Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Rágótabletta. Fehér, kerek, 22 mm átmérőjű, lapos felületű, metszett élű tabletta, egyik oldalán mélynyomású "S405/1000" felirattal. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóTakeda Pharmaceuticals International AG Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 1000 mg lantánt tartalmaz rágótablettánként (lantán-karbonát-hidrát formájában). Ismert hatású segédanyag: A rágótabletták átlagosan 2132 mg dextrátot tartalmaznak, amelynek egy része glükóz. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása (Víztartalmú) dextrátok Vízmentes kolloid szilícium-dioxid Magnézium-sztearát. Javallat4.1 Terápiás javallatok A Fosrenol foszfátmegkötő készítményként hyperphosphataemia kezelésére javallt olyan felnőtt betegek esetében, akik krónikus vesekárosodásban szenvednek, és hemodialízis-kezelésben vagy folyamatos ambuláns peritonealis dialízis (CAPD) kezelésben vesznek részt. A Fosrenol olyan krónikus vesebetegségben szenvedő, nem dializált felnőtt betegek esetében is javallott, akiknél a szérumfoszfátszint ?1,78 mmol/l és önmagában az alacsony foszfáttartalmú étrend nem elégséges a szérumfoszfátszintek kontrollálásához. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás A Fosrenol szájon át alkalmazandó. A tablettákat teljesen szét kell rágni, nem szabad egészben lenyelni. A rágás segítésére a tabletták széttörhetők. Azok a betegek, akiknek nehézséget okoz a tabletta szétrágása, a rágótabletta helyett belsőleges por formájában is bevehetik a gyógyszert, amennyiben ez a gyógyszerforma forgalomban van (lásd 4.4 pont). Felnőttek, beleértve az időseket (> 65 év) is A Fosrenolt étkezés közben vagy közvetlenül az étkezés után kell bevenni; a napi adagot az étkezések számának megfelelően kell elosztani. A foszfát- és folyadékbevitel szabályozása érdekében a betegeknek be kell tartaniuk a javasolt étrendet. A Fosrenol rágótabletta formájában kerül forgalomba, szedéséhez nem szükséges folyadékbevitel. A szérumfoszfátszintet nyomon kell követni, és a Fosrenol dózisát 2-3 hetenként ellenőrizni kell az elfogadható szérumfoszfátszint eléréséig, majd folytatni kell a rendszeres monitorozást. A kontrollált szérumfoszfátszint elérését napi 750 mg dózistól kezdődően igazolták. A klinikai vizsgálatokban - korlátozott számú betegen - vizsgált legnagyobb dózis 3750 mg volt. A lantánkezelésre reagáló betegek esetében az elfogadható szérumfoszfátszint eléréséhez rendszerint napi 1500 - 3000 mg lantándózisra volt szükség. Gyermekek és serdülők A Fosrenol biztonságosságát és hatásosságát 18 év alatti gyermekek és serdülők esetében nem igazolták (lásd 4.8 és 5.1 pont). A jelenleg rendelkezésre álló adatok az 5.1 és 5.2 pontban olvashatók, de adagolási javaslat nem tehető. Májkárosodás A májkárosodásnak a Fosrenol farmakokinetikájára gyakorolt hatása még nem ismert. Hatásmechanizmusa és a májban történő metabolizmus hiánya miatt a dózist nem kell módosítani, de a beteget szorosan monitorozni kell (lásd 4.4. és 5.2 pont). Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Hypophosphataemia. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Fosrenollal végzett állatkísérletekben kimutatták, hogy a lantán lerakódik a szövetekben. A legfeljebb 4,5 évig Fosrenollal kezelt betegekből vett 105 csontszövetminta vizsgálata során a lantánszint folyamatos emelkedését figyelték meg (lásd 5.1 pont). A lantán gastrointestinalis nyálkahártyában történő lerakódásának eseteiről számoltak be, főleg hosszú távú alkalmazás után. A lantán gastroduodenalis nyálkahártyában történő lerakódása az endoszkópos képeken különböző méretű és alakú fehéres léziók formájában jelentkezik. Emellett lantánlerakódás esetén a gastroduodenalis nyálkahártyában különböző patológiás elváltozások is azonosíthatók voltak, például krónikus vagy aktív gyulladás, a mirigyek sorvadása, regenerációs elváltozások, foveolaris hyperplasia, intestinális metaplasia és neoplasia. A Fosrenol két évnél hosszabb klinikai vizsgálatokban való alkalmazásáról jelenleg csak korlátozott adatok állnak rendelkezésre. A vizsgálati alanyok lantán-karbonáttal történő, legfeljebb 6 évig tartó kezelése azonban nem utalt az előny-kockázat arány változására. A lantán alkalmazása kapcsán beszámoltak gastrointestinalis obstructio, ileus, subileus és gastrointestinalis perforatio eseteiről, amelyek közül néhány eset műtéti beavatkozást vagy hospitalizációt igényelt (lásd 4.8 pont). A lantán-kezelés csak gondos mérlegelés után alkalmazható olyan betegeknél, akik hajlamosak a gastrointestinalis obstructio, ileus, subileus és perforatio kialakulására, például akiknél fennáll a gastrointestinalis rendszert érintő anatómiai eltérés (pl. diverticulosis, peritonitis, a kórelőzményben szereplő gastrointestinalis műtét, gastrointestinalis carcinoma és gastrointestinalis fekély) vagy hypomotilitással járó betegség (pl. székrekedés, diabeteses gastroparesis), illetve olyan gyógyszerekkel történő együttes alkalmazás esetén, amelyekről ismert, hogy elősegítik ezeket az állapotokat. A lantán-karbonáttal végzett kezelés alatt az orvosoknak és a betegeknek oda kell figyelniük minden esetben azokra a gastrointestinalis - különösen székrekedésben és hasi fájdalomban/puffadásban megnyilvánuló - jelekre és tünetekre, amelyek bélelzáródást, ileust vagy subileust jelezhetnek. A lantán-karbonát-kezelés megszakítása javasolt azoknál a betegeknél, akiknél súlyos székrekedés vagy egyéb súlyos gastrointestinalis jel vagy tünet jelentkezik, függetlenül a hajlamosító körülményektől. Akut gyomorfekélyben, colitis ulcerosában, Crohn-betegségben vagy bélelzáródásban szenvedő betegek nem vettek részt a Fosrenol klinikai vizsgálataiban. A Fosrenol tablettát teljesen szét kell rágni, nem szabad egészben lenyelni (lásd 4.2 pont). A nem szétrágott vagy részlegesen szétrágott Fosrenol tabletták kapcsán súlyos gastrointestinalis szövődményekről számoltak be. Veseelégtelenségben szenvedő betegeknél hypocalcaemia alakulhat ki. A Fosrenol nem tartalmaz kalciumot. A szérumkalciumszintet ezért ennél a betegpopulációnál rendszeresen ellenőrizni kell, és megfelelő kalciumpótlást kell biztosítani számukra. A lantánt nem a májenzimek metabolizálják, hanem főként az epébe választódik ki. Az epeelfolyás jelentős csökkenését eredményező állapotok a lantán fokozatosan csökkenő eliminációját okozhatják, amely a lantán magasabb plazmaszintjét és fokozott szöveti depozícióját idézheti elő (lásd 5.2 és 5.3 pont). Mivel a felszívódott lantán kiválasztásának fő szerve a máj, ajánlott a májfunkció-vizsgálatok figyelemmel kísérése. Hypophosphataemia kialakulása esetén a Fosrenol alkalmazását abba kell hagyni. A lantán-karbonátot szedő betegeknél a hasi röntgenvizsgálat kontrasztanyagadásra jellemző, sugárfogó anyag jelenlétét mutató képet adhat. Ritkán előforduló glükóz-galaktóz malabszorpcióban szenvedő betegek a készítményt nem szedhetik. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A Fosrenol szédülést és vertigot válthat ki, amely károsíthatja a járművezetési és a gépkezelési képességeket. 4.9 Túladagolás Túladagolásról nem számoltak be. I. fázisú vizsgálatok során az egészséges önkénteseknek adott legmagasabb napi lantánadag 4718 mg volt, melyet 3 napon keresztül alkalmaztak. A nemkívánatos események, köztük az émelygés és a fejfájás, enyhék vagy közepesen súlyosak voltak. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók A lantán-karbonát-hidrát növelheti a gyomor pH-értékét. Azokat a készítményeket, amelyekről ismert, hogy kölcsönhatásba lépnek antacidumokkal, a Fosrenol bevételét megelőző vagy azt követő 2 órán belül nem javasolt bevenni (pl. klorokin, hidroxi-klorokin és ketokonazol). Egészséges egyénekben a lantán felszívódását és farmakokinetikáját nem befolyásolta citráttal történő együttes alkalmazás. A zsírban oldódó A-, D-, E- és K-vitaminok szérumszintjeit a klinikai vizsgálatok során nem befolyásolta a Fosrenol alkalmazása. Humán önkéntesekkel végzett vizsgálatok során kimutatták, hogy a Fosrenol digoxinnal, warfarinnal vagy metoprolollal való alkalmazása nem okoz klinikailag lényeges változásokat ezen gyógyszerek farmakokinetikai profiljában. Szimulált gyomornedvben a lantán-karbonát-hidrát nem képezett oldhatatlan komplexet warfarinnal, digoxinnal, fruszemiddel, fenitoinnal, metoprolollal vagy enalaprillal, ami arra utal, hogy kicsi a valószínűsége annak, hogy befolyásolja ezen gyógyszerek felszívódását. Ugyanakkor olyan gyógyszerekkel, mint pl. a tetraciklin és a doxiciklin, elméletileg felléphet gyógyszerkölcsönhatás, ezért egyidejű alkalmazásuk esetén javasolt, hogy a Fosrenol bevétele előtt vagy után 2 órán belül ezek ne legyenek alkalmazva. Egy egészséges önkéntesekkel végzett, egyszeri adagolású vizsgálatban a Fosrenollal együtt, szájon át bevett ciprofloxacin biohasznosulása körülbelül 50%-kal csökkent. Javasolt, hogy a szájon át szedett floxacin-készítményeket a Fosrenol bevétele előtt legalább 2 órával vagy utána legalább 4 órával vegye be a beteg. Kimutatták, hogy a foszfátmegkötők (beleértve a Fosrenolt) csökkentik a levotiroxin felszívódását. Következésképpen a pajzsmirigyhormon-pótló kezelés nem alkalmazható 2 órán belül a Fosrenol bevétele előtt vagy után, és azoknál a betegeknél, akik mindkét gyógyszert szedik, ajánlott a TSH-szint szorosabb figyelemmel kísérése. A lantán-karbonát-hidrát nem egy citokróm P450-szubsztrát, és nem gátolja szignifikánsan a fő humán citokróm P450-izoenzimek - CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4, CYP2C9 vagy CYP2C19 - működését, in vitro. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A leggyakrabban jelentett mellékhatások a fejfájást és az allergiás bőrreakciókat leszámítva a gastrointestinalis tünetek voltak, melyek minimalizálhatók a Fosrenol étkezés közben történő bevételével, és általában csökkennek a folyamatos adagolás során (lásd 4.2 pont). A mellékhatásokat az alábbi gyakorisági kategóriákba sorolják be: nagyon gyakori (?1/10); gyakori (?1/100 - <1/10); nem gyakori (?1/1000 -<1/100); ritka (?1/10 000 -<1/1000); nagyon ritka (<1/10 000); nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Fertőző betegségek és parazitafertőzések Nem gyakori Gastroenteritis, laryngitis Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Nem gyakori Eosinophilia Endokrin betegségek és tünetek Nem gyakori Hyperparathyreosis Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Gyakori Hypocalcaemia Nem gyakori Hypercalcaemia, hyperglykaemia, hyperphosphataemia, hypophosphataemia, anorexia, fokozott étvágy Idegrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori Fejfájás Nem gyakori Szédülés, ízérzés megváltozása A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei Nem gyakori Vertigo Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori Abdominalis fájdalom, diarrhoea, nausea, vomitus Gyakori Obstipatio, dyspepsia, flatulentia Nem gyakori Ileus, subileus, bélelzáródás, irritábilis bél szindróma, oesophagitis, stomatitis, laza széklet, emésztési zavar, gastrointestinalis betegség (külön megjelölés nélkül), szájszárazság, fogbetegség, eructatio Ritka Bélperforáció A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Nem gyakori Alopecia, fokozott verejtékezés A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Nem gyakori Arthralgia, myalgia, osteoporosis Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Nem gyakori Asthenia, mellkasi fájdalom, kimerültség, rossz közérzet, perifériás ödéma, fájdalom, szomjúság Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Nem gyakori Emelkedett alumíniumszint a vérben, emelkedett GGT-szint, emelkedett májtranszamináz-szint, emelkedett alkalikusfoszfatáz-szint, testtömegcsökkenés Nem ismert Gyógyszermaradványok jelenléte1 1Lásd a lantán gastrointestinalis nyálkahártyában történő lerakódására vonatkozó figyelmeztetést a 4.4 pontban. Forgalomba hozatalt követő tapasztalatok A Fosrenol engedélyezését követő alkalmazása során allergiás bőrreakciókról (például bőrkiütésről, urticariáról és pruritusról) számoltak be, amelyek szoros időbeli kapcsolatot mutattak a lantán-karbonát-kezeléssel. Klinikai vizsgálatok során allergiás bőrreakciók nagyon gyakran (? 1/10) előfordultak, mind a Fosrenollal, mind a placeboval/aktív összehasonlító készítménnyel kezelt csoportban. Bár számos további, egyedi reakciót is jelentettek, e reakciók egyike sem minősül váratlannak ebben a betegpopulációban. Átmeneti QT-változásokat is megfigyeltek, de ezek nem társultak a kardiális mellékhatások növekedésével. Gyermekek és serdülők A gyermekeknél jelentkező mellékhatások gyakoriságát, típusát és súlyosságát teljes mértékben még nem állapították meg. A bizonytalanság különösen a csontokban való felhalmozódásban és a gyermekek kezelése során jelentkező növekedési retardáció kockázatában áll fenn. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: hyperkalaemia és hyperphosphataemia kezelésére szolgáló gyógyszerek, ATC-kód: V03A E03 A Fosrenol lantán-karbonát-hidrátot tartalmaz. A lantán-karbonát-hidrát foszfátmegkötő hatása a lantánionok nagy affinitásától függ, amely a gyomor savas közegében a karbonátsóból szabadul fel a táplálékkal bevitt foszfát megkötésére. Oldhatatlan lantán-foszfát képződik, amely csökkenti a foszfát felszívódását a gastrointestinalis traktusból. Összesen 1130, krónikus veseelégtelenségben szenvedő, hemodialízis- vagy CAPD-kezelésben részt vett beteget vizsgáltak két II. fázisú és két III. fázisú vizsgálatban. Három vizsgálat placebokontrollos volt (1 fix és 2 titrált dózisú), és egy kalcium-karbonátot tartalmazott aktív komparátorként. Ezen vizsgálatok ideje alatt 1016 beteg kapott lantán-karbonátot, 267 kalcium-karbonátot és 176 placebót. Két placebokontrollos, randomizált vizsgálatba dializált betegeket vettek fel a korábban használt foszfátkötők kimosása után. Miután elvégezték a lantán-karbonát titrálását úgy, hogy az egyik vizsgálatban a szérum foszfátszintje 1,3 és 1,8 mmol/l közé került (legfeljebb 2250 mg/nap), a másik vizsgálatban pedig a < 1,8 mmol/l tartományba került (legfeljebb 3000 mg/nap), a betegeket lantán-karbonát, illetve placebo fenntartó kezelésre randomizálták. A négyhetes randomizált, placebokontrollos fázist követően a szérum foszfátkoncentrációja mindkét vizsgálatban 0,5 - 0,6 mmol/l-rel emelkedett a lantán-karbonát-kezelésen maradt betegekhez képest. A lantán-karbonátot kapó betegek 61%-ánál maradt fenn a hatás, míg a placebót kapó betegeknek 23%-ánál. Az aktív összehasonlító vizsgálat kimutatta, hogy az 5 hétig tartó titrálási időszak végére a szérumfoszfátszint a lantán-csoport 51%-ánál csökkent az 1,8 mmol/l célszintre, míg ez a kalcium-karbonáttal kezelt csoport 57%-ánál történt meg. A 25. héten a szabályozott szérumfoszfátszintet mutató randomizált betegek aránya hasonló volt a két kezelési csoportban, 29% a lantán, míg 30% a kalcium-karbonát-csoport esetében (hiányzó = kudarc megközelítést alkalmazva). Az átlag szérumfoszfátszint mindkét kezelési csoportban hasonló mértékben csökkent. További hosszú távú, kiterjesztett vizsgálatok egyes betegek esetében kimutatták foszfátszint-csökkenés fennmaradását a lantán-karbonát legalább 2 éves, folyamatos adása után. Összehasonlító tanulmányokban beszámoltak arról, hogy hypercalcaemia a Fosrenollal kezelt betegek 0,4%-ánál, míg a kalciumkötő készítményekkel kezelt betegek 20,2%-ánál lépett fel. A szérum-PTH-koncentráció a beteg szérumkalcium- és -foszfátszintjének, valamint D-vitamin-szintjének függvényében változhat. A Fosrenol nem mutatott semmilyen közvetlen hatást a szérum-PTH-koncentrációra. A hosszú távú csontvizsgálatok folyamán az idő előrehaladtával a csontok lantánkoncentrációjának növekedését figyelték meg az átlagolt adatokból a kontrollpopulációban. 24 hónap elteltével az emelkedés középértéke háromszorosan meghaladta az 53 ?g/ttkg kiindulási értéket. A lantán-karbonáttal kezelt betegeknél a csontok lantánkoncentrációja a lantán-karbonát-kezelés első 12 hónapjában 1328 ?g/ttkg középértékre növekedett (tartomány: 122 - 5513 ?g/ttkg). A koncentrációk középértéke és a tartomány 18 és 24 hónapnál hasonlóak voltak a 12 hónapos eredményhez. 54 hónapnál a középérték 4246 ?g/ttkg volt (tartomány:1673 - 9792 ?g/ttkg). Összehasonlító csontszövettani vizsgálat (kiinduláskor és az első vagy második év végén) Fosrenollal vagy kalcium-karbonáttal kezelt randomizált betegeken és egy második tanulmányban Fosrenollal vagy alternatív kezelésben részesült randomizált betegeken nem mutatott különbséget a csontritkulás alakulásában a két csoport között. Gyermekek és serdülők Egy nyílt elrendezésű vizsgálatot végeztek a Fosrenol hatásosságának és biztonságosságának értékelésére hyperphosphataemiás, krónikus vesebetegségben szenvedő, dializált pediátriai betegek körében. Ebben a vizsgálatban nem érték el az eredetileg tervezett mintanagyságot, amely a kalcium-karbonáttal való statisztikai noninferioritási összehasonlításhoz szükséges, így kizárólag leíró elemzést végeztek a végső adatokon. A teljes vizsgálati populációban (Full Analysis Set, FAS) összesen 52 beteg volt, akik a vizsgálat 2b. és 3. részében lantán-karbonátot kaptak. A 2b. részben 51 beteget vontak be és 10 beteg esetében szakították meg a vizsgálatot; a 3. részben 42 beteget vontak be és 7 beteg esetében szakították meg a vizsgálatot; a teljes expozíció 26,4 betegév, a megfigyelési idő pedig 36,8 betegév volt. A 8 hetes Fosrenol-kezelést követően az elsődleges elemzési populációba bevont betegek 35%-a érte el a Kidney Disease Outcomes Quality Initiative (KDOQI) szerinti szérumfoszfor-célértékeket (<12 éveseknél < 1,94 mmol/l; 12 és 18 év között < 1,78 mmol/l). Nem merült fel új biztonságossági aggály a lantán-karbonáttal kapcsolatban, amikor átlag 1705 mg/nap (medián 1500 mg) dózisban alkalmazták krónikus vesebetegségben szenvedő, dializált pediátriai betegek körében. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Mivel a lantán és a táplálékkal bevitt foszfor közötti kötés a gyomorban és a vékonybél felső szakaszán alakul ki, a Fosrenol terápiás hatékonysága nem függ a lantán plazmaszintjétől. A lantán jelen van a környezetben. A nem lantán-karbonát-hidráttal kezelt, krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegeknél a III. fázisú klinikai vizsgálatok során mért háttérszintek a plazmában < 0,05 - 0,90 ng/ml, a csontszövettani mintákban pedig < 0,006 - 1,0 ?g/g koncentrációt mutattak. Felszívódás A lantán-karbonát-hidrát vízben gyengén oldódik (< 0,01 mg/ml, 7,5 pH-értéken), és szájon át történő bevételt követően minimálisan szívódik fel. Az abszolút orális biohasznosulás emberben becslések szerint < 0,002%. Egészséges személyeknél a plazma AUC- és Cmax-értékei a dózis függvényében, de az egyszeri, 250 - 1000 mg lantándózisok per os alkalmazása után az arányosnál kisebb mértékben, az oldás által korlátozott felszívódással összhangban nőttek. A látszólagos plazmaeliminációs felezési idő egészséges egyéneknél 36 óra volt. A 10 napon keresztül, naponta 3 alkalommal 1000 mg lantánt kapó vesedializált betegeknél az átlagos (? SD) plazma-csúcskoncentráció 1,06 (? 1,04) ng/ml, az átlagos AUClast pedig 31,1 (? 40,5) ng×óra/ml volt. Lantán-karbonát-hidrátot legalább két éven át szedő 1707 vesedializált betegen végzett rendszeres vérszintellenőrzés nem mutatott ki növekedést a lantán plazmakoncentrációjában ezalatt az időszak alatt. Eloszlás A lantán nem halmozódik fel a betegek vagy állatok plazmájában a lantán-karbonát-hidrát ismételt per os alkalmazását követően. Az per os alkalmazott lantán kis része felszívódik és erősen kötődik a plazmafehérjékhez (> 99,7%), és állatkísérletekben nagymértékben eloszlott a szisztémás szövetekben, túlnyomórészt a csontokban, májban és a gastrointestinalis traktusban, beleértve a bélfodri nyirokcsomókat. Hosszú távú állatkísérletek szerint a lantánkoncentráció számos szövetben, beleértve a gastrointestinalis traktust, a csontokat és a májat, több nagyságrenddel növekedett a plazmában levő értékekhez viszonyítva. Egy látszólagos steady-state lantánszint jött létre néhány szövetben, például a májban, ugyanakkor a gastrointestinalis traktusban a kezelés időtartamával növekedett a lantánszint. A kezelés befejezése után a szövetek lantánszintjének változása szövetenként eltérő volt. A kezelés befejezését követő több mint 6 hónap után is viszonylag nagy arányban volt kimutatható a lantán a szövetekben ?középérték %-ban a csontszövetben ? 100% (patkány) és ? 87% (kutya), illetve a májban ? 6% (patkány) és ? 82% (kutya)?. A lantán szöveti lerakódásával kapcsolatban nem figyeltek meg mellékhatásokat a hosszútávú állatkísérletekben magas lantán-karbonát-dózisok per os alkalmazásakor (lásd 5.3 pont). (A vesedializált betegektől lantán-, illetve kalciumtartalmú foszfátmegkötő készítményekkel történő 1 éves kezelést követően vett csontszöveti minták lantánkoncentrációjáról az 5.1. pontban találhat bővebb információt.) Az 500 mg-os egyszeri dózisú lantán-karbonátot kapó (< 12 éves korú) gyermekeknél a lantán átlagos Cmax- és AUClast-értéke az 1000 mg lantán-karbonátot kapó (? 12 éves korú) serdülők értékének körülbelül egyharmada volt (átlagos Cmax 0,214 ng/ml vs. 0,646 ng/ml, és átlagos AUClast 2,57 ng×óra/ml vs. 8,31 ng×óra/ml). Biotranszformáció A lantán nem metabolizálódik. Májkárosodásban szenvedő krónikus vesebetegekkel nem végeztek vizsgálatokat. Egyidejű májbetegségben is szenvedő betegek esetében a III. fázisú klinikai vizsgálatok során nem volt megfigyelhető a plazma lantánszintjének növekedése, illetve a májfunkciók rosszabbodása 2 évig tartó Fosrenol-kezelés után. Elimináció A lantán főleg a széklettel választódik ki, egészséges egyénekben a per os dózis mindössze kb. 0,000031%-a választódik ki a vizeleten keresztül (vese-clearence kb.1 ml/perc, ami a teljes plazma-clearence ? 2%-a). Állatoknál intravénás alkalmazás után a lantán főleg az ürülékkel (a dózis 74%-a), az epén és a bélfalon keresztüli direkt transzferrel választódik ki. A vesén keresztüli kiválasztódás kismértékű. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A hagyományos - farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási, termékenységi és genotoxicitási - vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Egy biztonságossági farmakológiai vizsgálat során a lantán-karbonát-hidrát patkányoknál csökkentette a gyomor savas kémhatását. Patkányoknak a vemhesség 6. napjától a szülés utáni 20. napig nagy dózisban adott lantán-karbonát-hidrát az anyaállatra nem volt hatással, de az újszülötteknél a normálisnál alacsonyabb születési súlyt és bizonyos fejlődés késéseket (szem- és hüvelynyílás) figyeltek meg. Nyulaknak a vemhesség ideje alatt nagy dózisban adott lantán-karbonát-hidrát esetében csökkent táplálékfelvétellel és súlygyarapodással járó anyai toxicitást, megnövekedett pre- és posztimplantációs veszteségeket és az újszülött normálisnál alacsonyabb születési súlyát figyelték meg. A lantán-karbonát-hidrát nem volt karcinogén egereknél vagy patkányoknál. Egereknél a gyomormirigy-adenomákban növekedést figyeltek meg a nagy dózissal (1500 mg/ttkg/nap) kezelt csoportban. Az egereknél a neoplasiás reakció összefüggésben van a spontán patológiai gyomor-elváltozások exacerbatiójával, és klinikai jelentősége csekély. Állatkísérletekben a lantán szövetekben való lerakódását mutatták ki, főleg a gastrointestinalis traktusban, a bélfodri nyirokcsomókban, májban és csontokban (lásd 5.2 pont). Az egészséges állatokon végzett élettartam-vizsgálatok ugyanakkor nem utalnak a Fosrenol emberi alkalmazásának veszélyére. Specifikus immunotoxicitási vizsgálatokat nem végeztek. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése Műselyem vattát tartalmazó, polipropilénből készült csavaros, garanciazáras, gyermekbiztonsági kupakkal lezárt fehér, henger alakú HDPE-tartály. Kiszerelések 10 db vagy 15 db tabletta. A gyűjtőcsomagolás 90 db (6×15 db) rágótablettát tartalmaz. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Bármilyen fel nem használt készítmény, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés: ?? (két kereszt) Osztályozás: II. csoport Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V). 6.4 Különleges tárolási előírások Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 3 év. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Takeda Pharmaceuticals International AG Ireland Branch Block 2 Miesian Plaza 50 - 58 Baggot Street Lower Dublin 2, D02 HW68 Írország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) OGYI-T-20336/04 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK / MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2007. április 23. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2014. március 19. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2023. december 12. 10 OGYÉI/75233/2022 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség A Fosrenol terhes nőknél történő alkalmazásáról nincsenek megfelelő adatok. Egy patkányokon végzett vizsgálat magas dózisok esetén reproduktív foetotoxicitást (késleltetett szemnyitás és szexuális érettség) és csökkent kölyöksúlyokat mutatott (lásd 5.3 pont). Embernél a potenciális veszély nem ismert. A Fosrenol alkalmazása nem javasolt terhesség alatt. Szoptatás Nem ismert, hogy a lantán kiválasztódik-e a humán anyatejbe. A lantán tejbe történő kiválasztódását nem vizsgálták állatoknál. A szoptatás folytatásával/abbahagyásával, illetve a Fosrenol-kezelés folytatásával/abbahagyásával kapcsolatos döntést gondosan meg kell fontolni, figyelembe véve a szoptatás esetleges előnyét a gyermek, valamint a Fosrenol-kezelés esetleges előnyét a szoptató anya számára. Termékenység Embereknél a lantán-karbonát esetében nem állnak rendelkezésre termékenységgel kapcsolatos adatok. Patkányokon végzett toxikológiai vizsgálatokban a lantán-karbonát nem befolyásolta hátrányosan a termékenységet. | 
