megítélése alapján. A natalizumab-kezelést 6 hónapos vagy annál hosszabb kezelési szünet után újrakezdő betegeknél az infúzió beadása alatt és az infúzió beadásának befejezését követően 1 órán keresztül monitorozni kell a túlérzékenységi reakciók jeleit és tüneteit a kezelés újrakezdését követő első 12 intravénás infúzió beadása során. A Tysabri 300 mg oldatos infúzióhoz való koncentrátumot tilos bolus injekció formájában alkalmazni! Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Progresszív multifokális leukoencephalopathia (PML). Azon betegek, akiknél az opportunista fertőzések kockázata nagyobb, beleértve az immunhiányos állapotú betegeket is (beleértve azokat is, akik jelenleg immunszuppresszív terápiában részesülnek, vagy akik valamilyen előző kezelésből következően immunhiányos állapotúak (lásd 4.4 és 4.8 pont)). Kombináció más DMT-vel. Ismert aktív daganatok, kivéve a bazálsejtes bőrrákban szenvedő betegek. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Nyomonkövethetőség A biológiai készítmények nyomonkövethetőségének javítása érdekében az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell feltüntetni. Progresszív multifocalis leukoencephalopathia (PML) A gyógyszer alkalmazását összefüggésbe hozták a PML fokozott kockázatával, a JC-vírus által okozott opportunista fertőzéssel, amely halálos lehet, vagy súlyos egészségkárosodáshoz vezethet. A PML kialakulásának fokozott kockázata miatt a kezelés előnyeit és kockázatait a szakorvosnak és a betegnek egyénileg újra kell mérlegelnie; a betegeket a kezelés ideje alatt rendszeres időközönként ellenőrizni kell, és gondozóikkal együtt tájékoztatni kell őket a PML korai jeleiről és tüneteiről. A JC-vírus emellett JCV szemcsesejtes neuronopathiát (GCN) is okoz, amit a készítménnyel kezelt betegeknél jelentettek. A JCV GCN tünetei hasonlók a PML tüneteihez (azaz cerebellaris szindróma). Az alábbi kockázati tényezők összefüggésbe hozhatók a PML kockázatának növekedésével: • JCV-ellenes antitestek jelenléte. • A kezelés időtartama, különösen 2 éven túl. Két év elteltével az összes betegnek újra tájékoztatást kell kapnia a kezeléssel járó esetleges PML kockázatáról. • A kezelés előtti immunszuppresszív terápia. A JCV-ellenes antitestpozitív betegeknél nagyobb a PML kialakulásának kockázata, mint a JCVellenes antitestnegatív betegeknél. A PML mindhárom kockázati tényezőjével rendelkező betegeknél (vagyis akik JCV antitestpozitívak és több mint 2 éve kapják a készítményt és korábban immunszuppresszív terápiában részesültek) lényegesen nagyobb a PML kockázata. A JCV-ellenes antitestpozitív natalizumab-kezelésben részesülő olyan betegek esetén, akik korábban nem részesültek immunszuppresszív terápiában, a JCV-ellenes antitestválasz mértéke (index) összefügg a PML kockázatának mértékével. A JCV-ellenes antitestpozitív betegeknél a Tysabri adagjainak beadása között eltelt időtartam növelésével (adagolás átlagosan kb. 6 hetente) a PML kockázata feltehetően alacsonyabb az engedélyezett adagolási gyakorisághoz viszonyítva. Az adagok között eltelt időtartam növelése körültekintést igényel, mert a hosszabb időközönként történő adagolás hatásosságát nem igazolták és az erre vonatkozó előny/kockázat profil jelenleg nem ismert (lásd 5.1 pont, "6 hetente alkalmazott intravénás kezelés"). További információkért lásd az "Orvosoknak szóló információ és kezelési irányelvek" című dokumentumot. A nagy kockázatnak kitett betegeknél a kezelést csak akkor szabad folytatni, ha az előnyök meghaladják a kockázatokat. Kérjük, hogy a különböző betegcsoportok PML-kockázatának becslésekor vegye figyelembe az "Orvosoknak szóló információ és kezelési irányelvek" című dokumentumot. JCV-ellenes antitestek vizsgálata A JCV-ellenes antitestek vizsgálata kiegészítő információt szolgáltat a kezelés kockázatának stratifikálásához. A szérumban megjelenő JCV-ellenes antitest vizsgálata ajánlott a terápia megkezdése előtt vagy a gyógyszert kapó, ismeretlen antiteststátuszú betegek esetében. A JCV-ellenes antitestnegatív betegek esetében egy újabb JCV-fertőzés, a fluktuáló antiteststátusz vagy az álnegatív teszteredmények következtében a PML kockázata továbbra sem zárható ki. A JCV-ellenes antitestnegatív betegeket ajánlatos 6 havonta ismételten megvizsgálni. Az alacsony indexértékkel rendelkező, korábban immunszuppresszív terápiában nem részesült betegek ismételt vizsgálata 6 havonta ajánlott, amint elérték a két éves kezelési időpontot. A JCV-ellenes antitest assay (ELISA) nem használható a PML diagnózisára. Plazmaferezis/plazmacsere (PLEX) vagy intravénás immunglobulin (IVIg) alkalmazása jelentősen befolyásolhatja a szérum JCV-ellenes antitestvizsgálat eredményének értelmezését. A betegeknél nem végezhető JCV-ellenes antitestvizsgálat a PLEX-et követő 2 héten belül, mivel az eljárás eltávolítja az antitesteket a szérumból, vagy IVIg alkalmazását követő 6 hónapon belül (azaz 6 hónap = az immunglobulinok felezési idejének ötszöröse). A JCV-ellenes antitestek vizsgálatára vonatkozó további információkért lásd az "Orvosoknak szóló információ és kezelési irányelvek" című dokumentumot. A PML szűrése MR-rel A kezelés megkezdéséhez friss (általában 3 hónapnál nem régebbi) MR-vizsgálati eredmény szükséges összehasonlítás céljából, amelyet legalább évente meg kell ismételni. A PML nagy kockázatának kitett betegek esetén gyakrabban (pl. 3-6 havonta) ismételt MRvizsgálatokra van szükség, rövidített protokoll alkalmazásával. Ide tartoznak: • azok a betegek, akik a PML mindhárom kockázati tényezőjével rendelkeznek (azaz JCV-ellenes antitestpozitívak és több mint 2 éve kapják a készítményt és korábban immunszuppresszív terápiában részesültek), vagy • azok a betegek, akik magas JCV-ellenes antitest-indexértékkel rendelkeznek, már több mint 2 éve kapják a készítményt és korábban nem részesültek immunszuppresszív terápiában. A jelenlegi bizonyítékok alapján a PML kockázata alacsony, ha az indexérték 0,9 vagy alacsonyabb, és jelentősen megnő 1,5 felett olyan betegek esetén, akik már több mint 2 éve kapják a készítményt (további információért lásd az "Orvosoknak szóló információ és kezelési irányelvek" című dokumentumot). A betegek immunszuppresszáns hatású DMT-ről való átállításakor a natalizumab hatásosságát és biztonságosságát értékelő vizsgálatokat nem végeztek. Nem ismert, hogy az ilyen kezelésről a natalizumabra átálló betegeknél magasabb-e a PML kockázata, ezért ezeket a betegeket gyakrabban kell monitorozni (ugyanúgy, mint az immunszuppresszáns gyógyszerekről natalizumabra átálló betegeket). A PML differenciáldiagnózisát meg kell fontolni bármely olyan Tysabri-t kapó SM-es betegnél, akiknél neurológiai tünetek és/vagy új agyi léziók jelentkeznek az MR-felvételeken. Jelentettek olyan tünetmentes PML-eseteket, ahol a diagnózis az MR-vizsgálaton és a cerebrospinalis folyadékból kimutatott JCV DNS-en alapult. A natalizumab-kezelésben részesülő betegeknél a PML kockázatának kezelésére vonatkozó további információért az orvosoknak el kell olvasniuk az "Orvosoknak szóló információ és kezelési irányelvek" című dokumentumot. Amennyiben PML vagy JCV GCN gyanúja áll fenn, a további adagolást fel kell függeszteni, amíg ki nem zárják a PML-t. Az orvosnak értékelnie kell a beteget, hogy eldöntse, a tünetek valamilyen neurológiai diszfunkcióra utalnak-e, és ha így van, akkor azok jellegzetes SM-tünetek, vagy esetleg PML-re vagy JCV GCN-re utalnak. Ha bármilyen kétség merülne fel, meg kell fontolni további vizsgálatok elvégzését, így a lehetőleg kontrasztanyaggal végzett MR-vizsgálatot (összehasonlítva a kezelés előtti, kiindulási MRrel), a liquor JC virális DNS-vizsgálatát és a neurológiai vizsgálatok megismétlését az "Orvosoknak szóló információ és kezelési irányelvek"-ben leírtak szerint (lásd Ajánlás a betegek felvilágosítására). Amint az orvos kizárta a PML és/vagy a JCV GCN lehetőségét (szükség esetén a klinikai, képalkotó és/vagy laboratóriumi vizsgálatok megismétlésével, ha a klinikai gyanú fennmarad), folytatni lehet az adagolást. Az orvosnak különösen figyelnie kell azokra a PML-re vagy JCV GCN-re utaló tünetekre, amelyeket a beteg esetleg nem vesz észre (pl. kognitív, pszichiátriai tünetek vagy cerebellaris szindróma). A betegeknek azt kell tanácsolni, hogy tájékoztassák partnerüket vagy ápolóikat a kezelésükről, mivel ők észrevehetnek olyan tüneteket, amiket a betegek nem. PML-ről számoltak be a gyógyszer abbahagyása után olyan betegeknél, akiknél a kezelés leállításakor a vizsgálati eredmények nem utaltak PML-re. A betegeknek és az orvosoknak a Tysabri abbahagyását követően is követniük kell ugyanazt a monitorozási protokollt, és körülbelül 6 hónapon át továbbra is figyelniük kell valamennyi új jelre vagy tünetre, amely PML-re utalhat. Ha a betegnél PML alakul ki, a natalizumab adagolását véglegesen abba kell hagyni. Immunhiányos állapotú, PML-ben szenvedő betegeknél az immunrendszer helyreállása után az állapot javulása volt megfigyelhető. A natalizumab engedélyezése óta eltelt időszakban natalizumabbal kezelt betegek adatainak retrospektív elemzése alapján a PML diagnózisát követő 2 éves túlélés tekintetében nem figyeltek meg különbséget azok között, akiknél PLEX-et alkalmaztak és akiknél nem. A PML kezelésével kapcsolatos további megfontolásokat lásd az "Orvosoknak szóló információ és kezelési irányelvek" című dokumentumban. PML és IRIS (Immune Reconstitution Inflammatory Syndrome - az immunrendszer regenerálódása utáni gyulladásos szindróma) A készítménnyel kezelt PML-es betegek csaknem mindegyikénél kialakul az IRIS a gyógyszeres kezelés leállítása vagy a gyógyszer szervezetből történő eltávolítása után. Az IRIS a PML-ben szenvedő betegeknél vélhetően az immunfunkció regenerálódásának eredménye, ami súlyos neurológiai szövődményekhez vezethet és halálos lehet. Az IRIS kialakulását folyamatosan monitorozni kell és a PML-ből történő gyógyulás során a társuló gyulladásra megfelelő kezelést kell alkalmazni (a további információkat lásd az "Orvosoknak szóló információ és kezelési irányelvek" című dokumentumban). Fertőzések, beleértve az egyéb opportunista fertőzéseket is A gyógyszer alkalmazásával kapcsolatban egyéb opportunista fertőzéseket jelentettek, elsősorban olyan Crohn-betegségben szenvedő betegeknél, akik vagy immunkompromittáltak voltak, vagy akiknél jelentős kísérőbetegség állt fenn. Ugyanakkor jelenleg nem zárható ki, hogy a gyógyszer alkalmazásakor azoknál a betegeknél is megnő az egyéb opportunista fertőzések kockázata, akiknél ezek a kísérőbetegségek nem állnak fenn. Opportunista fertőzéseket olyan SM-es betegeknél is megfigyeltek, akiket monoterápia formájában kezeltek ezzel a gyógyszerrel (lásd 4.8 pont). A kezelés fokozza a herpes simplex és a varicella zoster vírusok okozta encephalitis és meningitis kialakulásának kockázatát. A kezelésben részesült sclerosis multiplexes betegeknél súlyos, életveszélyes és olykor halálos kimenetelű esetekről számoltak be a készítmény forgalomba hozatala után (lásd 4.8 pont). Ha herpes eredetű encephalitis vagy meningitis alakul ki, meg kell szakítani a gyógyszer adását és megfelelő kezelést kell alkalmazni a herpes eredetű encephalitis vagy meningitis kezelésére. Az akut retinanecrosis (ARN) a retina ritka, fulmináns vírusfertőzése, amelyet a herpeszvírusok családjába tartozó vírusok (például varicella zoster) okoznak. A készítményt alkalmazó betegeknél ARN-t figyeltek meg, amely potenciálisan vakságot okozhat. A szemtüneteket, például csökkent látásélességet, a szem bevörösödését, illetve szemfájdalmat mutató betegeket ARN irányában történő retinavizsgálatra kell küldeni. Ezeknél a betegeknél az ARN klinikai diagnózisának felállítása után megfontolandó a kezelés leállítása. A gyógyszert felíró orvosnak tisztában kell lennie azzal, hogy a kezelés alatt egyéb opportunista fertőzések is felléphetnek, és hogy a natalizumabbal kezelt betegeknél kialakuló fertőzések differenciáldiagnosztikájának ezekre is ki kell terjednie. Ha opportunista fertőzés gyanúja merül fel, az adagolást fel kell függeszteni, amíg ezeket a fertőzéseket a további vizsgálatokkal ki lehet zárni. Ha a gyógyszert kapó betegnél opportunista fertőzés alakul ki, az adagolást véglegesen abba kell hagyni. Ajánlás a betegek felvilágosítására Minden, a gyógyszert felírni szándékozó orvos köteles ismerni az "Orvosoknak szóló információ és kezelési irányelvek" című dokumentum tartalmát. Az orvosoknak meg kell beszélniük a betegeikkel a natalizumab-kezelés előnyét és kockázatát és át kell nekik adniuk a betegfigyelmeztető kártyát. A betegeket tájékoztatni kell arról, hogy ha bármilyen fertőzés alakul ki náluk, tájékoztassák orvosukat, hogy ezzel a gyógyszerrel kezelik őket. Az orvosoknak tájékoztatniuk kell a betegeket a folyamatos adagolás fontosságáról, különösen a kezelés korai hónapjaiban (lásd túlérzékenység). Túlérzékenység A készítménnyel kapcsolatban túlérzékenységi reakciókat figyeltek meg, beleértve a súlyos szisztémás reakciókat is (lásd 4.8 pont). Ezek a reakciók általában az infúzió beadása alatt vagy az infúzió befejezését követő 1 órában léptek fel. A túlérzékenység kockázata a korai infúzióknál és olyan betegeknél volt a legnagyobb, akiket a kezdeti rövid expozíció (egy vagy két infúzió) és hosszabb, kezelés nélküli időszak (három hónap vagy több) után ismételten kezeltek. Mindazonáltal a túlérzékenységi reakciók kockázatát minden beadott infúziónál mérlegelni kell. A betegeket az infúzió beadása alatt és az infúzió befejezését követő 1 órában meg kell figyelni (lásd 4.8 pont). Gondoskodni kell a túlérzékenységi reakciók kezeléséhez szükséges eszközök és anyagok hozzáférhetőségéről. A túlérzékenység első tüneteinél vagy jeleinél a készítmény alkalmazását fel kell függeszteni és megfelelő terápiát kell indítani. Azoknál a betegeknél, akiknél túlérzékenységi reakció lépett fel, a natalizumab-kezelést véglegesen abba kell hagyni. Párhuzamos immunszuppresszív terápia A gyógyszer biztonságosságát és hatásosságát más immunszuppresszív és antineoplasztikus terápiával kombinálva nem mutatták ki teljes mértékig. Ezeknek a gyógyszereknek a natalizumabbal történő egyidejű alkalmazása megemelheti a fertőzések kockázatát, ideértve az opportunista fertőzéseket is, és ellenjavallt (lásd 4.3 pont). A natalizumab intravénás infúzióval SM-ben végzett III. fázisú klinikai vizsgálatok során a relapszusok egyidejű, rövid ideig tartó kortikoszteroid-kezelése nem járt a fertőzések arányának növekedésével. Rövid ideig tartó kortikoszteroid-kezelés alkalmazható ezzel a gyógyszerrel kombinációban. Korábbi immunszuppresszív vagy immunmoduláns terápia Azoknál a betegeknél, akik korábban immunszuppresszív kezelésben részesültek, a PML kockázata nagyobb lehet. A betegek immunszuppresszáns hatású DMT-ről való átállításakor a gyógyszer hatásosságát és biztonságosságát értékelő vizsgálatokat nem végeztek. Nem ismert, hogy az ilyen kezelésről natalizumabra átálló betegeknél magasabb-e a PML kockázata, ezért ezeket a betegeket gyakrabban kell monitorozni (ugyanúgy, mint az immunszuppresszáns gyógyszerekről natalizumabra átálló betegeket, lásd "A PML szűrése MR-rel"). Körültekintően kell eljárni azokkal a betegekkel, akik előzőleg immunszuppresszánsokat kaptak, elegendő időt kell hagyni az immunfunkció regenerálódására. Az orvosnak a kezelés megkezdése előtt minden esetet külön kell értékelnie annak eldöntésére, hogy fennáll-e az immunhiányos állapot (lásd 4.3 pont). A betegek egy másik DMT-ről erre a gyógyszerre való átállításakor az additív immunhatás elkerülése érdekében figyelembe kell venni a másik kezelés felezési idejét és hatásmechanizmusát, ugyanakkor minimalizálni kell a betegség reaktivációjának kockázatát. A kezelés megkezdése előtt ajánlott teljes vérképvizsgálatot (beleértve a lymphocytaszámot is) végezni annak ellenőrzésére, hogy a korábbi kezelés immunhatásai (pl. cytopenia) megszűntek. A betegeket béta-interferonról vagy glatiramer-acetátról közvetlenül át lehet állítani natalizumabra, amennyiben nem állnak fenn az adott kezeléssel összefüggő rendellenességek, pl. neutropenia és lymphopenia. Dimetil-fumarátról való átállításkor a kimosási periódusnak elég hosszúnak kell lennie ahhoz, hogy a kezelés megkezdése előtt a lymphocytaszám normalizálódjon. A fingolimod-kezelés leállítását követően a lymphocytaszám 1-2 hónappal a kezelés után fokozatosan visszatér a normál tartományba. A kimosási periódusnak elég hosszúnak kell lennie ahhoz, hogy a kezelés megkezdése előtt a lymphocytaszám normalizálódjon. A teriflunomid lassan eliminálódik a plazmából. Gyorsított eliminációs eljárás nélkül a teriflunomid clearance-e a plazmából néhány hónaptól 2 évig terjedő időt is igénybe vehet. Javasolt a teriflunomid alkalmazási előírásában meghatározott gyorsított eliminációs eljárás alkalmazása, vagy pedig a kimosási periódus nem lehet 3,5 hónapnál rövidebb. A betegek teriflunomidról erre a gyógyszerre való átállításakor a lehetséges egyidejű immunhatások miatt körültekintően kell eljárni. Az alemtuzumab erős, hosszantartó immunszuppresszáns hatással rendelkezik. Mivel ezeknek a hatásoknak a tényleges időtartama nem ismert, a kezelés megkezdése alemtuzumab terápiát követően nem javasolt, kivéve, ha az adott beteg esetén az előnyök egyértelműen meghaladják a kockázatokat. Immunogenitás A betegség exacerbatiója vagy az infúzióval kapcsolatos események a natalizumabellenes antitestek kialakulását jelezhetik. Ilyen esetekben vizsgálni kell az antitestek jelenlétét, és ha a legalább 6 hét múlva elvégzett ellenőrzővizsgálat is pozitív, a kezelést le kell állítani, mivel a perzisztáló antitestek összefüggésben vannak a gyógyszer hatásosságának jelentős csökkenésével és a túlérzékenységi reakciók gyakoribb előfordulásával (lásd 4.8 pont). Mivel azoknak a betegeknek, akik kezdetben egy rövid natalizumab-expozícióban részesültek, és utána egy hosszabb kezelés nélküli időszak következett, az ismételt alkalmazás során nagyobb az esélyük a natalizumabellenes antitestek és/vagy túlérzékenység kialakulására, ezért náluk vizsgálni kell az antitestek jelenlétét, és ha a legalább 6 héttel a kezelés után elvégzett ellenőrző vizsgálat is pozitív, akkor a beteg nem kaphat további natalizumab-kezelést (lásd 5.1 pont). Hepatikus események Spontán súlyos mellékhatásként májkárosodást jelentettek a posztmarketing fázisban (lásd 4.8 pont). Ilyen májkárosodás a kezelés során bármikor előfordulhat, akár az első dózis beadását követően is. Néhány esetben a nemkívánatos reakció a kezelés újbóli megkezdését követően ismételten előfordult. Néhány betegnél, akiknek a kórtörténetében kóros májfunkciós laborértékek szerepeltek, a kezelés során a kóros májfunkciós értékek kiújulását tapasztalták. Szükség esetén a betegeknél ellenőrizni kell a májfunkció romlását, és tájékoztatni kell őket, hogy májkárosodásra utaló jelek és tünetek (pl. hányás, icterus) esetén forduljanak orvoshoz. Jelentős májkárosodás esetén a kezelés felfüggesztése szükséges. Thrombocytopenia A natalizumab alkalmazásával összefüggésben thrombocytopeniáról, azon belül immunthrombocytopeniás purpuráról (ITP) számoltak be. A thrombocytopenia késedelmes diagnózisa és kezelése súlyos és életveszélyes szövődményekkel járhat. A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy azonnal keressék fel orvosukat, ha szokatlan vagy hosszan tartó vérzés, petechiák vagy spontán véraláfutás jeleit tapasztalják. Thrombocytopenia igazolódása esetén meg kell fontolni a natalizumabkezelés abbahagyását. A kezelés leállítása Ha döntés születik a natalizumab-kezelés leállításáról, az orvosnak tisztában kell lennie azzal, hogy natalizumab a vérben marad, és farmakodinámiás hatásai lesznek (pl. emelkedett lymphocytaszám) az utolsó dózist követően kb. 12 hétig. Eközben más kezelés indítása egyidejű natalizumab-expozícióval jár. Az olyan gyógyszerekkel kapcsolatban, mint amilyen az interferon és a glatiramer-acetát, az ez idő alatti egyidejű expozíció a klinikai vizsgálatok alatt nem járt biztonságossági kockázattal. SM-es betegeknél nem áll rendelkezésre egyidejű immunszuppresszáns gyógyszerekkel történő expozícióra vonatkozó adat. Ezen gyógyszerek alkalmazása röviddel a natalizumab adagolásának abbahagyása után additív immunszuppresszív hatást eredményezhet. Minden esetet külön-külön gondosan mérlegelni kell és jó döntés lehet kimosási (wash out) periódust hagyni. A klinikai vizsgálatokban a relapszusok kezelésére alkalmazott rövid időtartamú szteroidkezelés nem függött össze a fertőzések megnövekedett számával. Nátriumtartalom Hígítás előtt ez a gyógyszer 52 mg nátriumot tartalmaz injekciós üvegenként, ami megfelel a WHO által ajánlott maximális napi 2 g nátriumbevitel 2,6%-ának felnőtteknél. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A Tysabri kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A gyógyszer alkalmazását követően szédülés jelentkezhet (lásd 4.8 pont). 4.9 Túladagolás A 300 mg-nál nagyobb dózisok biztonságosságát megfelelő körülmények között nem értékelték. A natalizumab biztonságosan alkalmazható maximális dózisát nem állapították meg. A natalizumab túladagolásának nincs ismert ellenszere. Túladagolás esetén az adagolást meg kell szakítani és szükség szerint támogató kezelést kell alkalmazni. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók A natalizumab más DMT-kkel való együttes alkalmazása ellenjavallt (lásd a 4.3 pontban). Immunizálások Egy 60, relapszáló SM-ben szenvedő beteggel végzett randomizált, nyílt elrendezésű vizsgálatban a 6 hónapon át ezzel a készítménnyel kezelt betegek és a kezeletlen kontrollcsoport között nem tapasztaltak lényeges különbséget egy emlékeztető antigénre (tetanusz-toxoid) adott humorális immunválaszban, és egy neoantigénre (kulcslyuk csigából nyert hemocianin) is csak kicsit lassabb és gyengébb humorális immunválasz volt megfigyelhető. Élő kórokozókat tartalmazó vakcinákat nem vizsgáltak. 6.2 Inkompatibilitások A Tysabri 300 mg koncentrátum oldatos infúzióhoz kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása A placebokontrollos vizsgálatok során 1617 SM-es betegnél, akik legfeljebb 2 év natalizumabkezelésben részesültek (placebo: 1135), a kezelés felfüggesztéséhez vezető nemkívánatos események a natalizumabbal kezelt betegek 5,8%-ánál fordultak elő (placebo: 4,8%). A vizsgálatok 2 éves időtartama alatt a natalizumabbal kezelt betegek 43,5%-a jelentett mellékhatást (placebo: 39,6%). A klinikai vizsgálatokban 6786 (intravénás infúzió és szubkután injekció formájában) natalizumabbal kezelt betegnél a natalizumab-kezeléssel kapcsolatban leggyakrabban előforduló mellékhatások a fejfájás (32%), a nasopharyngitis (27%), a fáradtság (23%), a húgyúti fertőzés (16%), a hányinger (15%), az ízületi fájdalom (14%) és a szédülés (11%) voltak. A mellékhatások táblázatos felsorolása A klinikai vizsgálatokból, a forgalomba hozatali engedélyezést követő biztonságossági vizsgálatokból, és a spontán bejelentésekből származó mellékhatásokat az alábbi, 1. táblázat tartalmazza. A mellékhatások a szervrendszereken belül az alábbi kategóriák szerint kerülnek felsorolásra: nagyon gyakori (? 1/10); gyakori (? 1/100 - < 1/10); nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100); ritka (? 1/10 000 - < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000); nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. 1. táblázat: Mellékhatások MedDRA szervrendszeri kategória A mellékhatások gyakorisága Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Ritka Nem ismert Fertőző betegségek és parazitafertőzések nasopharyngitis húgyúti fertőzés herpes fertőzés progresszív multifokális leukoencephalopa- thia herpes ophthalmicus meningo- encephalitis herpetica JCV szemcsesejtes neuropathia nekrotizáló herpeszes retinopathia Immunrendszeri betegségek és tünetek túlérzékenység anaphylaxiás reakció az immunrendszer regenerálódása utáni gyulladásos szindróma MedDRA szervrendszeri kategória A mellékhatások gyakorisága Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Ritka Nem ismert Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek anaemia thrombocytopenia immun- thrombocytopeniás purpura (ITP) eosinophilia haemoliticus anaemia magvas vörösvérsejtek Máj- és epebetegségek, illetve tünetek hyperbilirubinaemia májsérülés Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei emelkedett májenzimszint gyógyszerspecifikus antitest jelenléte Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények infúzióval összefüggő reakció Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek nehézlégzés Emésztőrendszeri betegségek és tünetek hányinger hányás Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók fáradtság láz hidegrázás az infúzió beadási helyén fellépő reakciók az injekció beadási helyén fellépő reakciók arcödéma A bőr és bőr alatti szövet betegségei és tünetei viszketés bőrkiütés csalánkiütés angioödéma Érbetegségek és tünetek kipirulás Idegrendszeri betegségek és tünetek szédülés fejfájás MedDRA szervrendszeri kategória A mellékhatások gyakorisága Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Ritka Nem ismert A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei ízületi fájdalom Egyes kiválasztott mellékhatások leírása Az infúzióval kapcsolatos reakciók A 2 évig tartó kontrollos klinikai vizsgálatok során az SM-es betegeknél az infúzióval kapcsolatos eseményt a következőképpen definiálták: olyan mellékhatás, amely az infúzió beadása közben vagy az infúzió befejezését követő egy órában lép fel. Ezek a natalizumabbal kezelt SM-es betegek 23,1%-ánál (placebo: 18,7%) léptek fel. A natalizumabnál a placebóhoz képest gyakrabban jelentett események a szédülés, a hányinger, az urticaria és a hidegrázás voltak. Túlérzékenységi reakciók A 2 évig tartó kontrollos klinikai vizsgálatok során az SM-es betegeknél túlérzékenységi reakciók a betegek legfeljebb 4%-ánál léptek fel. Anaphylaxiás/anaphylactoid reakciók az ezt a gyógyszert kapó betegek kevesebb mint 1%-ánál alakultak ki. A túlérzékenységi reakciók általában az infúzió beadása közben vagy az infúzió befejezését követő 1 órás periódusban léptek fel (lásd 4.4 pont). A forgalomba hozatalt követően túlérzékenységi reakciókról számoltak be, melyek a gyakrabban előforduló tünetek mellett, mint a bőrkiütés és az urticaria, a következő tünetek közül eggyel vagy többel is társultak: vérnyomáscsökkenés, vérnyomás-emelkedés, mellkasi fájdalom, mellkasi diszkomfortérzés, légszomj és angioödéma. Immunogenitás A 2 évig tartó kontrollos klinikai vizsgálatokban az SM-es betegek 10%-ánál figyeltek meg natalizumabellenes antitesteket. Perzisztáló natalizumabellenes antitestek (egy pozitív teszt, amely reprodukálható a legalább 6 hét múlva végzett ismételt vizsgálatnál) a betegek körülbelül 6%-ánál alakultak ki. Az antitestek a betegek további 4%-ánál csak egy alkalommal voltak kimutathatók. A perzisztáló antitesteket összefüggésbe hozták a natalizumab hatásosságának lényeges csökkenésével és a túlérzékenységi reakciók megnövekedett incidenciájával. Az infúzióra adott, a perzisztáló antitestekkel összefüggő további reakciók a hidegrázás, a hányinger, a hányás és a kipirulás voltak (lásd 4.4 pont). Amennyiben körülbelül 6 hónap kezelés után perzisztáló antitestek gyanúja merül fel, akár a csökkent hatásosság, akár az infúzióval kapcsolatos események előfordulása következtében, azok kimutatása és megerősítése az első pozitív teszt után 6 hét múlva elvégzett újabb vizsgálattal történhet. Mivel a hatásosság csökkenhet, illetve a túlérzékenység vagy az infúzióra adott reakciók incidenciája növekedhet a perzisztáló antitesteket termelő betegeknél, a perzisztáló antitesteket termelő betegeknél a kezelést le kell állítani. Fertőzések, beleértve a PML-t és az opportunista fertőzéseket A 2 évig tartó kontrollos klinikai vizsgálatok során az SM-es betegeknél a fertőzések aránya körülbelül 1,5 volt betegévenként mind a natalizumabbal, mind a placebóval kezelt betegeknél. A fertőzések természete általában hasonló volt a natalizumabbal, illetve a placebóval kezelt betegeknél. Az SM klinikai vizsgálatok során egy cryptosporidium okozta hasmenés-esetet jelentettek. Más klinikai vizsgálatokban további opportunista fertőzések eseteit jelentették, melyek néhány esetben halálos kimenetelűek voltak. A betegek többsége nem szakította meg a natalizumab terápiát a fertőzés alatt és a megfelelő kezelés mellett gyógyulás következett be. A klinikai vizsgálatok során herpeszes fertőzések (varicella zoster vírus, herpes simplex vírus) kissé gyakrabban fordultak elő a natalizumabbal kezelt betegeknél, mint a placebóval kezelteknél. A forgalomba hozatalt követően natalizumabbal kezelt sclerosis multiplexes betegeknél súlyos, életveszélyes és olykor halálos kimenetelű, a herpes simplex vagy a varicella zoster vírusok okozta encephalitis és meningitis eseteiről számoltak be, amelyek megjelenésekor a natalizumab-kezelés időtartama néhány hónaptól több évig terjedt (lásd 4.4 pont). A forgalomba hozatalt követően ARN ritka eseteit figyelték meg a gyógyszert kapó betegeknél. Néhány eset olyan betegeknél jelentkezett, akik herpeszvírusok okozta központi idegrendszeri fertőzésekben (például herpeszvírus okozta meningitis és encephalitis) szenvedtek. Az ARN súlyos - csak az egyik vagy mindkét szemet érintő - esetei néhány betegnél vaksághoz vezettek. A beszámolók szerint ezekben az esetekben a kezelés antivirális terápiából és néhány esetben műtéti beavatkozásból állt (lásd 4.4 pont). A klinikai vizsgálatok során és a forgalomba hozatalt követő megfigyelések és passzív felügyelet során PML-eseteket jelentettek. A PML általában súlyos egészségkárosodást vagy halált okoz (lásd 4.4 pont). Továbbá JCV GCN eseteit is jelentették a forgalomba hozatalt követő Tysabrialkalmazással összefüggésben. A JCV GCN tünetei a PML-éhez hasonlók. Hepatikus események Súlyos májkárosodás, emelkedett májenzimszintek, hiperbilirubinémia spontán eseteit jelentették a posztmarketing fázisban (lásd 4.4 pont). Anaemia és haemoliticus anaemia Posztmarketing megfigyeléses vizsgálatok során anaemia és haemoliticus anaemia ritka, súlyos eseteiről számoltak be a készítménnyel kezelt betegeknél. Daganatok A 2 év kezelési idő alatt nem észleltek különbséget a natalizumabbal, illetve a placebóval kezelt betegeknél kialakult daganatok incidenciaarányaiban, illetve a daganatok természetében. Ennek ellenére hosszabb kezelési időtartamot szükséges megfigyelni, mielőtt a natalizumab bármilyen, daganatokra gyakorolt hatását ki lehet zárni (lásd 4.3 pont). A laboratóriumi eredményekre gyakorolt hatás SM-es betegeken végzett, 2 évig tartó, kontrollos klinikai vizsgálatok során a natalizumab-kezelés a keringő lymphocyták, monocyták, eosinophilek, basophilek, és magvas vörösvérsejtek számának emelkedését okozta. A neutrophilek emelkedését nem tapasztalták. A kiindulási értéktől számítva a lymphocyták, monocyták, eosinophilek és basophilek számának növekedése 35%-tól 140%-ig szóródott az egyes sejttípusokon belül, de az átlagos sejtszám a normális határokon belül maradt iv. beadás esetén. A készítménnyel történő intravénás kezelés alatt a hemoglobin (átlagos csökkenés 0,6 g/dl), hematokrit (átlagos csökkenés 2%) és vörösvértestszám (átlagos csökkenés 0,1 × 106/l) kismértékű csökkenését figyelték meg. Minden hematológiai paraméter általában a gyógyszer utolsó dózisát követő 16 héten belül visszaállt a kezelés előtti értékre, és ezen változások nem jártak klinikai tünetekkel. A forgalomba hozatalt követően beszámoltak klinikai tünetekkel nem járó eosinophiliáról is (1500/mm3 feletti eosinophil sejtszámról). Ilyen esetekben, ha a terápiát abbahagyták, megszűnt az eosinophilia. Thrombocytopenia A forgalomba hozatalt követően thrombocytopenia és immunthrombocytopeniás purpura (ITP) nem gyakori előfordulásáról számoltak be. Gyermekek és serdülők A súlyos nemkívánatos eseményeket egy metaanalízisbe bevont 621, SM-es gyermeknél és serdülőnél értékelték (lásd még 5.1 pont). Ezen adatok korlátain belül új biztonságossági szignált nem azonosítottak ebben a betegpopulációban. A metaanalízisben 1 herpes meningitis esetről számoltak be. A metaanalízis során PML-esetet nem azonosítottak, ugyanakkor a forgalomba hozatalt követően natalizumabbal kezelt gyermekeknél és serdülőknél beszámoltak PML-ről. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságoks Farmakoterápiás csoport: Immunszuppresszív szerek, szelektív immunszuppresszív szerek, ATC kód: L04AA23 Farmakodinámiás hatások A natalizumab egy szelektív adhéziós molekulainhibitor, és a humán integrinek ?4 alegységéhez kapcsolódik, amely nagymértékben expresszálódik minden leukocyta felszínén, kivéve a neutrophilokat. A natalizumab specifikusan az ?4ß1-integrinhez kötődik, ezáltal megakadályozza az interakciót annak rokon receptorával, a vascularis sejtadhéziós molekula-1-gyel (VCAM-1), az osteopontin ligandokkal, és egy alternatív összekapcsolódás eredményeként képződött fibronektin doménnel, az összekötő szegmens-1-gyel (CS-1). A natalizumab megakadályozza az ?4ß7-integrin interakcióját a mucosalis addressin sejtadhéziós molekula-1-gyel (MadCAM-1). Ezen molekulainterakciók megszakítása megakadályozza a mononukleáris leukocyták endotheliumon keresztüli migrációját a gyulladt parenchyma szövetbe. A natalizumab további hatásmechanizmusához tartozhat a sérült szövetekben folyamatban lévő gyulladásos reakciók szuppressziója azáltal, hogy megakadályozza az ?4-et expresszáló leukocyták interakcióját az extracellularis mátrixban és a parenchyma sejteken található ligandjaikkal. Így a natalizumab csökkentheti a sérült területen a gyulladásos aktivitást, és megakadályozhatja további immunsejtek bejutását a gyulladt szövetekbe. SM esetén a léziók megjelenését annak tulajdonítják, hogy az aktivált T-lymphocyták átlépnek a véragy gáton. A vér-agy gáton keresztüli leukocyta-migráció része, hogy az inflammatorikus sejteken elhelyezkedő adhéziós molekulák interakcióba lépnek az érfal endothelsejtjeivel. Az ?4ß1 és célpontjainak interakciója fontos része a patológiás gyulladásnak az agyban, és ezen interakciók megszakítása a gyulladás csökkenéséhez vezet. Rendes körülmények között a VCAM-1 az agy parenchymában nem expresszálódik. Azonban proinflammatorikus citokinek jelenlétében az endothelsejteken, és lehet, hogy a gyulladás helyéhez közeli gliasejteken a VCAM-1 upregulációja következik be. Az SM-ben előforduló központi idegrendszeri gyulladás esetén az ?4ß1 VCAM-1-gyel, CS-1-gyel és osteopontinnal történő interakciója az, ami a leukocytáknak az agy parenchymájába történő erős adhézióját és transzmigrációját, és esetlegesen a központi idegrendszeri szövetben lévő gyulladásos kaszkád fennmaradását mediálja. Az ?4ß1 és célpontjainak molekuláris interakciójának megakadályozása csökkenti SM-ben az agyban előforduló gyulladásos aktivitást, és meggátolja a gyulladt szövetekbe további immunsejtek bevonását, így csökkentve az SM-léziók kialakulását vagy növekedését. Klinikai hatásosság AFFIRM klinikai vizsgálat Monoterápiaként a hatásosságot egy 2 évig tartó, randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban (AFFIRM vizsgálat) értékelték, amelyet olyan relapszáló-remittáló sclerosis multiplexben (RRSM) szenvedő betegeken végeztek, akiknél a belépés előtti egy évben legalább egyszer előfordult klinikai relapszus, és a Kurtzke kibővített rokkantsági állapot skálán (Kurtzke Expanded Disability Status Scale - EDSS) elért pontszámuk 0 és 5 között volt. Az életkor medián értéke 37 év, a betegség időtartamának mediánja 5 év volt. A betegeket 2:1 arányban véletlenszerűen sorolták be a 300 mg Tysabri-t (n = 627), illetve a placebót (n = 315) minden 4. héten, legfeljebb 30 infúziót kapó csoportokba. Minden 12 hétben, és relapszus gyanúja esetén neurológiai vizsgálatot végeztek. Évente mágneses rezonanciás képalkotó (MR-) vizsgálatot végeztek a T1-súlyozott gadolínium (Gd)-dúsulással járó léziók és a T2-hiperintenzív léziók vizsgálatára. A vizsgálat jellemzői és az eredmények a 2. táblázatban kerülnek bemutatásra. 2. táblázat: AFFIRM vizsgálat: Főbb jellemzők és eredmények Vizsgálati terv Monoterápia; randomizált, kettős vak, placebokontrollos, párhuzamos csoportú, 120 hetes vizsgálat Vizsgálati alanyok RRSM (McDonald kritériumok alapján) Kezelés Placebo / Natalizumab 300 mg iv. minden 4. héten Egyéves végpont Relapszusok gyakorisága Kétéves végpont EDSS-pontszám emelkedése Másodlagos végpontok Relapszusok gyakoriságából eredő változók / MR-változók Vizsgálati alanyok Placebo Natalizumab Randomizálva 315 627 1 évet teljesítők 296 609 2 évet teljesítők 285 589 Életkor években, medián (szélső értékek) 37 (19-50) 36 (18-50) SM-előzmény években, medián (szélső értékek) 6,0 (0-33) 5,0 (0-34) A diagnózis óta eltelt idő években, medián (szélső értékek) 2,0 (0-23) 2,0 (0-24) Relapszusok az előző 12 hónapban, medián (szélső értékek) 1,0 (0-5) 1,0 (0-12) EDSS kiindulási érték, medián (szélső értékek) 2 (0-6,0) 2 (0-6,0) EREDMÉNYEK Relapszusok egy évre vonatkoztatva Egy év elteltével (elsődleges végpont) 0,805 0,261 Két év elteltével 0,733 0,235 Egy év Gyakoriság aránya: 0,33 CI95% 0,26; 0,41 Két év Gyakoriság aránya: 0,32 CI95% 0,26; 0,40 2. táblázat: AFFIRM vizsgálat: Főbb jellemzők és eredmények Relapszusmentes Egy év elteltével 53% 76% Két év elteltével 41% 67% Funkcióvesztés Súlyosbodó esetek aránya1 (12 hetes megerősítés; elsődleges kimenetel) 29% 17% Relatív hazárd: 0,58, CI95% 0,43; 0,73, p < 0,001 Súlyosbodó esetek aránya1 (24 hetes megerősítés) 23% 11% Relatív hazárd: 0,46, CI95% 0,33; 0,64, p < 0,001 MR (0-2 év) A T2-hiperintenzív léziók százalékban kifejezett térfogatváltozásának medián értéke +8,8% -9,4% (p < 0,001) Új vagy újonnan növekedésnek indult T2hiperintenzív léziók átlagos száma 11,0 1,9 (p < 0,001) T1-hipointenzív léziók átlagos száma 4,6 0,1 (p < 0,001) Gadolíniumdúsulással járó léziók átlagos száma 1,2 1 A funkcióvesztés progressziójának definíciója: legalább 1,0 pont növekedés az EDSS-pontszámban, amennyiben a kiindulási EDSS ? 1,0, és ez 12 vagy 24 héten keresztül fennáll, vagy legalább 1,5 pont EDSS-emelkedés, kiindulási EDSS = 0 esetén, 12 vagy 24 héten keresztül. Azon betegek alcsoportjában, akiknél a kezelés az RRSM gyors súlyosbodása miatt volt javallt (betegek 2 vagy több relapszussal és 1 vagy több Gd+ lézióval), a relapszusok egy évre vonatkoztatott aránya a natalizumabbal kezelt csoportban 0,282 (n = 148), a placebót kapó csoportban 1,455 (n = 61) volt (p < 0,001). A funkcióvesztés progressziójának relatív hazárdja 0,36 volt (95%-os CI: 0,17, 0,76), p = 0,008. Ezek az eredmények post hoc analízisből származnak, és értelmezésük körültekintést igényel. A betegek vizsgálatba való bevonása előtti relapszusainak súlyosságáról nem állnak rendelkezésre információk. Tysabri Megfigyelési Program (TOP) A folyamatban lévő Tysabri Megfigyelési Program (Tysabri Observational Program, TOP), egy 4. fázisú, multicentrikus, egykaros vizsgálat (n = 5770) eredményeinek (2015 májusában elvégzett) időközi analízise azt igazolta, hogy a béta-interferonról (n = 3255) vagy glatiramer-acetátról (n = 1384) Tysabri-ra átálló betegeknél az éves relapszusráta (annualised relapse rate, ARR) tartósan és szignifikánsan csökkent (p < 0,0001). Az átlagos EDSS-pontszámok 5 éven keresztül stabilak maradtak. A béta-interferonról vagy glatiramer-acetátról Tysabri-ra átálló betegek esetén megfigyelt hatásossági eredményekkel összhangban a fingolimodról erre a készítményre átálló betegek (n = 147) esetén az éves relapszusráta jelentős csökkenését figyelték meg, ami 2 éven keresztül stabil maradt, illetve a vizsgálat megkezdésétől a 2. évig az átlagos EDSS-pontszámok hasonlóak voltak. Ezeknek az adatoknak az értelmezésekor figyelembe kell venni a korlátozott mintaméretet és az alcsoport rövidebb natalizumab-expozícióját. Gyermekek és serdülők A forgalomba hozatalt követően 621, natalizumabbal kezelt SM-es gyermek és serdülő (medián életkor 17 év, tartomány: 7-18 év, 91% ? 14 év) adatainak felhasználásával egy metaanalízist végeztek. Az elemzésen belül a betegek azon korlátozott alcsoportjánál, akiknek a kezelés előtti adatai rendelkezésre álltak (621-ből 158 beteg), az ARR kezelés előtti 1,466-es értékről (95%-os CI: 1,337; 1,604) 0,110-re (95%-os CI: 0,094; 0,128) történő csökkenését igazolták. Hosszabb időközönként történő adagolás Egy előre meghatározott, retrospektív elemzésben, amelyben amerikai egyesült államokbeli, JCVellenes antitestpozitív, a Tysabri-t intravénásan kapó betegek adatait elemezték (TOUCH regiszter), a PML kockázatát az engedélyezett adagolási gyakorisággal kezelt, és az utolsó 18 hónapos expozíció alapján meghatározott, hosszabb időközönként történő adagolás (extended interval dosing - EID; adagolás átlagosan kb. 6 hetente) alkalmazásával kezelt betegek között hasonlították össze. Az EID szerint kezelt betegek többségét (85%) legalább 1 évig az engedélyezett adagolási gyakorisággal kezelték az EID szerinti kezelésre történő átállítás előtt. Az elemzésben az EID szerint kezelt betegek esetén a PML kockázata alacsonyabb volt (relatív hazárd = 0,06 [95%-os CI: 0,01-0,22]). A hatásosságot olyan betegeknél modellezték, akiket a legalább 1 éven át az engedélyezett adagolási gyakorisággal alkalmazott, intravénás natalizumab-kezelés után hosszabb időközönként történő adagolásra állítottak át és akiknél az átállítás előtti évben nem lépett fel relapszus. A jelenleg rendelkezésre álló farmakokinetikai/farmakodinámiás statisztikai modellezés és szimuláció arra utal, hogy az SM-betegségaktivitás kockázata a hosszabb időközönként történő adagolásra átállított betegek közül magasabb lehet azoknál, akik 7 hetente vagy még ritkábban kapják a kezelést. Ezen eredmények validálására még nem végeztek prospektív klinikai vizsgálatot. A natalizumab hatásosságát EID szerinti alkalmazás esetén nem igazolták, ezért az EID előny/kockázat profilja nem ismert (lásd "6 hetente alkalmazott intravénás kezelés"). 6 hetente alkalmazott intravénás kezelés A hatásosságot és a biztonságosságot egy prospektív, randomizált, beavatkozással járó, kontrollos, nyílt elrendezésű, az értékelő számára vak, nemzetközi, III. fázisú vizsgálatban értékelték (NOVA, 101MS329), amelybe olyan, a 2017-es McDonald kritériumok szerint definiált relapszáló-remittáló sclerosis multiplexben szenvedő betegeket vontak be, akik az intravénásan alkalmazott natalizumabot 6 hetente kapták. A vizsgálat célja a 6 hetenkénti és a 4 hetenkénti adagolás hatásossága közötti különbség becslése volt. A vizsgálatba 499, 18-60 év közötti beteget randomizáltak, akiknek az EDSS-pontszáma a szűréskor legfeljebb 5,5 volt, legalább 1 éven keresztül kaptak intravénás natalizumab-kezelést 4 hetente, és klinikailag stabilak voltak (az előző 12 hónapban nem volt relapszusuk, szűréskor nem volt gadolínium [Gd]-dúsulással járó T1-léziójuk). A vizsgálatban azokat a vizsgálati alanyokat, akik a legalább 1 évig tartó, 4 hetente alkalmazott intravénás natalizumab-kezelésről 6 hetenkénti adagolásra tértek át, a továbbra is 4 hetente alkalmazott intravénás kezelést kapó vizsgálati alanyokkal összehasonlítva értékelték. A kiindulási demográfiai jellemzők - életkor, nem, natalizumab-expozíció időtartama, ország, testtömeg, JCV-ellenes antiteststátusz és az első dózis beadását megelőző 1 év alatt előforduló relapszusok száma, a natalizumab-kezelés alatt előforduló relapszusok száma, korábbi DMT-k száma és típusa - hasonlóak voltak a 6 hetenkénti és a 4 hetenkénti adagolást alkalmazó kezelési karok között. 3. táblázat - NOVA vizsgálat: Főbb jellemzők és eredmények Vizsgálati terv Monoterápia; IIIb fázisú, prospektív, randomizált, beavatkozással járó, kontrollos, nyílt elrendezésű, az értékelő számára vak, nemzetközi vizsgálat Vizsgálati alanyok RRSM (McDonald kritériumok alapján) Kezelés alkalmazása (1. szakasz) Natalizumab 300 mg iv. 4 hetente Natalizumab 300 mg iv. 6 hetente 3. táblázat - NOVA vizsgálat: Főbb jellemzők és eredmények Randomizálva 248 251 EREDMÉNYEK mITTa populáció az 1. szakaszban, a 72. héten 242 247 Új vagy újonnan növekedésnek indult T2-léziók a kiindulástól a 72. hétig Adott számú lézióval rendelkező vizsgálati alanyok = 0 189 (78,1%) 202 (81,8%) = 1 7 (3,6%) 5 (2,0%) = 2 1 (0,5%) 2 (0,8%) = 3 0 0 = 4 0 0 ? 5 0 2* (0,8%) nincs adat 45 (18,6%) 36 (14,6%) Új vagy újonnan növekedésnek indult T2-hiperintenzív léziók korrigált átlaga (elsődleges végpont)* 95%-os CIb,c 0,05 (0,01; 0,22) 0,20 (0,07; 0,63) p = 0,0755 Új vagy újonnan növekedésnek indult T2-léziókkal rendelkező vizsgálati alanyok aránya 4,1% 4,3% T1-hipointenzív léziókkal rendelkező vizsgálati alanyok aránya 0,8% 1,2% Gd-dúsulással járó léziókkal rendelkező vizsgálati alanyok aránya 0,4% 0,4% Korrigált éves relapszusráta 0,00010 0,00013 Relapszusmentes vizsgálati alanyok aránya** 97,6% 96,9% A 24 hetes igazolt EDSSrosszabbodástól mentes vizsgálati alanyok aránya 92% 90% a mITT-populáció, amely magában foglalta az összes olyan randomizált beteget, akik a vizsgálati készítményből legalább 1 dózist (natalizumab 4 hetente vagy natalizumab EID) kaptak, és a kiindulási vizsgálati eredményeken kívül rendelkezésre állt legalább 1, a vizsgálat megkezdését követően elvégzett, a következő klinikai hatásossági értékelésekből származó vizsgálati eredmény: MR hatásossági értékelés, relapszusok, EDSS, 9-HPT, T25FW, SDMT, TSQM, CGI-skála. b Negatív binomiális regresszió alkalmazásával becsülve, amely során osztályozásként a kezelést, kovariánsként pedig a következőket alkalmazták: kiindulási testtömeg (? 80 vs. >80 kg), kiindulási natalizumab-expozíció időtartama (? 3 vs. > 3 év), és régió (Észak-Amerika, Egyesült Királyság, Európa és Izrael, illetve Ausztrália). c Az elemzés során a megfigyelt léziókat az egyidejű eseményektől függetlenül is figyelembe veszik, míg a hatásosság vagy biztonságosság miatt hiányzó értékeket (6 vizsgálati alany tért át 4 hetenkénti adagolásra, a 4 hetenkénti és a 6 hetenkénti kezelési karokon pedig 1-1 vizsgálati alany hagyta abba a kezelést) az ugyanazon a viziten, ugyanabban a kezelési csoportban részt vevő, legrosszabb eredménnyel rendelkező beteg értékeivel helyettesítik, vagy többszörös imputációt alkalmaznak. * A két kezelési csoport között az új vagy újonnan növekedésnek indult léziók számában észlelt különbség hátterében a 6 hetenkénti-kezelési kar 2 vizsgálati alanyánál előforduló nagy számú lézió állt. Az egyik vizsgálati alanynál három hónappal a kezelés leállítása után alakultak ki léziók, a másik vizsgálati alanynál pedig a 72. héten tünetmentes PML-t diagnosztizáltak. ** Relapszusok - a klinikai relapszusokat a következőként határozták meg: lázzal vagy fertőzéssel nem járó és legalább 24 órán át fennálló új vagy kiújuló neurológiai tünetek. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok SM-es betegeknél a 300 mg dózisú natalizumab ismételt intravénás adagolását követően a megfigyelt átlagos maximális szérumkoncentráció 110 ± 52 mikrogramm/ml volt. A 4 hetente történő adagolás esetén az egyensúlyi natalizumab-koncentráció átlagos minimuma az adagolás időtartama során 23 mikrogramm/ml és 29 mikrogramm/ml között mozgott. A 6 hetente történő adagolás mellett az átlagos minimumkoncentrációk bármely időpontban körülbelül 60-70%-kal alacsonyabbak voltak, mint 4 hetenkénti adagolás esetén. Az egyensúlyi állapot beállásáig szükséges időt 24 hétre becsülték. A populációs farmakokinetikai analízisbe 12 vizsgálatot és 1781 vizsgálati alanyt vontak be, akik 1- 6 mg/ttkg dózisokat, valamint 150 mg vagy 300 mg-os fix dózisokat kaptak. Eloszlás A medián eloszlási térfogat dinamikus egyensúlyi állapotban 5,96 l volt (95%-os CI: 4,59-6,38 l). Elimináció A populációs lineáris clearance mediánjának becsült értéke 6,1 ml/óra (95%-os CI: 5,75-6,33 ml/óra), a becsült medián felezési idő pedig 28,2 nap volt. A terminális felezési idő 95. percentilisének intervalluma 11,6-46,2 nap. Az 1781 beteggel végzett populációs analízis feltérképezte a kiválasztott változók - testtömeg, életkor, nem, natalizumabellenes antitestek jelenléte és gyógyszerforma - farmakokinetikára gyakorolt hatásait. Azt találták, hogy csak a testtömeg, a natalizumabellenes antitestek jelenléte és a II. fázisú vizsgálatokban használt gyógyszerforma befolyásolta a natalizumab viselkedését. A natalizumab clearance-e a testtömeggel nem arányosan, hanem annál kisebb mértékben nőtt, azaz a testtömeg ±43%-os változása a clearance mindössze -33% és 30% közötti változását eredményezte. A perzisztáló natalizumabellenes antitestek jelenléte a natalizumab clearance-ét megközelítőleg 2,45szorosára emelte, a perzisztáló antitestpozitív betegeknél megfigyelt csökkent szérum natalizumabkoncentrációval megegyezően. Különleges betegcsoportok Gyermekek és serdülők A natalizumab farmakokinetikáját SM-es gyermekeknél és serdülőknél nem igazolták. Vesekárosodás A natalizumab farmakokinetikáját veseelégtelenségben szenvedő betegeknél nem vizsgálták. Májkárosodás A natalizumab farmakokinetikáját májelégtelenségben szenvedő betegeknél nem vizsgálták. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A hagyományos - farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási, reprodukcióra-, és fejlődésre kifejtett toxicitási - vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különös kockázat nem várható. A natalizumab farmakológiai aktivitásával megegyezően a lymphocyták megváltozott mozgása a legtöbb in vivo vizsgálatban a fehérvérsejtszám-emelkedésen és a megemelkedett léptömegen egyaránt szemmel látható volt. Ezek a változások reverzibilisek voltak, és úgy tűnt, hogy nem jártak semmilyen negatív toxikológiai következménnyel. Egereken végzett kísérletek során a melanoma és lymphoblastos leukaemia tumorsejtek növekedését és metasztázisát a natalizumab alkalmazása nem fokozta. Az Ames vagy humán kromoszóma-aberráció assay-k során nem figyeltek meg klasztogén vagy mutagén natalizumab-hatásokat. Az in vitro assay-k során a natalizumabnak nem volt hatása az ?4integrin-pozitív tumorvonal proliferációjára vagy citotoxicitására. Egy vizsgálatban a humán dózist meghaladó dózisoknál megfigyelték a nőstény tengerimalacok fertilitásának csökkenését. A natalizumab nem befolyásolta a hímek fertilitását. A natalizumab reprodukcióra gyakorolt hatásait öt, három tengerimalacokon és két cynomolgus majmokon végzett vizsgálatban értékelték. Ezek a vizsgálatok nem bizonyítottak teratogén vagy az utód növekedésére gyakorolt hatást. Egy tengerimalacokon végzett vizsgálatban kis mértékű csökkenést figyeltek meg az utódok túlélési arányában. Egy majmokon végzett vizsgálat során az abortuszok száma a 30 mg/ttkg natalizumab-kezelést kapó csoportnál megduplázódott a nekik megfelelő kontrollcsoportokhoz képest. Ez annak az eredménye volt, hogy az első kohorsz kezelt csoportjaiban magas volt az abortuszok incidenciája, azonban a második kohorsznál ezt nem figyelték meg. Egyetlen más vizsgálatban sem jegyeztek fel az abortuszrátára gyakorolt hatást. Egy vemhes cynomolgus majmokon végzett vizsgálat szerint a natalizumabbal kapcsolatos változások a magzatban a következők voltak: enyhe anaemia, csökkent vérlemezkeszám, a lép tömegének növekedése és csökkent máj- és thymus-tömeg. Ezek a változások összefüggésben voltak a megemelkedett splenicus extramedullaris haematopoesissel, thymus atrophiával és csökkent hepaticus haematopoesissel. A vérlemezkeszám azoknál az utódoknál is csökkent, akik anyját az ellésig natalizumabbal kezelték, bár ezeknél az utódoknál nem találtak anaemiára utaló jeleket. Az összes változást a humán dózisnál nagyobb dózisoknál figyelték meg, és azok a natalizumab kiürülése után reverzibilisek voltak. Az ellésig natalizumabbal kezelt cynomolgus majmoknál néhány állat tejében kis mennyiségű natalizumabot találtak. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 15 ml koncentrátum I. típusú üvegből készült, dugóval (klórbutil gumi) és lepattintható sapkával ellátott alumínium kupakkal lezárt injekciós üvegben. Csomagolási egység: egy injekciós üveg dobozonként. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Alkalmazási utasítás: • Hígítás és beadás előtt az injekciós üveget ellenőrizze, hogy nincsenek-e benne szemcsék. Ha szemcsék észlelhetők benne és/vagy az injekciós üvegben a folyadék nem színtelen, nem tiszta vagy enyhén opaleszkáló, az injekciós üveget nem szabad felhasználni. • Az intravénás (iv.) infúziós oldat elkészítésénél aszeptikus technikát kell alkalmazni. Távolítsa el a lepattintható kupakot az injekciós üvegről. Szúrja be a fecskendő tűjét az injekciós üvegbe, a gumidugó közepén keresztül, és szívjon fel 15 ml oldatos infúzióhoz való koncentrátumot. • A 15 ml oldatos infúzióhoz való koncentrátumot adja hozzá 100 ml injekcióhoz való 9 mg/ml (0,9%-os) nátrium-klorid-oldathoz. Óvatosan fordítsa meg az oldatot, hogy teljesen összekeveredjen. Nem szabad rázni. • A gyógyszert tilos más gyógyszerekkel vagy oldószerekkel keverni. • A beadás előtt nézze meg a hígított gyógyszert, hogy nem találhatók-e benne szemcsék vagy nincs-e elszíneződve. Elszíneződés vagy idegen szemcsék jelenléte esetén nem szabad felhasználni. • A hígított gyógyszert lehetőség szerint minél hamarabb, de legkésőbb a hígítást követő 24 órán belül fel kell használni. Ha a hígított gyógyszert 2 °C-8 °C között tárolták (nem fagyasztható), az infúzió beadása előtt hagyni kell, hogy az oldat szobahőmérsékletűre melegedjen. • A hígított oldatot infúzió formájában, intravénásan kell beadni, 1 órán keresztül, körülbelül 2 ml/perc sebességgel. • Az infúzió beadása után az intravénás kanült át kell mosni, injekcióhoz való 9 mg/ml (0,9%-os) nátrium-klorid-oldattal. • Minden injekciós üveget csak egyszer szabad felhasználni. • Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. 6.4 Különleges tárolási előírások Hűtőszekrényben (2 °C-8 °C) tárolandó. Nem fagyasztható! A fénytől való védelem érdekében az injekciós üveget tartsa a dobozában. A gyógyszer hígítás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban. 6.3 Felhasználhatósági időtartam Bontatlan injekciós üveg 4 év Hígított oldat A hígított oldat kémiai és fizikai stabilitása 2 °C-8 °C-on, valamint legfeljebb 30 °C-on tárolva 72 órán át igazolt. | 
