Mediris

Farmakológia

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Obstruktív légúti betegségekre ható egyéb szerek, inhalációs szerek, antikolinergikumok
ATC: R03B B04

Hatásmechanizmus
A tiotropium-bromid hosszú hatástartamú, szelektív muszkarin-receptor-antagonista - a klinikai terminológia szerint antikolinerg hatású gyógyszer. A hörgőfali simaizomzatban található muszkarin-receptorokhoz kötődve, a tiotropium-bromid gátolja a paraszimpatikus idegvégződésekből felszabaduló acetilkolin kolinerg (bronchoconstrictiv) hatását. A tiotropium-bromid hasonló affinitással kötődik a légutakban található M1-M5 muszkarin-receptorokhoz, és az M3-receptorok kompetitív és reverzíbilis gátlásával a hörgőfali simaizomzat ellazulását eredményezi.
A hatás erőssége arányos az alkalmazott dózis nagyságával és időtartama meghaladta a 24 órát.
A hosszú hatástartam oka minden bizonnyal az, hogy a tiotropium-bromid rendkívül lassan disszociál az M3-receptorokról, disszociációs felezési ideje számottevően hosszabb az ipratropiuménál. Lévén N-kvaterner vegyület, az inhalációban alkalmazott tiotropium-bromid antikolinerg hatása csak lokálisan érvényesül (szelektíven, a hörgőrendszerben); terápiás tartománya elegendően széles és csak nagyobb adagban fejthet ki szisztémás antikolinerg hatást.

Farmakodinámiás hatások
A tiotropium-bromid inhalálása után jelentkező hörgőtágulat elsősorban a lokális (légúti) és nem a szisztémás hatás következménye.
A tiotropium-bromid az M2-receptorokról hamarabb disszociál, mint az M3-receptorokról. Az in vitro funkcionális vizsgálatok eredményei alapján (kinetikailag kontrollált) a tiotropium-bromid a receptorok M3-altípusához szelektívebben kötődik, mint az M2-altípushoz. Számottevő hatáserőssége és receptorokról történő disszociációjának lassúsága folytán jelentős mértékű és hosszan tartó hörgőtágító hatást fejt ki a COPD-ben szenvedő betegekben.

Szív elektrofiziológia
Elektrofiziológia: A Spiriva 18 mikrogramm és 54 mikrogramm adagját (a terápiás dózis háromszorosát) több mint 12 napig kapó 53 egészséges önkéntes bevonásával végzett vizsgálatban az EKG-mérések során nem észlelték a QT-szakasz megnyúlását.

Klinikai hatásosság és biztonságosság
A klinikai fejlesztési program keretében 4, egy év időtartamú és 2, hat hónap időtartamú, randomizált, kettős vak vizsgálatot végeztek 2663 beteggel (közülük 1308-at kezeltek tiotropiummal). Az egy éves vizsgálatok közül kettőben placebót, a másik kettő során ipratropiumot használtak kontroll készítményként. Mind a két hathónapos vizsgálatban a szalmeterolt és placebót használtak kontrollként. A kezelés hatékonyságát a légzésfunkciós paraméterek, a dyspnoe súlyossága, a heveny fellángolások gyakorisága és az egészségi állapottól függő életminőség változásai alapján ítélték meg.

Légzésfunkció
A naponta egyszer inhalált tiotropium hatására számottevően javult a légzésfunkció (erőltetett kilégzési volumen 1 másodpercre jutó hányada - FEV1; erőltetett vitálkapacitás - FVC). A javulás már az első adag alkalmazását követő 30 percen belül észlelhető volt és 24 órán keresztül fennmaradt. A farmakodinamikai egyensúlyi állapot (steady-state) 1 héten belül kialakult; a hörgőtágító hatás a kezelés harmadik napján már maximális volt. A betegek által naponta ismételt mérések eredményei alapján a tiotropium hatására jelentős mértékben nőtt a reggeli, ill. az esti órákban mért PEFR (kilégzési csúcsáramlás, peak expiratory flow rate). Az egy éves kezelés időtartama alatt mindvégig töretlenül érvényesült a Spiriva hörgőtágító hatása; nem észlelték gyógyszertolerancia kialakulását.

Egy randomizált, placebokontrollos vizsgálat 105, COPD-ben szenvedő résztvevőjénél megállapították, hogy a tiotropium placebóhoz hasonlított hörgőtágító hatása a 24 órás adagolási intervallum során mindvégig érvényesült - függetlenül attól, hogy reggelente vagy esténként alkalmazták-e a napi adagot.

Klinikai vizsgálatok (legfeljebb 12 hónapig terjedő)

Dyspnoe, terhelési tolerancia
A tiotropium szignifikáns mértékben enyhítette a dyspnoét - a Mahler-féle átmeneti légszomj index [Mahler Transitional Dyspnoea Index] alapján mérve. Ez a javulás a kezelés ideje alatt mindvégig észlelhető maradt.

COPD-ben szenvedő, a középsúlyos-súlyos tüneteket mutató betegeken végzett két randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálat 433 betegében a dyspnoe javulásának hatását vizsgálták terhelési toleranciára. E vizsgálatokban a 6 hetes Spiriva-kezelés szignifikánsan javította a tünetek által korlátozott terhelési tolerancia idejét a kerékpár-ergometria során, a placebóhoz képest a maximális munkateljesítmény 75%-ánál az egyik (A) vizsgálatban 19,7%-kal, ill. a másik (B) vizsgálatban pedig 28,3%-kal.

Egészséggel összefüggő életminőség
Egy 9 hónapos, 492 beteg bevonásával végzett randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban a Spiriva szignifikánsan növelte az életminőséget a St. George's Respiratory Questionnaire (SGRQ) kérdőívvel meghatározott összpontszám (total score) alapján. Az SGRQ összpontszámban jelentős javulást elérő (értsd > 4 egység) betegek aránya 10,9%-kal magasabb volt a Spiriva-kezelésnél a placebocsoporttal összehasonlítva (59,1% volt a Spiriva-csoportban a kontroll csoport (placebo) 48,2%-ával szemben [p= 0,029]). Az átlagos különbség a csoportok közt 4,19 egység volt (p= 0,001, konfidencia intervallum: 1,69-6,68). Az SGRQ pontszám szerinti javulás a "tüneti" szegmens esetén 8,19 egység, az "aktivitási" szegmensre 3,91 egység, míg az "impakt (mindennapi életre gyakorolt hatás)" szegmensnél 3,61 egység volt. Minden egyes szegmens javulása szignifikáns volt.

COPD exacerbációk
Egy, 1829 középsúlyos-nagyon súlyos COPD-ben szenvedő betegen végzett, randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban a tiotropium-bromid statisztikailag szignifikánsan (32,2%-ról 27,8%-ra) csökkentette azon betegek arányát, akik a COPD exacerbációját tapasztalták és statisztikailag szignifikánsan (19%-kal) csökkentette az exacerbációk számát (1,05-ről 0,85-re csökkent az eset/kezelt betegév). Fontos kiegészítő információ, hogy a tiotropium-bromidot kapó csoport betegeinek 7%-a és a placebo-csoport betegeinek 9,5%-a került kórházba a COPD exacerbációja (p = 0,056) miatt. A COPD miatt hospitalizáltak száma 30%-kal csökkent (0,25-ról 0,18-ra csökkent az eset/kezelt betegév).

Egy 1 éves, véletlen besorolásos, kettős vak, kettős álkezeléses, paralellcsoportos vizsgálatban a naponta egyszer adott 18 mikrogramm Spiriva-kezelés és a naponta kétszer adott 50 mikrogramm HFA pMDI szalmeterol-kezelés közepesen súlyos és súlyos exacerbációk incidenciájára kifejtett hatásait hasonlították össze 7376 olyan COPD-s betegnél, akiknek a megelőző évben exacerbáció szerepelt a kórtörténetében.

1. táblázat: Az exacerbációs végpontok összefoglalása

Végpont
Spiriva
18 mikrogramm (HandiHaler)
N = 3707
Salmeterol
50 mikrogramm (HFA pMDI)
N = 3669
Arány
(95% CI)
p-érték
Az első exacerbációig eltelt idő [napok]
187
145
0,83
(0,77-0,90)
< 0,001
Az első súlyos (kórházi felvételt szükségessé tevő) exacerbációig eltelt idő
-
-
0,72
(0,61-0,85)
< 0,001
Betegek száma 1 vagy annál több exacerbációval, n (%)*
1277 (34,4)
1414 (38,5)
0,90
(0,85-0,95)
< 0,001
Betegek száma 1 vagy annál több súlyos (kórházi kezelést szükségessé tevő) exacerbációval, n (%)*
262 (7,1)
336 (9,2)
0,77
(0,66-0,89)
< 0,001
Az idő [napok] a betegek első kvartilisára vonatkozik. Az eseményig eltelt idő elemzését Cox-féle arányos hazárd modellel végeztük, kovariáns volt az (összesített) centrum és a kezelés; az arány a rizikó arányt jelenti.
§ Az eseményig eltelt idő elemzését Cox-féle arányos hazárd modellel végeztük, kovariáns volt az (összesített) centrum és a kezelés; az arány a rizikó arányt jelenti. A betegek első kvartilisára vonatkozó idő [napok] nem volt kiszámítható, mivel a súlyos exacerbációjú betegek aránya túl alacsony volt.
* Eseményt tapasztaló betegek száma, Cochran-Mantel-Haenszel teszttel megállapítva, összesített centrumok szerint; az arány a rizikó arányt jelenti.

A szalmeterollal összehasonlítva a Spiriva növelte az első exacerbációig eltelt időt (187 nap vs. 145 nap), és 17%-kal csökkentette a kockázatát (kockázati arány: 0,83; 95%-os konfidencia intervallum [CI]: 0,77-0,90; p < 0,001). A Spiriva növelte az első súlyos (kórházi kezelést szükségessé tevő) exacerbációig eltelt időt is (kockázati arány: 0,72; 95%-os CI: 061-0,85; p < 0,001).

Hosszú távú klinikai vizsgálatok (1 évnél hosszabb, 4 évig terjedő)

Egy 4 éven át tartó, randomizált, kettős vak, placebokontrollos klinikai vizsgálatban 5993 randomizált betegnél (3006 beteg placebót, 2987 beteg Spiriva-t kapott) azt találták, hogy a placebóhoz képest a Spiriva alkalmazásának köszönhetően a FEV1 javulása 4 éven át tartósan fennmaradt. A Spiriva-csoportban a betegek nagyobb hányada teljesítette a ? 45 hónapos kezelést, mint a placebocsoportban (63,8% vs. 55,4%, p < 0,001). A FEV1 csökkenésének évekre lebontott sebessége a placebóhoz képest hasonló volt a Spiriva és a placebo között. A kezelés során 16%-kal csökkent a halálozás kockázata. A halálozási arány 4,79 volt 100 betegévenként a placebocsoportban, míg 4,1 100 betegévenként a tiotropium-csoportban (kockázati arány (tiotropium/placebo) = 0,84, 95%-os CI = 0,73-097). A tiotropium-kezelés (amint azt a mellékhatás-jelentés során regisztrálták) a légzési elégtelenség kockázatát 19%-kal csökkentette (2,09 vs. 1,68 eset 100 betegévenként, relatív kockázat (tiotropium/placebo) = 0,81, 95%-os CI = 0,65-0,999).

Hosszú távú tiotropium aktívkontrollos vizsgálat

Egy hosszú távú, nagy volumenű, randomizált, kettős vak, aktívkontrollos vizsgálatban maximum 3 éves megfigyelési periódusban hasonlították össze a Spiriva Respimat és a Spiriva HandiHaler hatásosságát és biztonságosságát (5711 beteg használt Spiriva Respimat-ot; 5694 beteg használt Spiriva HandiHaler-t). Az elsődleges végpontok az első COPD-exacerbációig eltelt idő, a bármely okú mortalitásig eltelt idő, és egy alcsoport vizsgálatban (906 beteg) a mélyponti (dózis előtti) FEV1 voltak.

Az első COPD-exacerbációig eltelt idő numerikusan hasonló volt a Spiriva Respimat-tal és a Spiriva HandiHaler-rel végzett vizsgálatban (kockázati arány (Spiriva Respimat/Spiriva HandiHaler) 0,98; 95%-os CI: 0,93-1,03). Az első COPD-exacerbációig eltelt napok medián száma 756 volt a Spiriva Respimat, és 719 a Spiriva HandiHaler esetében.

A Spiriva HandiHaler hörgőtágító hatása 120 héten át fennmaradt, és hasonló volt a Spiriva Respimat hatásához. A mélyponti FEV1 átlagos különbsége Spiriva Respimat és a Spiriva HandiHaler között 0,010 l volt (95%-os CI: -0,018-0,038 l).

A forgalomba hozatalt követően, a Spiriva Respimat-ot és a Spiriva HandiHaler-t összehasonlító TioSpir vizsgálatban, a bármely okú mortalitás (beleértve a vitális állapot utánkövetését is) hasonló volt, a kockázati arány (Spiriva HandiHaler/Spiriva Respimat) 1,04 volt, 95%-os CI: 0,91-1,19).

Gyermekek és serdülők
Az Európai Gyógyszerügynökség gyermekek és serdülők esetén minden korosztálynál eltekint a Spiriva COPD-re és cysticus fibrosisra vonatkozó vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől (lásd 4.2 pont gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

a) Általános ismeretek

A tiotropium-bromid akirális, kvaterner ammóniumvegyület. Vízben kevéssé oldódik. Száraz porként, belélegeztetéssel kell a szervezetbe juttatni. Az inhalációs kezelés során alkalmazott dózis nagyobb része a tápcsatornába kerül és csak kisebb hányada jut el a célszervbe, vagyis a tüdőbe. A következőkben ismertetett farmakokinetikai adatok jelentős részét a terápiás célokra javasoltnál nagyobb dózisok alkalmazása során gyűjtötték.

b) A hatóanyagnak a készítmény alkalmazása után meghatározott általános jellemzői

Felszívódás: Száraz por inhalációt követően egészséges, fiatal önkéntesekben a biohasznosulás 19,5%-os volt, vagyis a tüdőbe jutó dózishányad biohasznosulása feltehetően nagymértékű. A belsőleges oldatként, per os alkalmazott tiotropium abszolút biohasznosulása 2-3%-os. A tiotropium plazmakoncentrációja 5-7 perccel a por inhalálása után éri el a maximumot.

COPD-ben szenvedő betegekben, az egyensúlyi állapotban a tiotropium plazma csúcskoncentrációja 12,9 pg/ml volt- ez gyors ütemben, többkompartmentes modellel leírható módon csökkent. A legalacsonyabb dinamikus egyensúlyi plazmaszint 1,71 pg/ml volt.
A tiotropium HandiHaler eszközön keresztül történő inhalációját követő szisztémás expozíció hasonló volt a Respimat inhaláló használata során észlelthez.

Eloszlás: A tiotropium plazmafehérjékhez való kötődése 72% és eloszlási térfogata 32 l/kg. A tüdőben kialakuló lokális koncentráció nem ismert, az alkalmazás módját figyelembe véve azonban, valószínűleg jelentősen meghaladja a plazmaszintet. Patkányokban elvégzett kísérletek megállapítása szerint a tiotropium-bromid gyakorlatilag nem jut át a vér-agy gáton.

Biotranszformáció: a tiotropium-bromid kevéssé biotranszformálódik a szervezetben - fiatal, egészséges önkénteseknek intravénásan adott dózis 74%-a változatlan formában, a vizelettel ürült. A tiotropium-bromid észter-típusú vegyület, amely nem-enzimatikus reakció során alkohol természetű N-metilszkopinná és sav természetű ditienil-glikolsavvá bomlik - a bomlástermékek egyike sem kötődik a muszkarin-receptorokhoz. Emberi máj mikroszómákon és hepatocytákon végzett in vitro kísérletek eredményei amellett szólnak, hogy a felszívódott gyógyszermennyiség egy részéből (az intravénásan adott dózis < 20%-ából) a citokróm P450 enzimrendszer általi oxidációval, ill. ezt követő glutation-konjugációval egy sor II. fázisú metabolit keletkezik.
Máj mikroszómákon végzett in vitro vizsgálatok szerint az enzimatikus lebontás CYP 2D6 (és 3A4) inhibitorokkal (kinidinnel, ketokonazollal és gesztodennel) gátolható. Ily módon a CYP 2D6 és 3A4 enzimrendszerek a felelősek a gyógyszeradag kisebb hányadának lebontásáért. A tiotropium-bromid még a terápiás koncentrációnál magasabb szintet elérő adagban alkalmazva sem gátolja az emberi mikroszómákból izolált citokróm CYP 1A1, 1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, és 3A enzimek működését.

Elimináció: A tiotropium tényleges felezési ideje COPD-s betegeknél 27-45 óra közötti. Egészséges önkénteseknek intravénásan adva a teljes clearance 880 ml/perc. Az intravénásan adott tiotropium változatlan formában, javarészt (74%-ban) a vizelettel ürül ki a szervezetből. A COPD-s betegek által száraz porként, a farmakokinetikai egyensúlyi állapotig inhalált adag 7%-a (1,3 mikrogramm) 24 óra alatt változatlan formában a vizelettel választódik ki, a fennmaradó hányad a tápcsatornába kerül, ahonnan nem szívódik fel, hanem a széklettel kiürül. Renalis clearance-e meghaladja a kreatininét, vagyis eliminációjában a tubularis szekréció is szerepet játszik. A tiotropium-bromidot COPD-ben szenvedő betegeknek hosszabb időn keresztül, naponta egyszer, inhalációban adagolva, 7 nap szükséges a farmakokinetikai dinamikus egyensúlyi állapot (steady-state) kialakulásához; azonban ezt követően sem kumulálódik a szervezetben.

Linearitás/nem-linearitás: farmakokinetikai jellemzői a terápiás dózistartományban a gyógyszerformától függetlenül lineárisak.

c) Speciális betegcsoportok jellemzői

Idősek: A főként a vesén keresztül eliminálódó gyógyszerekhez hasonlóan a tiotropium renalis clearance-e is csökken az életkor előrehaladtával (65 évesnél fiatalabb COPD-s betegekben 365 ml/perc; 65 évesnél idősebbekben 271 ml/perc). Ez nem eredményezett következményes emelkedést az AUC0-6,ss- vagy Cmax,ss-értékekben.

Beszűkült veseműködésű betegek: A tiotropium napi egyszeri, a dinamikus egyensúlyi állapotig történő, inhalációs adagolása az enyhe vesekárosodásban szenvedő COPD-s betegeknél (Clkr: 50-80 ml/perc) kissé magasabb AUC0-6,ss (1,8-30% közötti magasabb) értékeket eredményezett a normális veseműködésű betegekkel összehasonlítva (Clkr: > 80 ml/perc).
A középsúlyos-súlyos veseelégtelenségben (Clkr:< 50 ml/perc) szenvedő COPD-s betegekben az intravénásan adott tiotropium a kétszeresére növelte a teljes expozíciót (82%-kal magasabb AUC0-4h és 52%-kal magasabb Cmax), összehasonlítva a normál vesefunkciójú COPD-s betegekkel, akiknél a száraz por inhalációját követő plazmakoncentrációkat vették figyelembe.

Beszűkült májműködésű betegek: A májműködés károsodása valószínűleg nem befolyásolja klinikai szempontból számottevő mértékben a tiotropium farmakokinetikáját. A tiotropium elsősorban a vesén keresztül ürül ki a szervezetből (fiatal, egészséges önkéntesekben 74%-os a renalis elimináció részaránya), ill. az észter-típusú molekula egyszerű, nem-enzimatikus hasításával alakul át farmakológiai aktivitást nem hordozó bomlástermékekké.

Japán COPD-s betegek: Keresztezett vizsgálati összehasonlításban az átlagos tiotropium plazmakoncentrációk a dinamikus egyensúlyi állapotban, a tiotropium inhalációt követően 10 perccel 20-70%-kal magasabbak voltak a japánoknál a kaukázusi COPD-s betegekkel összehasonlítva, viszont nem volt jele a magasabb halálozási vagy cardialis kockázatnak japán betegeknél a kaukázusi betegekhez képest. Egyéb etnikumok és rasszok esetében elégtelen mennyiségű farmakokinetikai adat áll rendelkezésre.

Gyermekek és serdülők: lásd a 4.2 pont.

d) Farmakokinetikai/farmakodinámiás összefüggések

A tiotropioum farmakokinetikája és farmakodinamikája között nincs közvetlen összefüggés.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A tiotropium-bromid farmakológiai biztonságosságát, ismételt dózisainak általános és reprodukciós toxicitását értékelő vizsgálatok során regisztrált mellékhatások nagy része a tiotropium-bromid antikolinerg hatásaira voltak visszavezethetők. Állatokban jellemző módon csökkent táplálékfelvétel, gátolt testtömeg-növekedés, száj- és orrszárazság, csökkent könny- és nyáltermelés, mydriasis és gyorsabb szívfrekvencia fordult elő. Ezen kívül, ismételt adagolással patkányokon és egereken enyhe felső légúti irritációt (rhinitis, az orr- és a gégenyálkahártyán hámelváltozásokat), patkányokon prostatitist, a húgyhólyagban kőképződést és fehérjetartalmú lerakódások kialakulását észlelték.

Csak az anyaállat szervezetére toxikus dózisszintek alkalmazása esetén észleltek a vemhesség lefolyását, az embryonalis/magzati fejlődést, a szülés menetét, ill. az utódok postnatalis fejlődését hátrányosan befolyásoló hatásokat. Patkányokban vagy nyulakban nem fejtett ki teratogén hatást. Egy patkányokon végzett, általános reprodukciós és termékenységi vizsgálat során az alkalmazott dózisok egyikénél sem figyeltek meg sem a szülő generáció, sem az utódok termékenységét vagy párzási képességét befolyásoló mellékhatást.
A légúti (irritáció) és az urogenitalis (prostatitis) változásokat és a reprodukciós toxicitást a terápiásnál 5-ször nagyobb helyi vagy szisztémás alkalmazással vizsgálták. Az esetleges genotoxicitást és a rákkeltő hatást értékelő vizsgálatok eredményei alapján a tiotropium-bromid emberen való alkalmazásakor különös veszély nem várható.