Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Por és oldószer injekciós oldathoz. Fehér vagy csaknem fehér színű por. Az oldószer tiszta, átlátszó vizes oldat. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóEli Lilly Nederland B. V. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Humatrope 18 NE (6 mg): A patron 6 mg szomatropint tartalmaz. Feloldást követően a hatóanyag-koncentráció 2,08 mg/ml Humatrope 36 NE (12 mg): A patron 12 mg szomatropint tartalmaz. Feloldást követően a hatóanyag-koncentráció 4,17 mg/ml Humatrope 72 NE (24 mg): A patron 24 mg szomatropint tartalmaz. Feloldást követően a hatóanyag-koncentráció 8,33 mg/ml A szomatropint Escherichia coli sejtekben állítják elő, rekombináns DNS technológia révén. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Port tartalmazó patron: mannit glicin dibázikus nátrium-foszfát foszforsav (a pH-beállításhoz) nátrium-hidroxid (a pH-beállításhoz) Oldószer fecskendőben: glicerin metakrezol injekcióhoz való víz hígított sósav (a pH-beállításhoz) nátrium-hidroxid oldat (a pH-beállításhoz) Javallat4.1 Terápiás javallatok Gyermekek és serdülők A Humatrope javallata az olyan növekedési zavarban szenvedő gyermekek hosszú távú kezelése, akiknél a növekedés elmaradása a normál endogén növekedési hormon elégtelen termelődésének a következménye. A Humatrope javallt az alacsony növésű, kromoszómavizsgálattal igazolt Turner-szindrómában szenvedő gyermekek kezelésére is. A Humatrope javallt a krónikus veseelégtelenség következtében növekedésben elmaradt, pubertáskor előtti gyermekek kezelésére is. A Humatrope javallt a DNS-vizsgálattal igazolt, SHOX-génhiány következtében, növekedési elégtelenségben szenvedő betegek kezelésére is. A Humatrope javallt a gesztációs korához képest kisebb testhosszal született (SGA - Small for Gestational Age) gyermekek növekedési zavarának (jelenlegi testmagasság SDS <-2,5 és a szülői testmagasság alapján korrigált testhossz SDS <-1) kezelésére is, ha a születési súly és/vagy testhossz kisebb, mint -2SD és ha 4. életévükre vagy később sem hozták be növekedési lemaradásukat (növekedési sebesség SDS értéke <0 az utolsó év során). Felnőttek A Humatrope a kifejezett növekedési hormonhiányban szenvedő felnőttek hormonpótló kezelésére javallt. A felnőttkori súlyos növekedési hormonhiányban szenvedő betegek, definíció szerint azok a betegek, akiknél a hypothalamus vagy a hypophysis betegsége mellett legalább egy hypophysis hormon hiánya mutatható ki (a prolaktin kivételével). Ezeknél a betegeknél el kell végezni egy egyszeri dinamikus tesztet, a növekedési zavar diagnózisának avagy kizárásának céljából. Azoknál a betegeknél, akiknél az izolált növekedési hormonelégtelenség gyermekkorban kezdődött (nincs hypothalamus-hypophysis betegségre vagy koponya besugárzásra utaló előzmény), két dinamikus teszt elvégzésére van szükség, kivéve azokat, akiknek IGF-I koncentrációjuk alacsony <2 SDS, náluk elégséges az egyszeri teszt. A dinamikus teszt határértékét szigorúan kell figyelembe venni. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás A dózisnak és az adagolási sémának egyénre szabottnak kell lennie, ugyanakkor: Növekedési hormonhiányban szenvedő gyermekek esetén Az ajánlott adag napi 0,025-0,035 mg/ttkg (0,075-0,115 NE/ttkg), subcutan injekció formájában, ami kb. napi 0,7-1,0 mg/testfelület-m2-nek felel meg. Növekedési hormonhiányban szenvedő felnőtt betegek esetén A javasolt kezdő adag 0,15-0,30 mg/nap (0,45-0,9 NE/nap). Idősebb vagy túlsúlyos betegek esetében alacsonyabb kezdő dózisra lehet szükség. A kezdő dózist fokozatosan kell emelni, az egyéni szükségletek figyelembevételével, a klinikai válasz és az IGF-I szérumszintjének változása függvényében. A teljes napi dózis általában nem haladja meg az 1 mg-ot. Az IGF-I koncentrációt az életkornak megfelelő felső határérték alatt kell tartani. Mindig a legkisebb hatásos adagot kell alkalmazni, és az életkor előrehaladtával a beteg hormonszükséglete csökkenhet. Nőknél a férfiakénál magasabb dózisokra lehet szükség, mivel a férfiak az idő előrehaladtával nagyobb IGF-I érzékenységet mutatnak. Ez azt jelenti, hogy fennáll a kockázata annak, hogy a nőket, különösen azokat, akik orális ösztrogénterápiában részesülnek, alulkezelik, a férfiakat viszont túlkezelik. Hosszasan fennálló ödéma vagy súlyos paraesthesia esetén a szomatropin adagját csökkenteni kell, a carpalis alagút szindróma elkerülése érdekében (lásd 4.8 pont). Turner-szindrómában szenvedő betegek esetén Az ajánlott napi adag 0,045-0,050 mg/ttkg (0,135-0,15 NE/ttkg/nap), subcutan injekció formájában (lehetőleg este), ami kb. napi 1,4 mg/testfelület-m2-nek felel meg. Krónikus veseelégtelenségben, pubertáskor előtti gyermekek esetén A javasolt napi dózis 0,045-0,050 mg/ttkg (0,135-0,15 NE/ttkg), subcutan injekció formájában. SHOX (short stature homeobox) gén hiánya esetén A javasolt napi adag 0,045-0,050 mg/ttkg (0,135-0,15 NE/ttkg/nap) subcutan injekció formájában. A gesztációs korhoz képest kisebb testhossz (SGA) esetén A javasolt napi adag 0,035 mg/ttkg (ami napi 1 mg/testfelszín-m2-nek felel meg), subcutan injekció formájában, amíg a végleges testmagasságot el nem éri (lásd 5.1 pont). A kezelést az első év után meg kell szakítani, amennyiben a testmagasság növekedési sebességének SDS értéke +1,0 SDS alatti. A kezelést meg kell szakítani, ha a növekedési sebesség <2 cm/év, és amennyiben igazolásra szorul, a csontkor lányok esetén >14 év, vagy fiúk esetén >16 év, ami az epiphysealis növekedési porcok záródásának felel meg. Az alkalmazás módja A Humatrope-ot feloldás után subcutan injekció formájában alkalmazzák. A lipoatrophia elkerülése érdekében az injekció beadási helyeit folyamatosan váltogatni kell. A gyógyszer alkalmazás előtti feloldására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A szomatropin nem alkalmazható igazolt daganataktivitás esetén. A növekedési hormon-terápia megkezdése előtt az intracranialis daganatoknak inaktívnak kell lenniük, és a daganatellenes terápiát be kell fejezni. A kezelést le kell állítani bizonyított daganatnövekedés esetén. A Humatrope nem használható fel a dobozban mellékelt oldószerrel, az m-krezollal vagy a glicerinnel szemben ismert túlérzékenység esetén. A Humatrope nem alkalmazható olyan gyermekek növekedésének a serkentésére, akiknek lezárultak az epiphysisei. Nyitott szív- vagy hasi műtétet, ill. multiplex traumát követő szövődmények miatt kritikus állapotban levő beteg, valamint akut légzési elégtelenségben szenvedő beteg esetében, a növekedési hormonkezelés elkezdése ellenjavallt (lásd 4.4 pont). A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Nyomonkövethetőség A biológiai készítmények nyomonkövethetőségének javítása érdekében, az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell feltüntetni. A javasolt napi maximális adagot nem szabad túllépni (lásd 4.2 pont). A gyermekkorban, a végleges testmagasság eléréséig növekedési hormonnal kezelt betegek esetében, az epiphysisek záródását követően, a növekedési hormon hiányát újra kell értékelni a felnőttkori hormonpótló kezelés megkezdése előtt. A diagnózis felállítása és a Humatrope-terápia bevezetése, valamint ellenőrzése olyan megfelelően képzett szakorvos által kell, hogy történjen, aki jártas a növekedési hormonhiányban szenvedő betegek kórismézésében és kezelésében. Ezidáig nincs arra utaló adat, hogy a növekedési hormonkezelés befolyásolhatja az intracranialis daganatok kiújulási arányát vagy újranövekedését, de az elfogadott klinikai gyakorlat szerint a hypophysis rendszeres képalkotó vizsgálata szükséges azoknál a betegeknél, akiknek az anamnézisében a hypophysis kóros elváltozása szerepel. Ezeknél a betegeknél javasolt egy kezdeti képalkotó vizsgálat a növekedési hormonkezelés elindítása előtt. Azoknál a betegeknél, akik kigyógyultak egy gyermekkori daganatos betegségből, majd ezt követően szomatropinnal kezeltek, egy második (jó- vagy rosszindulatú) daganat kialakulásának kockázatnövekedését észlelték. Ezen másodlagosan kialakuló daganatok között az agydaganatokat észlelték a leggyakrabban. Súlyos vagy visszatérő fejfájás, látási zavarok, hányinger és/vagy hányás esetén szemfenék-vizsgálat javasolt. Igazolt papillaoedema esetén gondolni kell a benignus intracranialis hypertensio lehetőségére, és szükségessé válhat a kezelés megszakítása. Jelenleg nincs megfelelő bizonyítékokkal alátámasztott klinikai útmutatás arra vonatkozóan, hogy a koponyaűri nyomás rendeződése esetén mi legyen a beteg számára legmegfelelőbb terápiás döntés. Amennyiben a szomatropin-kezelést újrakezdik, a beteget gondosan ellenőrizni kell a koponyaűri nyomásfokozódásra utaló tünetek korai felismerése céljából. Endokrin betegségekben szenvedő betegeknél, köztük növekedési hormonhiány esetén is, gyakrabban alakulhat ki a combfej epiphyseolysise. Ezért növekedési hormonkezelés alatt fellépő sántítás esetén a gyermek megfelelő kivizsgálása szükséges. A növekedési hormon fokozza a pajzsmirigyen kívüli T4-T3 konverziót, és ezáltal kezdődő hypothyreosist manifesztálhat. Ezért minden beteg esetén figyelemmel kell követni a pajzsmirigy működését. Hypophysis-elégtelenségben szenvedő betegeknél, a szomatropin-kezelés alkalmazásakor, a standard hormonpótló kezelés gondos monitorozása szükséges. Gyermekkorú betegek esetében a kezelést a növekedési szakasz végéig kell folytatni. A javasolt adagokat az acromegalia, a hyperglykaemia és a glycosuria potenciális veszélye miatt nem ajánlott túllépni. Krónikus veseelégtelenséghez társuló gyermekkori növekedési elégtelenség esetén, a szomatropin-kezelés elkezdése előtt, a betegeket egy éven keresztül meg kell figyelni a növekedési zavar igazolásának céljából. A krónikus veseelégtelenség konzervatív kezelését (beleértve az acidosis, a hyperparathyreosis és a tápláltsági status ellenőrzését) már egy évvel a terápia elkezdése előtt be kell állítani, és folytatni kell a szomatropin-terápia alatt is. Vesetranszplantáció esetén a növekedési hormonkezelést fel kell függeszteni. A növekedési hormonnak terápiás hatását két placebo-kontrollált klinikai vizsgálatban tanulmányozták, amelyben 522 felnőtt beteg vett részt, akik nyitott szív- vagy hasi műtét, vagy multiplex traumát követő szövődmények miatt kritikus állapotba kerültek, illetve akut légzési elégtelenségben szenvedtek. A növekedési hormonnal (5,3-8 mg/nap) kezelt betegek mortalitása magasabbnak bizonyult, mint a placebóval kezelteké (41,9%, ill. 19,3%). Arra jelenleg nincs adat, hogy biztonságos-e a növekedési hormonkezelés folytatása olyan betegeknél, akiknél az elfogadott javallatokkal, terápiás dózisban alkalmazott, növekedési hormonpótló kezelés mellett lép fel a fenti súlyos állapotok valamelyike. Ezért a kritikus állapotban levő betegek szubsztitúciós kezelésének folytatását alaposan mérlegelni kell, a lehetséges kockázatok és előnyök figyelembevételével. Ha a szomatropinnal kezelt nő orális ösztrogén terápiában részesül, a szomatropin adagját növelni kell, hogy a szérum IGF-1-szintje a normál életkor szerinti tartományban maradjon. Ezzel szemben, ha a szomatropinnal kezelt nő megszakítja az orális ösztrogén terápiát, lehet, hogy a szomatropin adagját csökkenteni kell, a növekedési hormon felesleg és/vagy a mellékhatások kialakulásának megelőzésére (lásd 4.5 pont). Amennyiben az ösztrogén-pótlás bevitelének módjában változás lép fel (orálisról transzdermálisra való átállás, avagy fordítva), a növekedési hormon adagját újra be kell állítani. A növekedési hormon iránti érzékenység az idő előrehaladtával - különösen férfiak esetében - növekedhet (ami az adott szomatropin dózis beadását követő szérum IGF-I-szint változásában mutatkozik meg). A szomatropin-kezelés bevezetése a 11ßHSD-1 gátlásához és a szérum kortizol koncentrációk csökkenéséhez vezethet. A szomatropinnal kezelt betegeknél a korábban nem diagnosztizált centrális (másodlagos) hypoadrenalismus manifesztálódhat, és glükokortikoid-pótlás válhat szükségessé. Ezenkívül a korábban diagnosztizált, hypoadrenalismus miatt kezelt, glükokortikoid-pótló terápiában részesülő betegeknél a szomatropin-kezelés megkezdését követően (lásd 4.5 pont) megnövelhető a fenntartó- vagy a stresszdózis. A Humatrope alkalmazása nem javallt genetikailag igazolt Prader-Willi szindróma következtében kialakult növekedési zavarban, hacsak nem áll fenn egyidejűleg igazolt növekedési hormonhiány is. Alvási apnoe és hirtelen halál előfordulását jelentették olyan növekedési hormonkezelésben részesülő, Prader-Willi szindrómában szenvedő gyermekeknél, akiknél az alábbi kockázati tényezők közül egy vagy több fennállt: súlyos elhízás, felső légúti obstructio vagy alvási apnoe az anamnézisben, illetve ismeretlen eredetű légúti fertőzés. Mivel a szomatropin csökkentheti az inzulinérzékenységet, a betegeknél ellenőrizni kell, hogy nincs-e glükóz-intoleranciára utaló jel. Diabetes mellitusban szenvedő betegeknél szükség lehet az inzulin adagjának módosítására, a szomatropin-kezelés indítását követően. Diabetes mellitusban vagy glükóz-intoleranciában szenvedő betegeket szorosan meg kell figyelni a szomatropin-kezelés ideje alatt. Az időskorú (65 éves vagy idősebb) betegek érzékenyebbek lehetnek a Humatrope hatásaira, ezért nagyobb lehet a mellékhatások kialakulásának esélye. 80 év feletti betegek kezelésére vonatkozó adatok korlátozottak. Felnőttek hosszú távú kezelésével kapcsolatosan nincs tapasztalat. A gesztációs korához képest kisebb testhosszal született gyermekeknél (SGA) a kezelés megkezdése előtt ki kell zárni azokat az egyéb egészségi okokat vagy kezeléseket, melyek a növekedési zavart okozhatják. A gesztációs korához képest kisebb testhosszal született gyermekeknél (SGA) ajánlott az éhomi inzulinszint és a vércukorszint ellenőrzése a kezelés megkezdése előtt és azt követően éves rendszerességgel. Azoknál a betegeknél, akiknél a diabetes mellitus kialakulásának kockázata fokozott (pl. családi anamnézisben szereplő diabetes, túlsúly, súlyos inzulinrezisztencia, acanthosis nigricans), orális glükóztolerancia tesztet (OGTT) kell végezni. Igazolt diabetes esetén növekedési hormont mindaddig nem szabad adni, amíg a vércukorszint megfelelő kezeléssel nem stabilizálódott. Ezt követően, a növekedési hormonkezelés elkezdhető a diabeteses anyagcserehelyzet gondos ellenőrzése mellett. Szükségessé válhat az inzulin adagjának emelése. A gesztációs korához képest kisebb testhosszal született gyermekeknél (SGA) ajánlott az IGF-I-szint ellenőrzése a kezelés megkezdése előtt és azután évente kétszer. Ha az ismételt mérések +2 SD feletti IGF-I-szintet mutatnak, összehasonlítva a nemi, életkori és pubertás státusz referencia adataival, az IGF-I/IGFBP-3 arányt kell figyelembe venni az adag módosításához. A gesztációs korához képest kisebb testhosszal született gyermekeknél (SGA) és a SHOX-gén hiányában szenvedő gyerekeknél, a pubertáskor elején elkezdett Humatrope-kezeléssel szerzett tapasztalatok korlátozottak. Ezért nem ajánlott a betegek kezelését a pubertáskor elején elkezdeni. Amennyiben a gesztációs korához képest kisebb testhosszal született gyermekek (SGA) kezelését a végleges testmagasság elérése előtt abbahagyják, a kezeléssel elérhető testmagasság-nyereség egy része elveszhet. Pancreatitis Bár előfordulása ritka, pancreatitisre kell gyanakodni, ha hasi fájdalom jelentkezik szomatropin-kezelésben részesülő betegeknél, különösen gyermekeknél. Scoliosis progressziója gyermekeknél A scoliosis bármelyik gyermek esetében progrediálhat a gyors növekedés időszakában. A kezelés ideje alatt ellenőrizni kell a scoliosis jeleit. A Humatrope nátriumot tartalmaz A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz adagonként, azaz gyakorlatilag "nátriummentes". 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A Humatrope-nak nincs ismert hatása a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre. 4.9 Túladagolás Akut túladagolás először hypoglykaemiához, ezt követően pedig hyperglykaemiához vezethet. Tartós túladagolás esetén az acromegalia jelei és tünetei, azaz a növekedési hormon túltermelődésének ismert hatásai jelentkezhetnek. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Azoknál a diabetes mellitusban szenvedő betegeknél, akik egyidejűleg szomatropint kapnak, szükség lehet az inzulin és/vagy egyéb antihyperglykaemiás szerek adagjának módosítására. Glükokortikoidok egyidejű alkalmazása gátolja a szomatropin növekedést serkentő hatását. Az ACTH-hiányban szenvedő betegeknél a glükokortikoid-pótló terápia megfelelő beállításáról kell gondoskodni, hogy a növekedés gátló hatás ne érvényesüljön. A növekedési hormon csökkenti a kortizon kortizollá való átalakulását, és manifesztálhatja a korábban nem diagnosztizált centrális hypoadrenalismust, vagy hatástalaníthatja az alacsony glükokortikoid helyettesítő dózisokat (lásd 4.4 pont). Az orális ösztrogénpótló terápiában részesülő nőknél a terápiáscél eléréséhez nagyobb adag növekedési hormonra lehet szükség (lásd 4.4 pont). A szomatropin az emberi szervezetben megnövelheti a citokróm P450 (CYP) enzim aktivitását, ezáltal csökkentheti azon gyógyszerek plazmaszintjét és hatásosságát, amelyeket a CYP 3A metabolizál, úgymint: szexuál-szteroidok, kortikoszteroidok, ciklosporin és convulsio-ellenes szerek. 6.2 Inkompatibilitások Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető egyéb gyógyszerekkel. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A következő táblázatban szereplő nemkívánatos hatások és előfordulási gyakoriságok klinikai vizsgálatok eredményein és a forgalomba hozatalt követő spontán jelentéseken alapulnak. Immunrendszeri betegségek és tünetek Az oldószerrel (metakrezol/glicerin) szembeni túlérzékenység: 1-10%. A készítmény hatóanyagával szembeni túlérzékenység: gyakorisága nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Endokrin betegségek és tünetek Hypothyreosis: 1-10% A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Gynaecomastia: 0,1-1% Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Enyhe hyperglykaemia: 1% gyermekkorban; 1-10% felnőttkorban 2-es típusú diabetes mellitus: 0,1-1% gyermekkorban; jelentettek spontán felnőtt eseteket, gyakoriságuk nem ismert Inzulinrezisztencia Idegrendszeri betegségek és tünetek Benignus intracranialis hypertensio: 0,01-0,1% Fejfájás: >10% felnőttkorban Álmatlanság: <0,01% gyermekkorban; 1-10% felnőttkorban Paraesthesia: 0,01-0,1% gyermekkorban; 1-10% felnőttkorban Carpalis alagút szindróma: 1-10% felnőttkorban Érbetegségek és tünetek Hypertensio: <0,01% gyermekkorban; 1-10% felnőttkorban Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Dyspnoe: 1-10% felnőttkorban Alvási apnoe: 1-10% felnőttkorban A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Lokalizált izomfájdalom (myalgia): 1-10% felnőttkorban, 0,01-0,1% gyermekkorban Ízületi fájdalom és rendellenesség (arthralgia): >10% felnőttkorban Scoliosis progressziója: 1-10% gyermekkorban Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Gyengeség: 0,1-1% Fájdalom az injekció beadásának helyén: 1-10% Oedema (lokális vagy generalizált): 1-10% gyermekkorban; 10% felnőttkorban Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Glucosuria: <0,01% gyermekkorban; 0,01-0,1% felnőttkorban Gyermekek és serdülők Klinikai vizsgálatok során a növekedési hormonhiány miatt kezelt gyermekek kb. 2%-ában, míg a Turner-szindróma miatt kezelt gyermekek (akik a hormont magasabb dózisban kapták) közel 8%-ában képződtek növekedési hormon-ellenes antitestek. Az ellenanyagok kötési kapacitása alacsony volt, és nem befolyásolta hátrányosan a növekedés mértékét. Ellenanyag-vizsgálatot minden olyan betegnél el kell végezni, aki nem reagál a kezelésre. A kezelés kezdetén enyhe és átmeneti oedemaképződést észleltek. A növekedési hormonnal kezelt gyermekeknél, kis esetszámban leukémiát jelentettek. Mindazonáltal nincs rá bizonyíték, hogy a leukémia előfordulása gyakoribb lenne olyan növekedési hormonnal kezelt betegek esetében, akiknek nincs kockázati tényezőjük. Felnőtt betegek Felnőttkorban kialakult növekedési hormonelégtelenségben szenvedő betegeknél oedemáról, izomfájdalomról, valamint ízületi fájdalomról és rendellenességről számoltak be a kezelés kezdeti szakában, melyek átmeneti jellegűek voltak. Növekedési hormonnal kezelt felnőttek esetében kevesebb mellékhatást jelentettek azokban az esetekben, amikor a növekedési hormonelégtelenséget gyermekkorban diagnosztizálták, mint azokban az esetekben, amikor felnőttkorban kezdődött. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: hypophysis elülső lebeny hormonok és analógok, ATC kód: H01AC01 A szomatropin rekombináns DNS technológiával előállított polipeptid hormon, amely 191 aminosavból áll, és 22 125 dalton molekulasúlyú. Aminosavsorrendje megegyezik az emberi hypophysisből származó humán növekedési hormonéval. A szomatropint olyan Escherichia coli baktériumtörzs termeli, amelyet a humán növekedési hormon génjének beiktatásával módosítottak. A Humatrope biológiai hatása egyenértékű a hypophysis által termelt emberi növekedési hormonéval. A Humatrope legfontosabb hatása a hosszú csöves csontok epiphysiseiben lévő növekedési zónák serkentése, ezenkívül fokozza a sejtek fehérjeszintézisét és a nitrogén-visszatartását. A Humatrope serkenti a lipid-anyagcserét: növeli a plazmában a szabad zsírsavak és a HDL-koleszterin szintjét és csökkenti a plazma összkoleszterin szintjét. A Humatrope-kezelés hatására a növekedési hormonhiányban szenvedő betegek testösszetétele kedvezően változik: a zsírraktárak csökkennek, a zsírmentes testtömeg pedig növekszik. A hosszú távú kezelés fokozza a csontok ásványianyag-tartalmát. A Humatrope inzulinrezisztenciát idézhet elő, nagy adagban csökkentheti a glükóztoleranciát. Turner-szindrómás betegek klinikai vizsgálati adatai szerint, amíg néhány beteg nem reagál a kezelésre, az átlagos többletnövekedés mértéke 3,3 ± 3,9 cm. A gesztációs korához képest kisebb testhosszal született (SGA) alacsony gyermekeket (átlagéletkor 9,5 ± 0,9 év) egy klinikai vizsgálat során napi 0,067 mg/ttkg Humatrope-pal kezeltek, és a két éves kezelés során elért testmagasság-növekedés SDS +1,2 volt. Ezek a Humatrope-pal elért eredmények összhangban állnak az egyéb növekedési hormonokkal elért eredményekkel. Gyermekek és serdülők Az engedélyezés utáni gyógyszerbiztonsági surveillance program keretében egy nyílt, multicentrikus, megfigyeléses vizsgálatra (GeNeSIS, Genetics and Neuroendocrinology of Short Stature International Study; Az alacsony növés genetikája és neuroendokrinológiája - Nemzetközi vizsgálat) került sor. A végleges testmagasság standard deviációs pontszámának növekedésére vonatkozó gyermekgyógyászati adatok a jóváhagyott javallatok esetében: Növekedési hormonhiány: 1,39 ± 1,14 a 6,0 ± 3,7 évig alkalmazott szomatropin-kezelés után; Turner-szindróma: 0,95 ± 0,82 (6,4 ± 3,3 év után); alacsony növést okozó homeobox-gén hiánya (SHOX-D): 0,86 ± 0,91 (4,7 ± 2,6 év után); a gesztációs korhoz képest kisebb testhossz (SGA): 1,11 ± 0,96 (5,4 ± 3,0 év után), illetve krónikus veseelégtelenség: 0,88 ± 0,81 (5,8 ± 2,8 év után). A gyermekgyógyászati szomatropin-kezeléssel végzett hosszú távú megfigyeléses vizsgálat (GeNeSIS) eredményei a 22 311 szomatropinnal kezelt betegtől (63,0% növekedési hormonhiány, 12,7% idiopátiás alacsony növés, 8,4% Turner-szindróma, 5,7% a gesztációs korhoz képest kisebb testhosszal született csecsemők, 2,6% SHOX-génhiány, 0,4% krónikus veseelégtelenség, 5,5% egyéb, illetve 1,7% ismeretlen eredetű) származó adatokat foglalták magukba, és összhangban voltak a szomatropin ismert biztonságossági profiljával. A legfontosabb biztonságossági célkitűzések, vagyis a 2-es típusú diabetes, az újonnan kialakuló rosszindulatú daganatok és a halálozás incidenciájának értékelése a hasonló életkorú általános populáció adataihoz viszonyítva történt. A 21 448 szomatropinnal kezelt és elemezhető adatokkal rendelkező betegből 18-nál alakult ki 2-es típusú diabetes mellitus a vizsgálat ideje alatt; a 18 betegből 13 azonban már korábban fennálló diabetes kockázati tényezőkről számolt be. A 2-es típusú diabetesre vonatkozó standardizált incidencia arány (95%-os CI) a szomatropinnal kezelt gyermekeknél jelentősen magasabb volt [3,77 (2,24-5,96)], de a 16,8 eset/100 000 személy-év expozíció ritkának tekinthető. A szervezet bármely részén előforduló elsődleges daganatokra vonatkozó standardizált incidencia arány (95%-os CI) azoknál a betegeknél, akiknek kórtörténetében nem szerepel daganatos megbetegedés, 0,71 (0,39-1,20) volt, 14 eset alapján. A szomatropinnal kezelt betegek körében 45 halálesetről számoltak be. A vizsgálat ideje alatt az utánkövetésben résztvevő betegek körében előfordult 42 haláleset alapján, a bármilyen okból bekövetkező halálozásra vonatkozó standardizált halálozási arány (95%-os CI) 0,6 (0,4-0,8) volt az összes alacsony növés diagnózisra együttesen; jelentősen magasabb standardizált halálozási arány kizárólag a betegek azon diagnosztikus alcsoportjainál volt megfigyelhető, akiknek kórtörténetében szervi eredetű növekedési hormonhiány szerepelt, és a magasabb halálozási arány elsősorban korábbi rosszindulatú daganatos betegségnek volt tulajdonítható. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Önkéntes felnőtt férfiaknál 100 µg/ttkg-os adag beadását követően a plazma csúcskoncentráció kb. 55 ng/ml, a felezési idő (t1/2)) közel 4 óra, a maximális abszorpció (AUC[0 to ?]) 475 ng×óra/ml. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A Humatrope rekombináns technológiával előállított humán növekedési hormon. A szubkrónikus toxikológiai vizsgálatok során nem jeleztek súlyos mellékhatásokat. A karcinogenitás és a fertilitás csökkenésének vizsgálatára hosszú távú állatkísérleteket nem végeztek Humatrope-pal. A Humatrope mutagén hatására nincs adat. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése A Humatrope a következő csomagolásokban kapható: Humatrope 18 NE (6 mg): 1 patron (I-es típusú üveg): 6 mg (18 NE) szomatropin por oldatos injekcióhoz, és 3,17 ml oldószeres oldat előretöltött fecskendőben (I-es típusú üveg) egyik végén gumidugattyúval. 1×, 5× kiszerelés Humatrope 36 NE (12 mg): 1 patron (I-es típusú üveg): 12 mg (36 NE) szomatropin por oldatos injekcióhoz, és 3,15 ml oldószeres oldat előretöltött fecskendőben (I-es típusú üveg) egyik végén gumidugattyúval. 1×, 5× kiszerelés Humatrope 72 NE (24 mg): 1 patron (I-es típusú üveg): 24 mg (72 NE) szomatropin por oldatos injekcióhoz, és 3,15 ml oldószeres oldat előretöltött fecskendőben (I-es típusú üveg) egyik végén gumidugattyúval. 1×, 5× kiszerelés Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Elkészítésre és kezelésre vonatkozó utasítások Feloldás: A Humatrope patronban lévő port a mellékelt oldószeres fecskendő segítségével kell feloldani. Illessze a patront az előretöltött oldószeres fecskendőhöz, majd fecskendezze be az oldószeres fecskendő teljes tartalmát a patronba. Az oldószeres fecskendő tűje a folyadéksugarat a patron falára irányítja. Ezt követően a patront óvatosan tízszer fel-le kell fordítani, hogy tartalma teljesen feloldódjon. NEM SZABAD RÁZNI! A kész oldatnak színtelennek és átlátszónak kell lennie, látható részecskéket nem tartalmazhat. Ha az oldat zavaros vagy szilárd részecskéket tartalmaz, NEM SZABAD beadni. A Humatrope patronok csak a megfelelő CE jelzésű adagolóeszközzel alkalmazhatóak. A patronok feltöltését, a tű felhelyezését és a Humatrope beadását az eszközhöz mellékelt használati útmutatóban leírtak szerint kell elvégezni. Az oldószeres fecskendő egyszer használatos, használatot követően dobja el. Minden beadáshoz steril tűt kell használni. Megjegyzés: ?? (két keresztes) Osztályozás: II./2 csoport Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi/kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz). Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. 6.4 Különleges tárolási előírások Hűtőszekrényben (2°C-8°C) tárolandó. Nem fagyasztható! 6.3 Felhasználhatósági időtartam Feloldást megelőzően: 3 év. Feloldást követően az elkészített oldat maximum 28 napig tárolható 2°C-8°C között. A készítmény nem tartható szobahőmérsékleten naponta 30 percnél hosszabb ideig. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Eli Lilly Nederland B. V., Papendorpseweg 83, 3528 BJ Utrecht, Hollandia 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) OGYI-T-5243/01 Humatrope 18 NE (6 mg) injekció patronban (1×) OGYI-T-5243/02 Humatrope 18 NE (6 mg) injekció patronban (5×) OGYI-T-5243/03 Humatrope 36 NE (12 mg) injekció patronban (1×) OGYI-T-5243/04 Humatrope 36 NE (12 mg) injekció patronban (5×) OGYI-T-5243/05 Humatrope 72 NE (24 mg) injekció patronban (1×) OGYI-T-5243/06 Humatrope 72 NE (24 mg) injekció patronban (5×) 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK / MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 1996. szeptember 27. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2009. december 9. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2021. augusztus 26. 11 OGYÉI/46227/2021 OGYÉI/46230/2021 OGYÉI/46233/2021 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Nem végeztek reprodukciós vizsgálatokat a Humatrope-pal állatokban, ezért nem ismert, hogy okoz-e magzati károsodást terhes nőknél, illetve befolyásolja-e a reprodukciós kapacitást. Terhesség alatt a Humatrope-kezelés csak gondos mérlegelést követően alkalmazható. Nem végeztek Humatrope-pal vizsgálatokat szoptató anyáknál. Nem ismert, hogy a szomatropin kiválasztódik-e az anyatejbe. Mivel számos gyógyszer kiválasztódik az anyatejbe, ezért a szoptatás időszakában elővigyázatosság szükséges a Humatrope adagolása során. | 
