Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Tabletta Fehér vagy szürkésfehér, kerek, lapos felületű, metszett élű tabletta, egyik oldalán mélynyomású "SUMETROLIM" jelöléssel, a másikon kereszt alakú negyedelő bemetszéssel. Törési felülete csaknem fehér színű. A tabletta egyenlő adagokra osztható. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóEGIS Gyógyszergyár Zrt. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 400 mg szulfametoxazolt és 80 mg trimetoprimot tartalmaz tablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása sztearinsav glicerin karboximetilkeményítő-nátrium (A-típus) magnézium-sztearát zselatin talkum burgonyakeményítő Javallat4.1 Terápiás javallatok A Sumetrolim tabletta 6-18 éves gyermekek és serdülők, valamint felnőttek számára javallott a szulfametoxazol/trimetoprimra érzékeny kórokozók által okozott fertőzésekben. 6 hetes és 6 éves kor közötti gyermekek kezelésére más gyógyszerformájú készítmény alkalmazása javasolt. * Felső és alsó légúti fertőzések: krónikus bronchitis akut exacerbációja, sinusitis, otitis media. Alkalmas cisztás fibrózisban Burkholderia cepacia okozta alsó légúti fertőzés terápiájára és megelőzésére, AIDS-ben, károsodott immunrendszerű betegeknél Pneumocystis jirovecii (carinii) okozta pneumonia kezelésére és megelőzésére. A-csoportú ß-haemolyticus Streptococcus okozta tonsillopharyngitis kezelésében a penicillin készítmények választandók, mivel a szulfametoxazol/trimetoprim nem eradikálja ezeket a baktériumokat, így nem képes a szövődmények, például rheumás láz megelőzésére (lásd 4.4 pont). * Az emésztőrendszer fertőzései: typhus abdominalis, enteritis, utazók hasmenése, AIDS-asszociált isosporiasis. * A vese és a húgyutak fertőzései: bakteriális, szövődménymentes húgyúti infekciók, mint például akut cystitis, recidiváló cystitis megelőzése, krónikus cystitis, akut urethra szindróma, urethritis. * A nemi szervek fertőzései: Neisseria gonorrhoeae okozta urethritis, prostatitis, adnexitis, Haemophilus ducreyi okozta chancroid, granuloma inguinale. * Bőr- és lágyrészfertőzések: pyoderma, furunculus, abscessus, sebfertőzés. * Egyéb fertőzések: akut brucellosis (kombinációban), macskakarmolási betegség, melioidosis. Nocardiosis, toxoplasmosis megelőzése és kezelése. Alkalmas neutropeniás betegek antimikrobás profilaxisára, a száj-garat és bélflóra szelektív dekontaminációjára, kutya- és macskaharapás után (megfelelő debridement mellett). Figyelembe kell venni az antibakteriális szerek megfelelő alkalmazására vonatkozó hivatalos irányelveket. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás Felnőttek és 12 éven felüli gyermekek és serdülők Javasolt kezdő adag naponta 2-szer (reggel és este) 2 tabletta. Súlyosabb esetekben magasabb dózis, maximum 2-szer 3 tabletta adható. Tizennégy napot meghaladó fenntartó kezelés esetére a javasolt adag naponta 2-szer 1 tabletta. Gyermekek 12 éves korig Adagolás ttkg-onként: a gyermekeknek javasolt napi adag körülbelül 30 mg szulfametoxazol és 6 mg trimetoprim ttkg-onként, két részletre elosztva. Adagolás életkor és testtömeg szerint: 6 éven aluliak kezelésére a Sumetrolim szirup adása javasolt. 6 -12 éves gyermekeknek a szokásos adag naponta 2-szer 3/4-1 tabletta. Különleges betegcsoportok Vesekárosodás esetén az adagolást az alábbiak szerint kell módosítani felnőttek, illetve 12 éven felüli gyermekek és serdülők esetében (12 éves és annál fiatalabb gyermekeknél való alkalmazásról nincs információ): Szérum kreatinin-clearance ml/perc Szérum kreatininszint mikromol/l Napi adag az átlagos adag %-ában Adagolási intervallum > 30 férfi ? 265 nő ? 175 100 12 óránként 15-30 férfi 265-620 nő 175-400 50 12 vagy 24 óránként < 15 férfi > 620 nő > 400 Nem alkalmazható (kivéve hemodialízis lehetősége esetén) A szulfametoxazol plazmakoncentrációjának 2-3 napos időközönkénti mérése ajánlott a Sumetrolim bevételét követő 12 órakor levett vérmintából. Ha a szulfametoxazol összkoncentrációja meghaladja a 150 mikrogramm/ml értéket, a terápiát fel kell függeszteni mindaddig, míg a plazmakoncentráció vissza nem süllyed 120 mikrogramm/ml érték alá. Hemodializált betegeknek a szokásos dózis fele adható a dialízis kezelések előtt, a kezelés után a dózis 50%-át pótolni kell, mivel a beadott szulfametoxazol kb. 57%-a, a trimetoprim kb. 44%-a távozik 4 órás kezelés során. Kezelésmentes napon nem adható. Idős korban fokozott óvatossággal adható a Sumetrolim, mivel időseknél gyakrabban lépnek fel mellékhatások, különösen egyidejű vese- és májkárosodás, illetve más gyógyszerek egyidejű szedése esetén (lásd 4.4 pont). A kezelés időtartama A kezelés időtartama általában akut fertőzésekben, a gonorrhoea kivételével, legalább 5 nap, illetve a tünetmentességet követően még 2 nap. Amennyiben 7 napos kezelés után egyértelmű klinikai javulás nem észlelhető, a terápiát újra kell értékelni. Nők szövődménymentes akut cystitisében 3 napos kezelés is elegendő lehet, míg gyermekek szövődménymentes akut húgyúti fertőzése esetén legalább 5-7 napos kezelés javasolt. Akut brucellosisban legalább 4 hétig kell folytatni a kezelést. Nocardiosisban nincs konszenzus a legmegfelelőbb dozírozást illetően, általában felnőtteknél naponta 6 vagy 8 tablettát alkalmaznak 3 hónapon át. Toxoplasmosis megelőzésében, illetve kezelésében hatékony adagolást illetően sincs megegyezés. Az adagolás módjáról a klinikai tapasztalatok az irányadóak, mindamellett a Pneumocystis jirovecii (carinii) fertőzés megelőzésére ajánlott kezelés alkalmas lehet. Szövődménymentes gonorrhoeában a kezelés időtartama 1 nap, az adag 2-szer (reggel és este) 5 tabletta, vagy 2 nap, mindkét napon 2-szer 4 tabletta. Pneumocystis jirovecii (carinii) pneumoniában ttkg-onként 100 mg szulfametoxazol/20 mg trimetoprim (15-16 tabletta) naponta kettő, ill. több részletre elosztva, 14-21 napon át. A cél a minimum 5 mikrogramm/ml trimetoprim plazma- vagy szérumkoncentráció elérése. Pneumocystis jirovecii (carinii) fertőzés megelőzésére felnőtteknek a fertőzésveszélyes időszakban ajánlott adagja napi 2 tabletta, vagy másnaponta 2, illetve másnaponta 2-szer 2 tabletta. Gyermekeknek preventív célból az életkornak és a testtömegnek megfelelő normál terápiás dózis naponta egyszer heti három egymást követő napon alkalmazva, vagy a normál terápiás dózis két részletre elosztva naponta, minden másnap vagy három egymást követő nap az adott héten. Ez az adagolás megfelel kb. 750 mg/m2 szulfametoxazol és 150 mg/m2 trimetoprim adagolásának. Ebben az indikációban a szulfametoxazol napi dózisa max. 1600 mg, a trimetoprimé max. 320 mg lehet. Az alkalmazás módja Szájon át történő alkalmazásra. A tablettát bő folyadékkal, naponta kétszer (reggel és este), lehetőleg étkezés után kell bevenni. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok * A készítmény hatóanyagaival (beleértve a szulfonamid származékokat és szulfonilurea-típusú antidiabetikumokat, tiazid-típusú diuretikumokat is) vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. * Akut májgyulladás, súlyos májkárosodás, akut hepatikus porphyria. * Hematológiai megbetegedések, vérképzési zavarok, folsavhiányos anaemia, glükóz-6-foszfát-dehidrogenáz-defektus (citotoxikus terápiában részesülő betegeknél csak csekély mértékű változást észleltek a csontvelői, illetve perifériás vérképzésben szulfametoxazol/trimetoprim-kezelés kapcsán). * Szulfonamidok és/vagy trimetoprim alkalmazásához kapcsolódó gyógyszer indukálta immunthrombocytopenia az anamnézisben. * 15 ml/perc alatti kreatinin-clearance-szel járó veseelégtelenség (kivétel hemodialízis lehetősége). * Időre született csecsemőknek 6 hetes korukig, koraszülötteknek 1 éves korig nem adható szulfametoxazol/trimetoprim. 3 hónapos kor alatt csak az előny/kockázat mérlegelésével rendelhető (kivéve Pneumocystis jirovecii (carinii) fertőzés megelőzése, illetve kezelése). * Terhesség és szoptatás. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Életveszélyes mellékhatások A szulfametoxazol/trimetoprim alkalmazásával kapcsolatban életveszélyes bőrreakciókat jelentettek, úgymint Stevens-Johnson-szindrómát (SJS), toxicus epidermalis necrolysist (TEN) és eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakciót (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms [DRESS]). A betegeket tájékoztatni kell a jelekről és a tünetekről, valamint szoros megfigyelés alatt kell tartani a bőrreakciók kialakulása szempontjából. A SJS és a TEN kialakulásának kockázata a kezelés első heteiben a legmagasabb, míg a DRESS a kezelés megkezdését követő 2-8 hétben jelentkezhet. A Sumetrolim szedését abba kell hagyni, amennyiben a SJS-re, TEN-re jellemző jelek vagy tünetek (például progrediáló bőrkiütések, amelyek gyakran hólyagokkal vagy nyálkahártya-léziókkal együtt jelentkeznek), illetve DRESS-re jellemző jelek vagy tünetek (például láz, eosinophilia, bőrkiütés, lymphadenopathia, kóros vér-/májfunkciós teszt és/vagy zsigeri érintettség) alakulnak ki (lásd 4.8 pont). A SJS, TEN és DRESS kezelésekor a legjobb eredmények a korai diagnózis, valamint a lehetséges gyanúsított gyógyszerek szedésének azonnali abbahagyása esetén érhetők el. A gyógyszer szedésének korai megszakítása jobb prognózissal társul. Ha a betegnél a Sumetrolim alkalmazásával összefüggő SJS, TEN vagy DRESS alakul ki, a Sumetrolimot tilos újra alkalmazni a betegnél. Pustulákkal társuló, lázas, generalizált erythema megjelenése az akut generalizált exanthemás pustulosis (AGEP) gyanúját veti fel (lásd 4.8 pont); ez a kezelés megszakítását teszi szükségessé. A továbbiakban a szulfametoxazol/trimetoprim önmagában, vagy más gyógyszerekkel kombinációban való újbóli alkalmazása ellenjavallt. Bár nagyon ritkán, de a gyógyszer alkalmazása során előfordulhatnak egyéb súlyos, potenciálisan halálos kimenetelű mellékhatások, mint például fulmináns májnekrózis, agranulocytosis, aplasticus anaemia, vér dyscrasiák, súlyos túlérzékenységi reakciók. Ha a Sumetrolim alkalmazása során bőrkiütés vagy a fenti súlyos reakciók korai tünetei (más okkal nem magyarázható torokfájás, láz, ízületi fájdalom, sápadtság, purpura, sárgaság) jelentkeznek, azonnal abba kell hagyni a gyógyszer szedését. A kezelés során fellépő köhögés, nehézlégzés, pulmonális infiltrátumok megjelenése is túlérzékenységi reakciót jelezhet. Súlyos allergia, asthma bronchiale A gyógyszer az anamnézisben szereplő súlyos allergia, illetve asthma bronchiale esetén is csak fokozott óvatossággal adható. Légzőrendszeri toxicitás Légzőrendszeri toxicitás nagyon ritka, súlyos eseteiről számoltak be a ko-trimoxazol-kezelés kapcsán, amely időnként akut légúti distressz szindrómába (ARDS) progrediál. A tüdő infiltrációjának radiológiai jeleivel és a légzésfunkció romlásával társuló légzőszervi tünetek - például a köhögés, láz és dyspnoe - megjelenése az ARDS előzetes jele lehet. Ebben az esetben a ko-trimoxazol alkalmazását le kell állítani és megfelelő kezelést kell alkalmazni. Haemophagocytás lymphohistiocytosis (HLH) Nagyon ritka előfordulással HLH eseteiről számoltak be ko-trimoxazollal kezelt betegeknél. A HLH egy patológiás immunaktivációval járó, életveszélyes szindróma, amelyre az igen erős szisztémás gyulladás klinikai jelei és tünetei jellemzők (például láz, hepatosplenomegalia, hypertriglyceridaemia, hypofibrinogenaemia, magas szérumferritin-szint, cytopaeniák és haemophagocytosis). A patológiás immunaktiváció korai jeleinek észlelésekor azonnal ki kell vizsgálni a beteget. A HLH diagnózisának megállapítása esetén a ko-trimoxazol adását le kell álítani. Idősek kezelésére a Sumetrolim csak fokozott óvatossággal alkalmazható, mert az időseknél nagyobb a valószínűsége a mellékhatások jelentkezésének, különösen egyidejű máj- és vesekárosodás és más gyógyszerek egyidejű szedése esetén. Súlyos bőrreakciók, csontvelő-depresszió és thrombocytopenia jelentkezhet leggyakrabban. A vízhajtókat, különösen tiazidokat szedő idős betegek hajlamosabbak thrombocytopeniás purpurára (lásd 4.5 pont). Vesekárosodás esetén az adagolást módosítani kell (lásd 4.2 pont). Folsavhiányra jellemző vérképzőszervi mellékhatások előfordulhatnak idősek és előzetesen folsavhiányban szenvedők körében, ezért idősek és más, folsavhiányra gyanús betegek (krónikus alkoholisták, antikonvulzív gyógyszerrel kezeltek, alultáplált, ill. felszívódási zavarban, veseelégtelenségben szenvedő betegek) kezelésekor a folsavpótlás megfontolandó. Hosszan tartó kezelés alatt a vérkép, thrombocytaszám, vesefunkció, májfunkció, vizeletüledék rendszeres vizsgálata szükséges. A kezelés alatt folsav (az életkornak megfelelő adagban) adható az előforduló hematológiai változások ellensúlyozására. A mellékhatások gyakorisága emelkedik AIDS betegeknél, és más krónikus betegségekben szenvedőknél, például májkárosodásban is. Vesekárosodás Vesekárosodás esetén csak csökkentett adagban adható, ilyen esetekben ajánlatos a plazmakoncentráció meghatározása (lásd 4.2 pont). Hyperkalaemia és hyponatraemia A Sumetrolim trimetoprim komponense hyperkalaemiát okozhat olyan betegeknél, akik más, a káliumszintet emelő gyógyszert is szednek, illetve kálium-anyagcserezavarban szenvednek (például krónikus veseelégtelenség). Ezekben az esetekben az elektrolitok rendszeres ellenőrzésére, hyperkalaemia vagy hyponatraemia esetén a gyógyszer szedésének abbahagyására lehet szükség. Metabolikus acidózis Egyéb lehetséges kiváltó okok kizárását követően a szulfametoxazol/trimetoprim alkalmazását metabolikus acidózissal hozták összefüggésbe. Metabolikus acidózis gyanúja esetén mindig tanácsos a szoros megfigyelés. Hypoglykaemia Főként a kezelés első napjaiban a szulfametoxazol/trimetoprim nem diabeteses betegekben is hypoglykaemiát okozhat. Erre különösen hajlamosak a máj- és vesebetegségben szenvedők, az alultáplált betegek és a szulfametoxazol/trimetoprim magas dózisait szedő betegek. Crystalluria A kezelés ideje alatt megfelelő mennyiségű, legalább napi másfél liter folyadékbevitelről kell gondoskodni a crystalluria megelőzése érdekében. A crystalluria veszélye malnutritio esetén nagyobb. További figyelmeztetések Glükóz-6-foszfát-dehidrogenáz-defektusban a Sumetrolim adásakor haemolysis fordulhat elő (lásd 4.3 pont). A-csoportú ß-haemolyticus Streptococcus okozta tonsillopharyngitis kezelésére a penicillin készítmények választandók, mivel a szulfametoxazol/trimetoprim nem eradikálja a baktériumokat, így nem képes a szövődmények, például rheumás láz megelőzésére (lásd 4.2 pont). A trimetoprim rontja a fenilalanin metabolizmusát, de ez nem jelentős mértékű a megfelelő diétát tartó fenilketonúriás betegeknél. Súlyos, tartós hasmenés esetén pseudomembranosus colitis lehetőségére is gondolni kell. Ebben az esetben a gyógyszer szedését fel kell függeszteni, per os metronidazol, illetve annak hatástalansága esetén vankomicin adása javasolt. Porphyriás betegeknek és pajzsmirigybetegségben szenvedőknek Sumetrolim csak nagy óvatossággal adható, mivel mind a trimetoprim, mind a szulfonamidok a betegség kiújulását, rosszabbodását okozhatják. Mivel a Sumetrolim fényérzékenységet okozhat, a beteget figyelmeztetni kell, hogy a direkt napfényhatástól tartózkodjon a gyógyszer szedése alatt, illetve megfelelő ruházattal vagy fényvédőszerekkel védekezzen. A Sumetrolim csak óvatosan adható X-kromoszóma károsodáshoz társuló mentális retardáció esetén, mivel a folsavhiány súlyosbíthatja a rendellenességhez társuló pszichomotoros fejlődészavart. Nátrium A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag "nátriummentes". 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre Nincs arra vonatkozó vizsgálati adat, hogy a szulfametoxazol/trimetoprim befolyásolná a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Ezek megítélésekor a beteg klinikai állapotát és a gyógyszer mellékhatás-profilját kell figyelembe venni, mivel a gyógyszer farmakológiájából sem lehet következtetéseket levonni az esetleges kedvezőtlen hatásokra vonatkozólag. 4.9 Túladagolás Tünetek Túladagolásának tünetei lehetnek: fejfájás, hányinger, hányás, szédülés, anorexia, colica, látászavar, mentális zavarok, zavartság, láz, petechiák, purpura, sárgaság, csontvelő-depresszió. A vérképzőszervi eltérések később jelennek meg általában. Haematuria, kristályürítés, anuria is előfordulhat. Kezelés Tüneti kezelés mellett hánytatás, gyomormosás (a gasztrointesztinális traktusból a gyógyszer nagyon gyorsan és körülbelül 2 órán belül teljesen felszívódik), forszírozott diurézis kezelés javasolt. A vizelet alkalizálása segíthet a szulfametoxazol eliminációjában, de csökkentheti a trimetoprim eliminációját. A szulfametoxazol/trimetoprim peritoneális dialízissel nem, hemodialízissel részben eltávolítható. A hiperszenzitivitási reakciók szteroiddal kezelendők. Tartós, nagy adagban adagolt Sumetrolim okozta csontvelő-depresszió esetén napi 5-15 mg leukovorin adása javasolt a normál haemopoesis visszatértéig. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók A szulfonamidok kémiai hasonlóságot mutatnak egyes golyvakeltőkkel, vízhajtókkal (például acetazolamid, tiazidok) és orális antidiabetikumokkal. Ezekkel a gyógyszerekkel keresztallergia fordulhat elő. Szulfonamidot szedő betegeknél ritkán fokozott diurézis és hypoglykaemia jelentkezhet (lásd 4.4 pont). Vízhajtók (tiazidok) Vízhajtókat, különösen tiazidokat szedő idős betegek hajlamosabbak thrombocytopeniára, illetve thrombocytopeniás purpurára (lásd 4.4 pont). Antikoagulánsok A Sumetrolim fokozza az orális antikoagulánsok (kumarinok) hatását a metabolizmus sztereoszelektív gátlása révén. A szulfametoxazol kiszoríthatja a warfarint a plazmában lévő albumin fehérjekötő helyeiről in vitro. Ezért orális antikoaguláns-kezelésben részesülő betegeknél Sumetrolim adásakor a prothrombinidő fokozott ellenőrzése javasolt, az antikoaguláns dózisának módosítása is szükségessé válhat. Fenitoin A Sumetrolim és fenitoin együttadásakor a fenitoin felezési ideje 39%-kal nő, metabolikus clearance-e 27%-kal csökken, ez fenitoin toxicitáshoz vezethet. Együttadásukkor a klinikai tünetek és a fenitoin vérszint szoros monitorozása javasolt. Metotrexát A szulfonamidok a fehérjekötésből való kiszorítás és a renális transzport befolyásolása útján emelhetik a plazma szabad metotrexát koncentrációját, ezzel növelve a toxicitás veszélyét. A vérképzőszervi mellékhatások rizikójának csökkentésére folsav-kezelés jöhet szóba. Rifampicin Rifampicin és Sumetrolim együttadásakor a trimetoprim plazma felezési ideje lerövidül egy hetes kezelést követően, bár ez a hatás klinikailag nem jelentős. Ciklosporin Veseátültetésen átesett, ciklosporinnal kezelt betegeknél Sumetrolim adása átmeneti vesekárosodáshoz vezethet. Digoxin Digoxin és Sumetrolim együttadásakor, elsősorban idős betegeknél, a szérum-digoxin-koncentráció nőhet, ezért együttadásukkor a digoxin-szint monitorozása válhat szükségessé. Nem-szteroid gyulladáscsökkentők Indometacin, ill. más nem-szteroid gyulladáscsökkentők növelhetik a szulfonamid komponens koncentrációját. Pirimetamin Malária profilaxisként heti 25 mg-nál több pirimetamint szedők között Sumetrolim szedésekor elvétve megaloblastos anaemia fordult elő. Triciklusos antidepresszánsok A Sumetrolim csökkentheti a triciklusos antidepresszánsok hatékonyságát. Orális antidiabetikumok Mint más szulfonamidok, a Sumetrolim is növeli a szulfonilurea csoportba tartozó orális antidiabetikumok hatékonyságát, ez a szénhidrát háztartás fokozott ellenőrzését teszi szükségessé. A trimetoprim fokozhatja a repaglinid expozícióját, ami hypoglykaemiát ereményezhet. Tubuláris szekrécióval eliminálódó gyógyszerek Amennyiben a trimetoprimot a fiziológiás pH-n kationt képző szerekkel adják együtt, melyek részben tubuláris szekrécióval távoznak a szervezetből (például amantadin, prokainamid), mind a trimetoprim, mind e szerek koncentrációja megemelkedhet a tubuláris szekréció kompetitív gátlása miatt. Zidovudin Bizonyos esetekben az egyidejűleg szedett zidovudin növelheti a Sumetrolim okozta hematológiai mellékhatások kockázatát. Ha szükséges az együttes alkalmazás, a hematológiai paraméterek monitorozása megfontolandó. Lamivudin 800 mg/160 mg szulfametoxazol/trimetoprim adagolásakor a lamivudin expozíciója 40%-kal emelkedik a trimetoprim komponens miatt. A lamivudin nincs hatással sem a trimetoprim, sem a szulfametoxazol farmakokinetikájára. Hyperkalaemia Óvatosan adható káliumszintet emelő egyéb gyógyszerekkel. A trimetoprim és spironolakton (káliummegtakarító diuretikum), ACE-gátlók vagy angiotenzin II-receptor-antagonisták egyidejű alkalmazása klinikailag jelentős hyperkalaemiához vezethet. Folinsav A folinsav pótlása befolyásolja a szulfametoxazol/trimetoprim antimikrobiális hatását. Ezt Pneumocystis jirovecii (carinii) pneumonia megelőzése és kezelése során figyelték meg. Azatioprin Az azatioprin és a szulfametoxazol/trimetoprim közötti kölcsönhatásokról - amelyek súlyos hematológiai rendellenességeket okoznak - ellentmondásos klinikai jelentések állnak rendelkezésre. Laboratóriumi vizsgálatok A szulfametoxazol/trimetoprim trimetoprim komponense megzavarhatja a metotrexát meghatározás eredményeit, ha a kompetitív fehérjekötéshez dihidrofolsav-reduktázt használnak. A Sumetrolim zavarhatja a kreatinin meghatározás eredményét a Jaffé-alkalikus pikrát reakció alkalmazása esetén. A kapott eredmény kb. 10%-kal magasabb lehet. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A leggyakoribb mellékhatások a gyomor-bél panaszok, valamint az allergiás bőrreakciók. A gyógyszer alkalmazása során súlyos, potenciálisan halálos kimenetelű mellékhatások, mint például Stevens-Johnson-szindróma, Lyell-szindróma (toxicus epidermalis necrolysis), akut generalizált exanthemás pustulosis (AGEP), fulmináns májnekrózis, agranulocytosis, aplasticus anaemia, vér dyscrasiák, súlyos túlérzékenységi reakciók fordulhatnak elő nagyon ritkán, míg eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakció (DRESS) nem ismert gyakorisággal (lásd 4.4 pont). A mellékhatások táblázatos felsorolása A mellékhatások szervrendszerenként és a következő gyakorisági kategóriák szerint kerülnek az alábbiakban felsorolásra: nagyon gyakori (?1/10) gyakori (?1/100 - <1/10) nem gyakori (?1/1000 -<1/100) ritka (?1/10 000 -<1/1 000) nagyon ritka (<1/10 000) nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Szervrendszer Nagyon gyakori (?1/10) Gyakori (?1/100 - <1/10) Nem gyakori (?1/1000 -<1/100) Ritka (?1/10 000 -<1/1 000) Nagyon ritka (<1/10 000) Nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg) Fertőző betegségek és parazitafertőzések Candida-elszaporodás Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek1 leukopenia, neutropenia, thrombocytopenia, agranulocytosis, megaloblastos anaemia, aplasticus anaemia, haemolyticus anaemia, methaemoglobinaemia, eosinophilia, purpura, haemolysis egyes arra érzékeny, glükóz-6-foszfát-dehidrogenáz-hiányban szenvedő betegeknél Immunrendszeri betegségek és tünetek szérumbetegség, anaphylaxia, allergiás myocarditis, angioödéma, gyógyszer okozta láz, Henoch-Schönlein-purpura, periarteritis nodosa, szisztémás lupus erythematosus, PJP kezelése során fellépő mellékhatások (súlyos hiperszenzitivitási reakciók, bőrkiütés, láz, neutropenia, thrombocytopenia, emelkedett májenzim-értékek, hyperkalaemia, hyponatraemia, rhabdomyolysis)2 Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek hyperkalaemia3 hypoglykaemia, hyponatraemia3, anorexia, metabolicus acidosis Pszichiátriai kórképek hallucinációk, depresszió psychotikus zavar Idegrendszeri betegségek és tünetek fejfájás aszeptikus meningitis4, convulsiók, perifériás neuritis, ataxia, szédülés, forgó jellegű szédülés, fülzúgás gyengeség, fáradtság, álmatlanság, apathia Szembetegségek és szemészeti tünetek uveitis Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek5 köhögés, dyspnoe, tüdőinfiltrátumok, allergiás eosinophil alveolitis Emésztőrendszeri betegségek és tünetek hányás (3-5%), hasmenés (1%) hányinger glossitis, stomatitis pseudomembranosus colitis, pancreatitis étvágycsökkenés Máj- és epebetegségek, illetve tünetek6 átmeneti bilirubinszint- és transzaminázérték-emelkedés, hepatitis, cholestaticus icterus, májnekrózis A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei allergiás bőrkiütés (3-5%-ban) fényérzékenység, exfoliativ dermatitis, fix gyógyszer-kiütés, erythema multiforme, Súlyos bőrreakciók7: Stevens-Johnson-szindróma (SJS), toxicus epidermalis necrolysis (TEN), akut generalizált exanthemás pustulosis (AGEP) akut, lázzal járó neutrophil dermatosis (Sweet-szindróma), eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakció (DRESS)7 A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei ízületi fájdalom, izomfájdalom, rhabdomyolysis (AIDS-ben szenvedőknél) Vese- és húgyúti betegségek és tünetek csökkent vesefunkció (néha veseelégtelenséget is jelentettek)8, interstitialis nephritis8, renalis tubularis acidosis 1. Az elváltozások többsége enyhe, és a kezelés megszakításával spontán rendeződik. A legtöbb elváltozás nem okoz klinikai tünetet, bár egyes esetekben, főleg olyan időseknél, akiknek máj- és veseműködési zavara van, illetve folsavhiányban szenvednek, súlyos tünetek alakulhatnak ki. Halálos kimenetel is előfordult veszélyeztetett betegeknél, ezért náluk szoros megfigyelés szükséges. Előzetes folsav- és B12-vitamin-hiány hajlamosíthat anaemiára, megaloblastos vérképzésre, neutropeniára. 2. Pneumocystis jirovecii (carinii) pneumonia (PJP) kezelése során alkalmazott nagy dózisok miatt súlyos túlérzékenységi reakciókról számoltak be, amely miatt meg kellett szakítani a terápiát, és amely visszatért, ha a terápiát újra elkezdték, néha néhány napos szünetet követően. Ha a kezelés során csontvelő-depresszió alakul ki, napi 5-10 mg folsav adagolandó. Rhabdomyolysisről számoltak be HIV-pozitív betegeknél, akik szulfametoxazol/trimetoprimot kaptak PJP megelőzésére vagy kezelésére. 3. Hyperkalaemia és hyponatraemia előfordulhat főként nagy dózisokat szedő, idős és AIDS-ben szenvedő betegeknél. 4. Az aszeptikus meningitis a gyógyszer szedésének abbahagyása után gyorsan, reverzibilisen gyógyult, de visszatért mind kombinált kezelés, mind trimetoprim önálló alkalmazása során. 5. A köhögés, dyspnoe és a tüdőinfiltrátumok a légzőrendszeri hiperszenzitivitás korai jelei lehetnek, amely nagyon ritkán akár halálos is lehet. Az allergiás eosinophil alveolitis igen ritkán előforduló, de akár halálos kimenetelű mellékhatás lehet. 6. A máj már meglévő működési zavarát ronthatja. A cholestaticus icterus és a májnekrózis halálos lehet. 7. Stevens-Johnson-szindrómát (SJS), toxicus epidermalis necrolysist (TEN) és eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakciót (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms [DRESS]) jelentettek, melyek potenciálisan halálos kimenetelűek lehetnek (lásd 4.4 pont). Mint bármely más gyógyszer esetében, a gyógyszer összetevőivel szembeni túlérzékenység esetén allergiás reakciók, például viszkető bőrkiütés és csalánkiütés léphetnek fel. Nagyon ritkán akut generalizált exanthemás pustulosis (AGEP) előfordulását figyelték meg (lásd 4.4 pont). 8. A gyógyszer enyhe nephrotoxicitásáért a szulfametoxazol komponens a felelős, a toxicitás korábbi veseműködési zavar esetén jelentkezhet karbamid-, kreatininszint-emelkedést, interstitialis nephritist okozva. A kristályképződés megelőzésére bő folyadékbevitel ajánlott. AIDS-es betegeknél, akik a szulfametoxazol/trimetoprimot nagy adagban szedik, a mellékhatások 40-50%-ban jelentkezhetnek neutropenia, bőrkiütés, májenzim-, szérum kreatininszint-emelkedés formájában. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Szisztémás antibakteriális szerek, szulfonamidok és trimetoprim kombinációi, beleértve a származékokat, ATC kód: J01EE01 Hatásmechanizmus A készítmény szulfametoxazol és trimetoprim kombinációja, ami az összetevők szinergizmusa révén bakteriosztatikus hatású antibakteriális szer, mely a körülményektől függően lehet baktericid hatású is. A két hatóanyag a baktériumok folsav bioszintézisének két egymást követő lépését gátolja, a nukleinsav és fehérje bioszintézist akadályozza meg. A szulfametoxazol kompetitív gátlással lehetetlenné teszi a mikroorganizmusok számára létfontosságú para-amino-benzoesav beépülését és gátolja a dihidrofolsav-szintetáz működését. A trimetoprim a dihidrofolsav-reduktáz specifikus gátlása útján akadályozza a dihidrofolsav-tetrahidrofolsav átalakulást. Ez a hatás szelektív, mivel a trimetoprim affinitása jóval nagyobb mértékű a bakteriális dihidrofolsav-reduktáz enzim iránt, mint a humán enzimhez (a különbség 105 nagyságrendű), valamint az emberi szervezet képes folsavat, illetve folinsavat felvenni a környezetéből, míg a mikroorganizmusoknak maguknak kell szintetizálni azt. A szulfametoxazol/trimetoprim baktericid hatású in vitro már olyan koncentrációban is, melynél az egyes komponensek csak bakteriosztatikusan hatnak. A baktériumok in vitro már általában jóval kisebb koncentrációra érzékenyek, mint ami a szokásos terápiás adagolás során alakul ki a vérben, testfolyadékokban és a húgyutakban, habár, hasonlóan más antibiotikumokhoz, ez az in vitro aktivitás nem szükségszerűen utal a klinikai hatékonyságra. Kielégítő antibiotikum-érzékenységi tesztet csak olyan táptalajon lehet elvégezni, amely gátló anyagoktól, különösen timidintől és timintől mentes. Kombinációban való alkalmazásuk csökkenti a rezisztencia kialakulásának veszélyét, de plazmid útján terjedő rezisztencia kialakulása lehetséges. Az antibakteriális hatás Gram-negatív és Gram-pozitív baktériumok széles körére, valamint protozoonokra terjed ki. A szulfametoxazol/trimetoprim rendszerint hatékony az alábbi mikroorganizmusok ellen: Gram-pozitív baktériumok: Listeria monocytogenes Nocardia asteroides Staphylococcus aureus (90%-ban) koaguláz-negatív Staphylococcusok Gram-negatív baktériumok: Aeromonas spp. Bartonella henselae Bordetella pertussis Chlamydia trachomatis Escherichia coli (70%-ban) Haemophilus ducreyi Haemophilus influenzae Klebsiella spp. Morganella morganii Neisseria meningitidis Proteus spp. Burkholderia (Pseudomonas) cepacia Burkholderia (Pseudomonas) pseudomallei Salmonella spp., beleértve S. typhi, S. paratyphi (90%-ban) Vibrio cholerae Yersinia enterocolitica (90%-ban) Stenotrophomonas (Xanthomonas) maltophilia Protozoonok: Cystoisospora belli Plasmodium törzsek Pneumocystis jirovecii (carinii) Toxoplasma gondii Részben hatékony a következő mikroorganizmusok ellen: Brucella spp. Enterobacter spp. Moraxella catarrhalis Neisseria gonorrhoeae Serratia marcescens Shigella spp. Streptococcusok, beleértve Streptococcus pneumoniae Streptococcus pyogenes Rezisztens mikroorganizmusok: Mycobacterium tuberculosis Mycoplasma spp. Enterococcus faecalis Pseudomonas aeruginosa Treponema pallidum A szulfametoxazol/trimetoprim alig hat anaerob baktériumokra, és nem gátolja a bélflóra anaerob részét. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás A Sumetrolim két hatóanyagának farmakokinetikája hasonló. Ez a hasonlóság teszi lehetővé a két hatóanyag kombinált alkalmazását. Mindkét hatóanyag jól, a trimetoprim több mint 90%-ban, a szulfametoxazol több mint 80%-ban szívódik fel a gyomor-béltraktusból. Orális alkalmazás esetén az egyes hatóanyagok 1-4 óra múlva érik el a maximális plazmakoncentrációt. Eloszlás Az egyensúlyi állapot felnőtteknél 2-3 napos kezelés után alakul ki. Egyik komponensnek sincs észrevehető hatása a másik komponens plazmakoncentrációjára. A trimetoprim 42-46%-ban, a szulfametoxazol 66%-ban kötődik plazmafehérjékhez. Terápiás szempontból aktívnak a szabad forma tekinthető. Étkezés hatására a trimetoprim AUC értéke kb. 20%-kal csökken. A szulfametoxazol/trimetoprim szöveti eloszlása jó, a trimetoprim eloszlási térfogata 69-133 liter, a szulfametoxazolé 10-16 liter. A szulfametoxazol gyengén savas (pH=6) molekula, az aktív hatóanyag a különböző testfolyadékokban a plazmaszint 20-50%-át éri el. A trimetoprim gyengén bázikus (pH=7,4), lipofil molekula, amely az epében, prosztataváladékban, nyálban, köpetben és vaginális váladékban nagyobb koncentrációt ér el, mint a plazmában, különösen magas koncentráció a tüdőkben és a vesékben alakul ki. Mindkét hatóanyag átjut a vér-agy gáton, a placentán (az amnionfolyadékban és a magzat szöveteiben az anyai plazmaszinthez hasonló koncentráció alakul ki), kimutatható a liquorban, a középfülben, a vaginális váladékban, synovialis folyadékban, a köpetben, az epében, a trimetoprim a bronchus váladékban is. A Sumetrolim mindkét hatóanyaga kiválasztódik az anyatejjel. Biotranszformáció A szulfametoxazol/trimetoprim mindkét összetevője főként a májban metabolizálódik. Elimináció A hatóanyagok, valamint metabolitjaik a vesén át (glomeruláris filtrációval és tubuláris szekrécióval) ürülnek ki, mind a trimetoprim, mind a szulfametoxazol koncentrációja a vizeletben magasabb, mint a vérben. A trimetoprim eliminációs felezési ideje 10-12 óra, a szulfametoxazolé 9-12 óra normális vesefunkció esetén. A trimetoprim felezési ideje 1,5-3-szorosra nyúlik 10 ml/perc alatti kreatinin-clearance esetén. A trimetoprim kb. 50%-a, a szulfametoxazol kb. 30%-a távozik változatlan formában a vizelettel. A beadás után 24 órával még detektálható mennyiség mutatható ki mindkét szerből a vérben. A molekulák kis mennyisége az epével választódik ki. Peritoneális dialízissel nem, hemodialízissel részben eltávolítható mindkét hatóanyag. Különleges betegcsoportok Gyermekek és serdülők A Sumetrolim két hatóanyagának, a trimetoprimnak és a szulfametoxazolnak a farmakokinetikája normál vesefunkciójú gyermekeknél és serdülőknél életkor-függő. A trimetoprim és a szulfametoxazol eliminációja alacsonyabb újszülötteknél, valamint az élet első két hónapja alatt; ezt követően fokozott eliminációt mutatnak magasabb test clearance-szel és rövidebb eliminációs felezési idővel. A különbségek fiatal csecsemőknél (1,7-től 24 hónapos korig) a legjelentősebbek, majd az életkor előrehaladtával csökkennek a kisgyermekekhez (1 - 3,6 éves), gyermekekhez (7,5 - 10 éves) és felnőttekhez képest (lásd 4.2 pont). Idősek Idős korban a szulfametoxazol renális clearance-e csökken. Krónikus veseelégtelenség Krónikus veseelégtelenségben (25 ml/perc kreatinin-clearance alatt) mindkét hatóanyag plazmafelezési ideje megnyúlik (20-30 óra). 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Trimetoprim és szulfametoxazol kombinációjával nem végeztek hosszú távú karcinogenitási vizsgálatokat. Ames tesztben a trimetoprim nem bizonyult mutagénnek. 112 napon át napi 320 mg trimetoprimot és 1600 mg szulfametoxazolt szedő emberek perifériás leukocytáiban nem észleltek kromoszóma eltérést. Patkányoknál a trimetoprim 70 mg/ttkg-os dózisban, 350 mg/ttkg szulfametoxazollal kombinálva nem gyakorolt károsító hatást a feritilitásra, illetve a reprodukciós képességekre. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 20 db tabletta színtelen, átlátszó PVC//Al buborékcsomagolásban és dobozban. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés: ?? (két kereszt) Osztályozás: II. csoport Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V). 6.4 Különleges tárolási előírások Legfeljebb 25 °C-on tárolandó. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 5 év 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Egis Gyógyszergyár Zrt. 1106 Budapest, Keresztúri út 30-38. Magyarország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) OGYI-T-03430/01 20× PVC//Al buborékcsomagolásban 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 1972. január 1. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2009. június 25. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2022. július 4. 1 16 OGYÉI/18614/2022 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség Az ajánlott terápiás dózisokat meghaladó mennyiségben adagolt trimetoprim és szulfametoxazol a folsav antagonistákra jellemző módon szájpadhasadékot és egyéb magzati abnormalitásokat okozott patkányoknál. A trimetoprim hatásai folsavadagolással kivédhetők voltak. Nyulaknál fokozott magzatvesztést észleltek a trimetoprim nagy adagjai után. A Sumetrolim terhességben való biztonságos alkalmazását igazoló vizsgálati adatok nem állnak rendelkezésre. A Sumetrolim átjut a placentán. Mivel a szulfametoxazol/trimetoprim mindkét összetevője befolyásolja a folsav-anyagcserét (eset-kontroll tanulmányok mutattak lehetséges összefüggést a folsav-antagonisták alkalmazása és a születési rendellenességek előfordulása között), a terhesség teljes ideje alatt csak abban az esetben adható, ha a kezelés által nyújtott előny meghaladja a magzati kockázatot. Ha mégis szükséges Sumetrolim adása, folsav-kezelés jöhet szóba. A harmadik trimeszterben való alkalmazása az újszülöttnél a magicterus kockázatát növeli (lásd 4.3 pont). A szulfametoxazol verseng a bilirubinnal a plazmaalbuminhoz való kötődésért. Amennyiben az anya Sumetrolimot szedett a szülést megelőzően, az újszülöttnél a születés után még néhány napig jelentős anyai eredetű gyógyszerszint mérhető, amely növeli az újszülöttkori hyperbilirubinaemia, illetve magicterus kockázatát. A hyperbilirubinaemia veszélyének különösen a koraszülöttek és a glükóz-6-foszfát-dehidrogenáz-hiányban szenvedő újszülöttek vannak kitéve. Szoptatás A Sumetrolim mindkét hatóanyaga kiválasztódik az anyatejbe. Ha a szoptatás ideje alatt alkalmazása mégis szükséges, akkor az anya kezelése alatt és a kezelést követően három napon át az újszülött más anya tejét, illetve mesterséges táplálást kaphat csak (lásd 4.3 pont). | 
