Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Filmtabletta. Rasoltan 12,5 mg: fehér, kerek, mindkét oldalán domború filmtabletta, bemetszés nélkül 1 L jelzéssel, átmérő: 6 mm. Rasoltan 50 mg: fehér, kerek, mindkét oldalán domború filmtabletta, bemetszéssel és 3 L jelzéssel, átmérő: 10 mm Rasoltan 100 mg: fehér, ovális alakú, mindkét oldalán domború filmtabletta, bemetszéssel és 4 L jelzéssel, átmérő: 9,2 x 18,3 mm Az 50 mg-os és a 100 mg-os tabletták egyenlő adagokra oszthatók. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóTeva Nederland B.V. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL A Rasoltan 12,5 mg filmtabletta 12,5 mg lozartán-káliumot tartalmaz. A Rasoltan 50 mg filmtabletta 50 mg lozartán-káliumot tartalmaz. A Rasoltan 100 mg filmtabletta 100 mg lozartán-káliumot tartalmaz. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1. Segédanyagok felsorolása Tablettamag: mannit, mikrokristályos cellulóz, kroszkarmellóz-nátrium, povidon K29/32, magnézium-sztearát. Filmbevonat: hipromellóz 6, titán-dioxid (E 171), talkum, propilénglikol. Javallat4.1. Terápiás javallatok * Esszenciális hypertonia kezelése felnőtteknél és 6-18 év közötti korú gyermekeknél, illetve serdülőknél. * Hypertonia kezelés részeként, hypertoniában, és proteinuriával járó (?0,5 g/nap) 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő felnőtt betegek vesebetegségének kezelése. * Krónikus szívelégtelenség kezelése felnőtt betegek esetén, ahol az angiotenzin konvertáló enzim (ACE)-gátlókkal történő kezelés intolerancia, főként köhögés vagy ellenjavallat miatt nem alkalmazható. Azokat a szívelégtelenségben szenvedő betegeket, akiknek az állapotát egy ACE-gátlóval stabilizálták, nem szabad lozartánra átállítani. A betegek legalább 40%-os balkamrai ejekciós frakcióval rendelkezzenek, klinikailag stabil állapotban kell lenniük és a krónikus szívelégtelenségre beállított kezelésben kell részesülniük. * A stroke kockázatának csökkentése EKG-val igazolt balkamra-hypertrophiában szenvedő hypertoniás felnőtt betegeknél (lásd 5.1 pont, LIFE-vizsgálat, Rassz). Adagolás4.2. Adagolás és alkalmazás Adagolás Hypertonia A betegek többségénél a szokásos kezdő és fenntartó adag naponta egyszer 50 mg. A maximális vérnyomáscsökkentő hatás a kezelés megkezdése után 3-6 héttel érhető el. Egyes betegeknél a hatás tovább fokozható az adag naponta egyszer 100 mg-ra történő emelésével (reggeli bevétel). A lozartán egyéb vérnyomáscsökkentő szerekkel (lásd 4.3, 4.4, 4.5 és 5.1 pont), főként vízhajtókkal (pl.: hidroklorotiaziddal) együtt adható. Gyermekek Gyermekek és 6-16 éves serdülők esetében a hypertonia kezelésére vonatkozóan csupán korlátozott hatásossági és biztonságossági adatok állnak rendelkezésre (lásd 5.1 pont). Nem áll rendelkezésre elegendő farmakokinetikai adat az 1 hónaposnál idősebb hypertoniás gyermekek esetében (lásd 5.2 pont). Azon betegek számára, akik le tudják nyelni a tablettát és testtömegük 20 kg-nál nagyobb, de 50 kg-nál kisebb, a javasolt adag naponta egyszer 25 mg. Kivételes esetekben a dózist a maximális, napi egyszer 50 mg-ra lehet emelni. Az adagolást a vérnyomás alakulásának megfelelően kell beállítani. Az 50 kg-nál nagyobb testtömegű betegeknél a szokásos adag naponta egyszer 50 mg. Kivételes esetekben a dózist a maximális, napi egyszer 100 mg-ra lehet módosítani. A napi 1,4 mg/ttkg-t meghaladó (vagy 100 mg feletti) adagokat gyermekgyógyászati betegeknél nem vizsgálták. A lozartán alkalmazása 6 éven aluli gyermekeknél nem javasolt, mivel csupán korlátozottan állnak rendelkezésre adatok ezekre a betegcsoportokra vonatkozóan. Az idevonatkozó adatok hiánya miatt a készítmény adása nem javasolt azoknak a gyermekeknek, akiknél a glomerularis filtrációs ráta <30 ml/perc/1,73 m2 (lásd még 4.4 pont). A lozartán alkalmazása májkárosodásban szenvedő gyermekeknél sem javasolt (lásd még a 4.4 pont). Napi ?0,5 g mértékű proteinuriában szenvedő, 2-es típusú diabeteses és hypertoniás betegek A szokásos kezdő dózis naponta egyszer 50 mg. A lozartán adagja a vérnyomás alakulásának megfelelően naponta egyszer 100 mg-ra emelhető a terápia bevezetését követő első hónap után. A lozartán együtt adható egyéb vérnyomáscsökkentő készítményekkel (pl. diuretikumokkal, kalciumcsatorna-gátlókkal, alfa-, illetve béta-blokkolókkal és centrálisan ható szerekkel), valamint inzulinnal és más, általánosan használt orális antidiabetikumokkal (pl. szulfonilureákkal, glitazonokkal, és glukozidáz-gátlókkal). Szívelégtelenség Szívelégtelenségben a lozartán szokásos kezdő dózisa naponta egyszer 12,5 mg. A dózist általában egyhetes időközönként kell emelni (azaz napi 12,5 mg, napi 25 mg, napi 50 mg, napi 100 mg, legfeljebb napi egyszer 150 mg maximális adagig), a beteg toleranciájának megfelelően. A stroke kockázatának csökkentése EKG-val igazolt balkamra-hypertrophiában szenvedő hypertoniás betegeknél A szokásos kezdő adag naponta egyszer 50 mg. A vérnyomáscsökkentésre adott válasz függvényében alacsony dózisban hidroklorotiazidot is kell adni, és/vagy a lozartán adagját napi 100 mg-ra kell emelni. Alkalmazása intravascularis volumenhiányban szenvedő betegeknél: Intravascularis volumenhiányban szenvedő (pl. magas dózisú vízhajtókkal kezelt) betegeknél a napi egyszer 25 mg-os kezdő dózis alkalmazását kell fontolóra venni (lásd 4.4 pont). Alkalmazása vesekárosodásban szenvedő és hemodializált betegeknél: A vesekárosodásban szenvedő és hemodializált betegeknél nem szükséges a kezdő dózis módosítása. Alkalmazása májkárosodásban szenvedő betegeknél: Azoknál a betegeknél, akiknek kórtörténetében májkárosodás szerepel, alacsonyabb adag alkalmazását kell megfontolni. Súlyos májkárosodásban szenvedő betegekre vonatkozóan nem áll rendelkezésre kezelési tapasztalat. A lozartán ennélfogva ellenjavallt súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 4.3 és 4.4 pont). Alkalmazása időskorúaknál: Noha 75 éves kor felett meg kell fontolni a 25 mg-os kezdő adag alkalmazását, a dózismódosítás időskorúaknál általában nem szükséges. Az alkalmazás módja A Rasoltan filmtablettát egy pohár vízzel kell lenyelni. A Rasoltan bevehető étkezéskor vagy étkezéstől függetlenül. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok - A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. - A terhesség második és harmadik trimesztere (lásd 4.4 és 4.6 pont). - Súlyos májkárosodás. - A Rasoltan egyidejű alkalmazása aliszkiren tartalmú készítményekkel ellenjavallt diabetes mellitusban szenvedő vagy károsodott veseműködésű betegeknél (GFR < 60 ml/perc/1,73 m2) (lásd 4.5 és 5.1 pont). Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Túlérzékenység Angiooedema: Azokat a betegeket, akiknek a kórtörténetében angiooedema (az arc, ajkak, torok és/vagy nyelv duzzanata) szerepel, szigorú megfigyelés alatt kell tartani (lásd 4.8 pont). Hypotonia és az elektrolit-/vízháztartás egyensúlyzavara Tünetekkel járó hypotonia fordulhat elő azon betegek esetén, akik nagy dózisú diuretikum-kezelés, sószegény étrend, hasmenés vagy hányás miatt intravascularis volumen- és/vagy nátriumhiányban szenvednek, főként az első adag vagy dózisemelés után. A lozartán adagolásának megkezdése előtt ezeket az állapotokat rendezni kell, vagy alacsonyabb kezdő adagot kell alkalmazni (lásd 4.2 pont). Ez 6-18 éves gyermekekre is vonatkozik. Az elektrolit-háztartás zavara Az elektrolit-háztartás zavara - a diabetes meglététől függetlenül - vesekárosodás esetén gyakori, és kezelendő. Egy nephropathiás, 2-es típusú diabeteses betegek bevonásával végzett klinikai vizsgálatban a lozartánnal kezelt betegeknél a hyperkalaemia előfordulási gyakorisága nagyobb volt a placebót szedő csoporthoz képest (lásd 4.8 pont). Ennek megfelelően a kálium plazmakoncentrációit és a kreatinin-clearance értékeket szigorúan monitorozni kell, főként azon betegeknél, akik szívelégtelenségben szenvednek vagy kreatinin-clearance-ük 30-50 ml/perc értéknél magasabb. Lozartán és káliumspóroló diuretikumok, káliumpótlók és káliumtartalmú sópótlók együttes alkalmazása nem javasolt (lásd 4.5 pont). Májkárosodás Májcirrhosisban a farmakokinetikai adatok alapján a lozartán plazmakoncentrációja szignifikánsan magasabb, ezért azon betegeknek, akik kórtörténetében májkárosodás szerepel, alacsonyabb adag alkalmazása javasolt. Súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél alkalmazott lozartánra vonatkozóan nincs terápiás tapasztalat. Ennélfogva a lozartán súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél nem alkalmazható (lásd. 4.2, 4.3 és 5.2 pont). A lozartán alkalmazása májkárosodásban szenvedő gyermekeknél nem javasolt (lásd 4.2 pont). Vesekárosodás A renin-angiotenzin-rendszer gátlása következtében megváltozott vesefunkcióról (a veseelégtelenséget is beleértve) számoltak be (főként olyan betegek esetén, akiknek a vesefunkciója a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszertől függ, mint pl. súlyos szívelégtelenségben vagy korábban fennálló renalis dysfunctióban szenvedő betegek). A renin-angiotenzin-rendszert befolyásoló egyéb gyógyszerekhez hasonlóan a vér karbamid- és szérum kreatininszintjének növekedését jelentették kétoldali veseartéria-szűkület és az egy vesével rendelkező betegek veseartériájának szűkülete esetén; ezek a vesefunkciós változások a kezelés abbahagyásával reverzibilisek lehetnek. A lozartán óvatosan alkalmazandó veseartéria-szűkület vagy egy vesével rendelkező betegek veseartériájának szűkülete esetén. Alkalmazása vesekárosodásban szenvedő gyermekgyógyászati betegeknél A <30 ml/perc/1,73 m2 glomeruláris filtrációs rátájú gyermekeknek a lozartán nem javasolt, mivel nem áll rendelkezésre erre vonatkozó adat (lásd 4.2 pont). Lozartán-kezelés mellett a vesefunkciót rendszeresen monitorozni kell, mivel az romlásnak indulhat. Ez főként olyan esetekben fordul elő, amikor a lozartánt a vesefunkció romlását várhatóan előidéző egyéb körülmények (láz, kiszáradás) fennállásával egyidejűleg alkalmazzák. Lozartán és ACE-gátlók együttes alkalmazása a vesefunkció romlását idézte elő. Ezért az együttes alkalmazás nem javasolt (lásd 4.5 pont). Vesetranszplantáció Jelenleg nincs tapasztalat a közelmúltban vesetranszplantáción átesett betegekkel kapcsolatban. Primer hyperaldosteronismus A primer hyperaldosteronismusban szenvedő betegek általában nem reagálnak a renin-angiotenzin rendszer gátlásán keresztül ható antihipertenzív gyógyszerekre. Ennek megfelelően ilyen esetben a lozartán tabletta alkalmazása nem ajánlott. Szívkoszorúér-betegség és cerebrovascularis betegség Más antihipertenzív szerekhez hasonlóan a nagymértékű vérnyomás-csökkenés ischaemiás cardiovascularis és cerebrovascularis betegségben szenvedő betegeknél myocardialis infarctushoz vagy stroke-hoz vezethet. Szívelégtelenség A renin-angiotenzin rendszeren keresztül ható egyéb gyógyszerekhez hasonlóan, vesekárosodással együtt járó vagy vesekárosodás nélküli szívelégtelenségben szenvedő betegeknél fennáll a súlyos artériás hypotonia és a (gyakran akut) vesekárosodás kockázata. Nem áll rendelkezésre kielégítő terápiás tapasztalat lozartán alkalmazásával kapcsolatban egyidejűleg szívelégtelenségben és súlyos vesekárosodásban, súlyos szívelégtelenségben (NYHA IV. stádium), valamint szívelégtelenségben és tünetekkel járó, életveszélyes cardialis arrhythmiában szenvedő betegeknél. A lozartán ezen betegcsoportokban tehát óvatosan alkalmazandó. A lozartán béta-blokkolóval kombinációban óvatosan alkalmazandó (lásd 5.1 pont). Aorta- és mitralis billentyű szűkület, obstruktív hypertrophiás cardiomyopathia Más vazodilatátorokhoz hasonlóan, fokozott óvatossággal kell eljárni azoknál a betegeknél, akik aorta- vagy mitralis billentyű szűkületben vagy obstruktív hypertrophiás cardiomyopathiában szenvednek. Terhesség ATII-receptor-antagonistával történő kezelést terhesség alatt nem szabad elkezdeni. Hacsak az ATII-receptor-antagonistával történő folyamatos kezelés nem elengedhetetlen, a terhességet tervező betegeket más, olyan antihipertenzív kezelésre kell átállítani, melynek biztonságossága terhességben alátámasztott. Az ATII-receptor-antagonista szedését azonnal abba kell hagyni, amennyiben terhességet állapítottak meg. Szükség esetén más, megfelelő kezelést kell elkezdeni (lásd 4.3, 4.6 pont). A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer kettős blokádja (RAAS) Bizonyíték van rá, hogy az ACE-gátlók, angiotenzin II receptor blokkolók vagy aliszkiren egyidejű alkalmazása fokozza a hypotonia, hyperkalaemia és csökkent veseműködés (beleértve az akut veseelégtelenség) kockázatát. A RAAS ACE-gátlók, angiotenzin II receptor blokkolók vagy aliszkiren kombinált alkalmazásával történő kettős blokádja ezért nem javasolt (lásd 4.5 és 5.1 pont). Ha a kettős-blokád kezelést abszolút szükségesnek ítélik, ez csak szakorvos felügyeletével, a vesefunkció, elektrolit szintek és a vérnyomás gyakori és szoros ellenőrzése mellett történhet. Az ACE-gátlók és angiotenzin II receptor blokkolók nem alkalmazhatók egyidejűleg diabeteses nephropathiában szenvedő betegeknél. Egyéb figyelmeztetések és óvintézkedések Amint azt az angiotenzin konvertáló enzim inhibitoroknál megfigyelték, valószínűleg, a lozartán és más angiotenzin antagonisták a vérnyomás csökkentését illetően feketebőrű embereknél kevésbé hatékonyak, mint nem feketebőrű embereknél, lehetséges, hogy azért, mert a feketebőrű, magas vérnyomásban szenvedő populációban gyakrabban fordul elő alacsony renin-szint. 4.7 A készítmény hatása gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A készítményeknek a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. Gépjárművezetéskor és gépek kezelésekor azonban figyelembe kell venni, hogy néhány esetben szédülés és álmosság jelentkezhet az antihipertenzív kezelés során, különösen a kezelés kezdetén, vagy ha dózisemelés történik. 4.9 Túladagolás Az intoxikáció tünetei Korlátozott adat áll rendelkezésre az emberben történő túladagolással kapcsolatban. A túladagolás legvalószínűbb következményei a következők lehetnek: hypotonia és tachycardia. Bradycardia előfordulhat a paraszimpatikus (vagus) ingerlés következtében. Az intoxikáció kezelése Amennyiben tüneti hypotonia lépne fel, támogató kezelést kell elkezdeni. A beavatkozás a gyógyszer bevételének idejétől és a tünetek jellegétől, valamint súlyossági fokától függ. A cardiovascularis rendszer stabilizálására kell helyezni a fő hangsúlyt. Szájon át történő bevételt követően megfelelő dózisú aktív orvosi szén alkalmazása javallt. Ezt követően a vitális paramétereket szigorúan monitorozni kell. Szükség esetén el kell végezni a vitális paraméterek biztosítását. Sem a lozartán, sem annak aktív metabolitja nem távolítható el hemodialízissel. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Az egyéb antihipertenzív szerek növelhetik a lozartán hypotensiv hatását. Az együttes alkalmazása olyan egyéb hatóanyagokkal, amelyek mellékhatásként hypotoniát okozhatnak (mint a triciklikus antidepresszánsok, antipszichotikumok, baklofen, és az amifostin) növelheti a hypotonia kockázatát. A lozartán főként a citokróm P450 (CYP) 2C9 által metabolizálódik aktív karboxisav-metabolittá. Egy klinikai vizsgálat során azt állapították meg, hogy a flukonazol (a CYP2C9 inhibitora) az aktív metabolit-expozíciót hozzávetőleg 50%-kal csökkenti. Megállapították azt is, hogy lozartán és rifampicin (a metabolizmus enzimek indukátora) együttes alkalmazása az aktív metabolit plazmakoncentrációjának 40%-os csökkenését eredményezte. E hatás klinikai jelentősége nem ismert. Fluvasztatinnal (a CYP2C9 gyenge inhibitora) történő együttes alkalmazás során nem találtak eltérést az expozíciót illetően. Az angiotenzin-II-t vagy annak hatásait blokkoló egyéb gyógyszerekhez hasonlóan a kálium-visszatartó gyógyszerek (pl. káliumspóroló diuretikumok: amilorid, triamteren, spironolakton), a káliumszintet esetlegesen megemelő készítmények (pl. heparin), káliumpótlók vagy kálium-tartalmú sópótlók együttes alkalmazása a szérum kálium szintjének emelkedéséhez vezethet. Az együttes alkalmazás nem tanácsolt. Lítium és ACE-gátlók együttes alkalmazása során a szérum lítiumszintek és a toxicitás reverzíbilis emelkedéséről számoltak be. Angiotenzin-II-receptor-antagonisták esetében nagyon ritkán hasonló eseteket jelentettek. Lítiumot és lozartánt óvatosan kell együtt alkalmazni. Ha ez a kombináció elkerülhetetlenül szükséges, az együttes alkalmazás során a szérum lítium-szint monitorozása ajánlott. Angiotenzin-II-antagonisták és nem-szteroid gyulladásgátló gyógyszerek (NSAID-ok, azaz szelektív COX-2-gátlók, gyulladásgátló dózisban adott acetilszalicilsav vagy nem szelektív NSAID-ok) együttes alkalmazásakor az antihipertenzív hatás csökkenése következhet be. Angiotenzin-II-antagonisták vagy diuretikumok és NSAID együttes alkalmazása a vesefunkció romlásának megnövekedett kockázatához, ezen belül lehetséges akut veseelégtelenséghez és a szérum kálium-szint növekedéséhez vezethet, főként már fennálló, elégtelen vesefunkcióval bíró betegek esetében. A kombináció óvatosan alkalmazandó, főként időskorú betegeknél. A betegeknek megfelelően hidratált állapotban kell lenniük, és az együttes terápia bevezetésekor, illetve ezt követően rendszeres időközönként figyelmet kell fordítani a vesefunkció monitorozására. A klinikai vizsgálati adatok azt mutatták, hogy a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszernek (RAAS) ACE-gátlók, angiotenzin II receptor blokkolók vagy aliszkiren kombinációjával történő kettős blokádja nagyobb gyakorisággal okoz mellékhatásokat, például hypotoniát, hyperkalaemiát vagy beszűkült veseműködést (többek között akut veseelégtelenséget), mint csak egyféle RAAS-ra ható szer alkalmazása (lásd 4.3, 4.4 és 5.1 pont). 6.2. Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A lozartánt a következő klinikai vizsgálatokban értékelték: - Esszenciális hypertonia kontrollált klinikai vizsgálatában több mint 3000, 18 éves vagy idősebb, felnőtt beteg részvételével. - 177, hypertoniában szenvedő, 6-16 éves gyermek beteggel végzett kontrollált klinikai vizsgálatban. - Több mint 9000, 55 és 80 év közötti, hypertoniában és balkamra hypertrophiában szenvedő beteggel végzett, kontrollált klinikai vizsgálatban (lásd LIFE vizsgálat, az 5.1 pontban). - Több mint 7700, krónikus szívelégtelenségben szenvedő felnőtt beteg részvételével végzett, kontrollált klinikai vizsgálatokban (lásd ELITE I, ELITE II és HEAAL vizsgálatok az 5.1 pontban). - Több mint 1500, 31 éves vagy idősebb, proteinuriával járó 2-es típusú diabetesben szenvedő beteg részvételével végzett, kontrollált klinikai vizsgálatban (lásd RENAAL vizsgálatok az 5.1 pontban). Ezen vizsgálatok során a leggyakoribb mellékhatás a szédülés volt. Az alábbiakban felsorolt nemkívánatos hatások a következő gyakorisági kategóriákba kerültek besorolásra: nagyon gyakori (? 1/10); gyakori (? 1/100 - < 1/10); nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100); ritka (? 1/10 000 - <1/1000); nagyon ritka: (<1/10 000); nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). 1. táblázat A placebo-kontrollos klinikai vizsgálatok során azonosított, illetve a forgalomba hozatalt követő tapasztalatokból származó mellékhatások gyakorisága Mellékhatás A mellékhatások gyakorisága indikációk szerint Egyéb Hypertonia Balkamra hypertrophiában szenvedő hypertoniás betegek Krónikus szívelég-telenség Hypertonia és vesebetegséggel társuló 2-es típusú diabetes Forgalomba hozatalt követő tapasztalat Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek anaemia gyakori nem ismert gyakoriságú thrombocytopenia nem ismert gyakoriságú Immunrendszeri betegségek és tünetek túlérzékenységi reakciók, anafilaxiás reakciók, angiooedema* és vasculitis** ritka Pszichiátriai kórképek depresszió nem ismert gyakoriságú Idegrendszeri betegségek és tünetek szédülés gyakori gyakori gyakori gyakori szomnolencia nem gyakori fejfájás nem gyakori nem gyakori alvászavarok nem gyakori paraesthesia ritka migrén nem ismert gyakoriságú dysgeusia nem ismert gyakoriságú A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei vertigo gyakori gyakori tinnitus nem ismert gyakoriságú Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek palpitációk nem gyakori angina pectoris nem gyakori syncope ritka pitvarfibrilláció ritka cerebrovascularis történés ritka Érbetegségek és tünetek (orthostaticus) hypotonia (beleértve a dózisfüggő orthostaticus hatásokat is) ¦ nem gyakori gyakori gyakori Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek dyspnoe nem gyakori köhögés nem gyakori nem ismert gyakoriságú Emésztőrendszeri betegségek és tünetek hasi fájdalom nem gyakori obstipatio nem gyakori hasmenés nem gyakori nem ismert gyakoriságú hányinger nem gyakori hányás nem gyakori Máj- és epebetegségek, illetve tünetek pancreatitis nem ismert gyakoriságú hepatitis ritka kóros májműködés nem ismert gyakoriságú A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei urticaria nem gyakori nem ismert gyakoriságú pruritus nem gyakori nem ismert gyakoriságú bőrkiütés nem gyakori nem gyakori nem ismert gyakoriságú fényérzékenység nem ismert gyakoriságú A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei myalgia nem ismert gyakoriságú arthralgia nem ismert gyakoriságú rhabdomyolysis nem ismert gyakoriságú Vese- és húgyúti betegségek és tünetek vesekárosodás gyakori veseelégtelenség gyakori A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek merevedési zavarok / impotencia nem ismert gyakoriságú Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók asthenia nem gyakori gyakori nem gyakori gyakori kimerültség nem gyakori gyakori nem gyakori gyakori oedema nem gyakori általános rosszullét nem ismert gyakoriságú Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei hyperkalaemia gyakori nem gyakori† gyakori‡ emelkedett alanin- aminotranszferáz (ALT) értékek § ritka a vér emelkedett ureaszintje, emelkedett szérum kreatinin- és káliumszint gyakori hyponatraemia nem ismert gyakoriságú hypoglykaemia gyakori ?Beleértve a gége, a glottis, az arc, ajkak, a garat és/vagy a nyelv (légúti elzáródást okozó) duzzanatát is; ezeknél a betegeknél a múltban előforduló angiooedemáról számoltak be, egyéb gyógyszerek, többek között ACE-gátlók alkalmazásával kapcsolatosan. ??Beleértve a Henoch-Schönlein purpurát is. ¦Elsősorban az intravascularis volumenhiányban, pl. súlyos szívelégtelenségben szenvedő vagy a nagydózisú diuretikimokkal kezelt betegeknél fordul elő. † Gyakori azoknál a betegeknél, akik 50 mg helyett 150 mg lozartánt kaptak. ‡Egy nephropathiával kísért 2-es típusú diabetesben szenvedő betegekkel végzett klinikai vizsgálatban hyperkalaemia (>5,5 mmol/l) jelentkezett a lozartánnal kezelt betegek 9,9%-ánál és a placebo-terápiában részesülő betegek 3,4%-ánál. § Rendszerint normalizálódik a kezelés leállításakor. A következő mellékhatások nagyobb gyakorisággal fordultak elő a lozartánnal kezelt betegeknél, mint a placebo csoportban (nem ismert gyakoriságban): hátfájás, húgyúti fertőzés és influenzaszerű tünetek. Vese- és húgyúti betegségek és tünetek: A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer gátlása következtében kialakult vesefunkciós változásokról - a veseelégtelenséget is beleértve - számoltak be erre veszélyeztetett betegek esetében. Ezek a vesefunkciós változások a kezelés abbahagyásával reverzibilisek lehetnek (lásd 4.4 pont). Gyermekek Gyermekek esetén a mellékhatás-profil feltételezhetően hasonló a felnőtt betegek körében megfigyelthez. A gyermekgyógyászati populációban korlátozott adat áll rendelkezésre. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Angiotenzin-II-receptor-antagonisták. ATC-kód: C09CA01 A lozartán egy szintetikus per os alkalmazható angiotenzin-II-receptor (AT1-típusú) antagonista. Az angiotenzin-II egy potens vazokonstriktor, az elsődleges aktív hormon a renin-angiotenzin rendszerben és fontos meghatározója a hypertonia patofiziológiájának. Az angiotenzin-II az AT1-receptorhoz kötődik, ami számos szövetben megtalálható (pl. az ér simaizomzatában, a mellékvesében, a vesékben és a szívben), és számos fontos biológiai hatást vált ki, így érszűkületet és aldoszteron-kiáramlást. Az angiotenzin-II a simaizmok sejtszaporodását is stimulálja. A lozartán szelektíven gátolja az AT1-receptort. In vitro és in vivo mind a lozartán, mind farmakológiailag aktív karboxilsav metabolitja (E-3174) gátolja az angiotenzin-II összes élettanilag releváns működését, tekintet nélkül a szintézis forrására vagy útjára. A lozartán nem agonistája vagy gátlója más olyan hormonreceptoroknak, illetve ioncsatornáknak, amelyek a cardiovascularis szabályozás szempontjából fontosak. Ezenkívül, a lozartán nem gátolja az ACE-t (kinináz-II), a bradikinint lebontó enzimet. Ennek következtében a bradikinin által mediált nemkívánatos hatások potencírozása nem következik be. A lozartán adagolása során az angiotenzin-II reninszekrécióra gyakorolt negatív visszacsatolásának kikapcsolása megnövekedett plazmarenin-aktivitáshoz (PRA) vezet. A PRA növekedése a plazma angiotenzin-II emelkedését váltja ki. Az említett emelkedések ellenére a vérnyomáscsökkentő hatás és a plazma aldoszteron-koncentrációjának szuppressziója megmarad, jelezve ezzel a hatásos angiotenzin-II receptorblokádot. A lozartán-terápia befejezése után a PRA és az angiotenzin-II értékek 3 napon belül az alapértékre estek vissza. Mind a lozartánnak, mind pedig fő aktív metabolitjának sokkal nagyobb affinitása van az AT1-receptorhoz, mint az AT2-receptorhoz. Az aktív metabolit tömegszázalék alapon 10-40-szer aktívabb a lozartánnál. Hypertonia vizsgálatok Kontrollált klinikai vizsgálatokban a napi egyszeri lozartán-adagolás az enyhe vagy mérsékelt fokú esszenciális hypertoniás betegeknél statisztikailag szignifikánsan csökkentette a systoles és dyastoles vérnyomást. 24 órával az adagolást követően elvégzett vérnyomásmérés az 5-6 órával az adagolást követően elvégzett vérnyomásméréssel összevetve 24 órán át fennálló vérnyomáscsökkenést mutatott ki; és a természetes diurnális ritmus megmaradt. Az adagolási intervallum végén mért vérnyomáscsökkenés az adagolást követő 5-6. órában mért hatás 70-80%-a volt. A lozartán adásának felfüggesztése hypertoniás betegeknél nem eredményezte a vérnyomás hirtelen megemelkedését (rebound). A vérnyomás jelentős csökkenése ellenére a lozartán nem gyakorolt klinikailag szignifikáns hatást a szívfrekvenciára. A lozartán egyformán hatásos férfi- és nő-, valamint (65 évesnél) fiatalabb és idősebb hypertoniás betegek esetében. LIFE vizsgálat A LIFE (Losartan Intervention For Endpoint Reduction in Hypertension; Lozartánnal elért végponti hypertonia-csökkentés) vizsgálat egy randomizált, hármas-vak, aktív-kontrollos vizsgálat volt, melyet 9193, 55 és 80 év közötti, EKG-val igazolt balkamra hypertrophiás, hypertoniában szenvedő beteg bevonásával végeztek el. A betegek a randomizációt követően naponta egyszer 50 mg lozartánt vagy naponta egyszer 50 mg atenololt kaptak. Amennyiben a vérnyomás célértékét (<140/90 Hgmm) nem sikerült elérni, elsődlegesen hidroklorotiazidot (12,5 mg) adtak a kezeléshez, majd szükség esetén a lozartán, ill. az atenolol adagját naponta egyszer 100 mg-ra emelték. Szükség esetén a vérnyomás célértékének elérése érdekében ACE-gátlók, angiotenzin-II-antagonisták és béta-blokkolók kivételével egyéb vérnyomáscsökkentő gyógyszereket is alkalmaztak. A követés átlagos időtartama 4,8 év volt. A vizsgálat elsődleges végpontja az összetett cardiovascularis morbiditás és mortalitás volt, melyet a cardiovascularis halálesetek, stroke és myocardialis infarctus összesített előfordulási gyakoriságának csökkenése alapján mérték. A vérnyomás szignifikánsan lecsökkent, a két csoportban hasonló szintre. Az elsődleges összetett végpontot elérő betegeknél a lozartán-kezelés az atenololhoz képest 13,0%-os (p=0,021, 95% KI: 0,77-0,98) kockázatcsökkenést jelentett. Ez főként a stroke előfordulási arányában bekövetkezett csökkenésnek tulajdonítható. A lozartán a stroke kialakulásának kockázatát az atenololhoz képest 25%-kal csökkentette (p=0,001, 95% KI: 0,63-0,89). A cardiovascularis halálesetek és a myocardialis infarctus kialakulásának aránya nem különbözött szignifikáns mértékben a kezelési csoportokban. Rassz A LIFE vizsgálatban a lozartánnal kezelt fekete bőrű betegeknél az elsődleges összetett végpont, azaz egy cardiovascularis esemény (pl. cardialis infarctus, cardiovascularis halál) és főként a stroke elérésének kockázata nagyobb volt, mint az atenolollal kezelt feketebőrű betegeknél. Ennek értelmében a LIFE vizsgálat során a lozartán alkalmazása mellett megfigyelt, és az atenolollal összehasonlítva vizsgált cardiovascularis morbiditásra/mortalitásra vonatkozó eredmények nem vonatkoztathatóak a balkamra hypertrophiás, hypertoniában szenvedő feketebőrű betegekre. RENAAL vizsgálat A RENAAL (Reduction of Endpoints in NIDDM with the Angiotensin II Receptor Antagonist Losartan; Az angiotenzin-II-receptor-antagonista lozartán végpontcsökkentése nem inzulin-dependens diabetes mellitusban) vizsgálat egy kontrollált klinikai vizsgálat volt, amit 1513 proteinuriás, 2-es típusú diabeteses (hypertoniás vagy nem hypertoniás) beteg bevonásával végeztek (közülük 751 beteget kezeltek lozartánnal). A vizsgálat célja a vérnyomás csökkentésének előnyein túl, és ezek mellett a lozartán-kálium renoprotektív hatásának bizonyítása volt. A proteinuriás és 1,3-3,0 mg/dl szérum kreatinin-szinttel rendelkező betegek a randomizációt követően a hagyományos vérnyomáscsökkentő terápia (ACE-gátlók, illetve angiotenzin-II-antagonisták kivételével) mellett vagy naponta egyszer 50 mg lozartánt (szükség esetén a kiváltott vérnyomásválasznak megfelelően titrálva), vagy placebót kaptak. A vizsgálóknak előírták, hogy amennyiben az helyénvaló, titrálják a vizsgálati gyógyszert napi egyszer 100 mg-os adagig; a betegek 72%-a az idő túlnyomó részében a 100 mg-os napi adagot kapta. Egyéb vérnyomáscsökkentő készítmények (diuretikumok, kalciumcsatorna-blokkolók, alfa- vagy béta-receptor blokkolók, és centrálisan ható vérnyomáscsökkentő szerek) szükség esetén kiegészítő kezelésként mindkét csoportban adhatók voltak. A betegek követése maximum 4,6 évig (átlagosan 3,4 évig) tartott. A vizsgálat elsődleges végpontja összetett végpont volt: a szérum kreatinin-szint megduplázódása, végstádiumú veseelégtelenség (dialízis vagy transzplantáció szükségessége), vagy halál. Az eredmények azt mutatták, hogy a lozartán-kezelés (327 eset) a placebóhoz (359 eset) képest 16,1%-os (p = 0,022) kockázatcsökkenést eredményezett az összetett elsődleges végpontot elérő betegek között. A végpont következő elemeinek egyenként, illetve kombináltan történő értékelése is jelentős kockázatcsökkenést mutatott a lozartánnal kezelt betegcsoportban: a szérum kreatinin-szint megduplázódásának 25,3%-os (p = 0,006) kockázatcsökkenése; a végstádiumú veseelégtelenség 28,6%-os (p = 0,002) kockázatcsökkenése; a végstádiumú veseelégtelenség vagy halál bekövetkeztének 19,9%-os (p = 0,009) kockázatcsökkenése; a szérum kreatinin szint és a végstádiumú veseelégtelenség 21%-os (p = 0,01) kockázatcsökkenése. A bármilyen okból bekövetkező halálesetek arányában nem volt szignifikáns különbség a két betegcsoport között. Ebben a vizsgálatban a lozartánt a betegek általánosságban jól tolerálták, amit az is mutat, hogy a terápiát a mellékhatások miatt abbahagyó betegek aránya hasonló volt a placebót kapó csoportban megfigyelthez. HEAAL vizsgálat A (Heart Failure Endpoint Evaluation of Angiotensin II Antagonist Losartan, a lozartán angiotenzin-II-antagonista alkalmazása során a szívelégtelenséggel kapcsolatos végpontokat értékelő) HEAAL vizsgálat egy kontrollált klinikai vizsgálat volt, melyet világszerte 3834, 18-98 év közötti, (NYHA II-IV. osztályú) szívelégtelenségben szenvedő beteg részvételével folytattak, akik nem tolerálták az ACE-gátlóval történő kezelést. A betegeket úgy randomizálták, hogy 50 mg vagy 150 mg lozartánt tartalmazó hagyományos alapkezelést kapjanak, amely mellett nem szedhettek ACE-gátlókat. A betegeket 4 évig (4,7 év középérték) nyomon követték. A vizsgálat elsődleges végpontja a bármilyen okból létrejövő, szívelégtelenség miatt bekövetkezett elhalálozást vagy kórházi kezelést magában foglaló összetett végpont volt. Az eredmények azt mutatták, hogy a 150 mg lozartánnal történő kezelés (828 eset) az 50 mg lozartánnal (889 eset) összehasonlítva 10,1%-os kockázatcsökkenést (p=0,027 95% konfidencia-intervallum 0,82-0,99) eredményezett az elsődleges összetett végpontot elérő betegek számát illetően. Ez főként a szívelégtelenség miatt bekövetkező kórházi kezelés előfordulási gyakorisága terén mutatkozó csökkenésnek volt tulajdonítható. A 150 mg lozartánnal történő kezelés az 50 mg lozartánnal összehasonlítva 13,5%-kal csökkentette a szívelégtelenség miatt bekövetkező kórházi kezelés kockázatát (p=0,025 95% konfidencia-intervallum 0,76-0,98). A bármilyen oknál fogva bekövetkező elhalálozás aránya a két csoportban nem volt szignifikánsan különböző. A vesekárosodás, hypotonia és hyperkalaemia az 50 mg-ot szedő csoporttal összehasonlítva gyakrabban fordult elő a 150 mg-ot szedő csoportban, de ezek a mellékhatások a 150 mg-ot szedő csoportban nem vezettek szignifikánsan több esetben a kezelés abbahagyásához. ELITE I és ELITE II vizsgálat A 48 hetes ELITE vizsgálatban, amit 722 (NYHA II-IV. osztályú) szívelégtelenségben szenvedő betegen végeztek, az elsődleges végpontban (tartós változás a vesefunkcióban) nem volt különbség a lozartánnal, illetve a kaptoprillal kezelt betegek között. Az ELITE I vizsgálatban megfigyelték, hogy a lozartán, kaptoprillal összehasonlítva, csökkentette a mortalitás kockázatát, de ezt a megfigyelést az azt követő, alább ismertetett ELITE II vizsgálat nem erősítette meg. Az ELITE II vizsgálatban a napi egyszer 50 mg dózisú lozartán-kezelést (kezdő adag naponta egyszer 12,5 mg, 25 mg-ra, majd 50 mg-ra titrálva) hasonlították össze a napi háromszor 50 mg-os dózissal végzett kaptopril kezeléssel (kezdő adag naponta háromszor 12,5 mg, 25 mg-ra, majd 50 mg-ra titrálva). Ennek a prospektív vizsgálatnak az elsődleges végpontja a bármely okból bekövetkező mortalitás volt. Ebben a vizsgálatban 3152 szívelégtelenségben szenvedő betegnél (NYHA II.-IV. osztály) majdnem két évig (medián: 1,5 év) alkalmaztak követést annak érdekében, hogy meghatározzák, hogy a lozartán felülmúlja-e a kaptoprilt a bármely okból bekövetkező mortalitás csökkentése szempontjából. A végpont nem jelzett statisztikailag szignifikáns különbséget a lozartán és a kaptopril között a bármely okból bekövetkező mortalitás csökkentése szempontjából. A szívelégtelenségben szenvedő betegeken végzett mindkét komparátor-kontrollos (nem placebo-kontrollos) klinikai vizsgálatban a lozartán tolerálhatósága felülmúlta a kaptoprilét az alapján, hogy mellékhatások miatt jóval alacsonyabb számban fordult elő a kezelés felfüggesztése, és jelentősen ritkább volt a köhögés előfordulása. Az ELITE II vizsgálatban növekedett mortalitást figyeltek meg egy kis alcsoportban (az összes szívelégtelenségben szenvedő beteg 22%-a), akik a vizsgálat kezdetén béta-blokkolókat szedtek. Két nagy, randomizált, kontrollos vizsgálatban (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) és VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) vizsgálták az ACE-gátló és angiotenzin II receptor blokkoló kombinált alkalmazását. Az ONTARGET vizsgálatot olyan betegeken végezték, akiknek a kórtörténetében cardiovascularis vagy cerebrovascularis betegség, vagy szervkárosodással járó II típusú diabetes mellitus szerepelt. A VA NEPHRON-D vizsgálatot II típusú diabetesben és diabeteses nephropathiában szenvedő betegeken végezték. Ezek a vizsgálatok nem mutattak ki szignifikánsan előnyös hatásokat a renalis és/vagy cardiovascularis kimenetel és a mortalitás vonatkozásában, miközben a monoterápia esetén megfigyelthez képest nőtt a hyperkalaemia, akut veseelégtelenség és/vagy hypotonia kockázata. A hasonló farmakodinámiás tulajdonságok alapján ezek az eredmények más ACE-gátlók és angiotenzin II receptor blokkolók esetében is relevánsak. Ezért az ACE-gátlók és angiotenzin II receptor blokkolók nem adhatók együtt diabeteses nephropathiában szenvedő betegeknek. Az ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) vizsgálat célja az volt, hogy megállapítsák, előnyös-e a standard ACE-gátló vagy angiotenzin II receptor blokkoló kezelés kiegészítése aliszkirennel II típusú diabetesben és krónikus vesebetegségben, illetve cardiovascularis betegségben vagy mindkettőben szenvedő betegeknél. A vizsgálatot idő előtt leállították, mert nőtt a mellékhatások kockázata. A cardiovascularis eredetű halál és a stroke szám szerint gyakoribb volt az aliszkiren csoportban, mint a placebo csoportban, és a jelentős mellékhatások illetve súlyos mellékhatások (hyperkalaemia, hypotonia és veseműködési zavar) is gyakoribbak voltak az aliszkiren csoportban, mint a placebo csoportban. Gyermekek A Rasoltan vérnyomáscsökkentő hatását egy olyan klinikai vizsgálatban igazolták, amelybe 177 hypertoniás, 6-16 év közötti korú gyermekgyógyászati beteget vontak be, akiknek testtömege > 20 kg glomerularis filtrációs rátája pedig > 30 ml/ perc/1,73 m2volt. A 20 kg-nál nagyobb, de 50 kg-nál kisebb testtömegű alanyok naponta 2,5, 25 vagy 50 mg lozartánt, míg az 50 kg-ot meghaladó testtömegű betegek napi 5, 50 vagy 100 mg lozartánt kaptak. A harmadik hét végére a naponta egyszeri dózisú lozartán alkalmazása dózisfüggő módon csökkentette a vérnyomás legalacsonyabb értékét. Mindent összevetve összefüggést állapítottak meg a dózis és a válasz között. A dózis-válasz kapcsolat igen nyilvánvalóvá vált az alacsony adagokat kapó csoport és a közepes dózisokat alkalmazó csoport összehasonlításakor (I. periódus: -6,2 Hgmm vs. -11,65 Hgmm), amely különbség azonban csökkent, amikor a közepes dózist és a magas dózist alkalmazók kerültek összevetésre (I. periódus: - 11,65 Hgmm vs. -12,21 Hgmm). A legalacsonyabb, 2,5 mg-os és 5 mg-os vizsgált dózisok, amelyek átlagosan napi 0,07 mg/ttkg-nak feleltek meg, úgy tűnt nem rendelkeztek konzisztens vérnyomáscsökkentő hatással. Ezek az eredmények megerősítésre kerültek a vizsgálat II. periódusa alatt, amelyben a betegeket háromhetes terápia után további lozartán-, illetve placebo-kezelésre randomizálták. A placebóhoz viszonyított vérnyomáscsökkenés-különbség a közepes adagot kapó csoportban volt a legnagyobb (6,70 Hgmm közepes adagot kapók vs. 5,38 HgmmHg magas dózist szedők). A legalacsonyabb diasztolés vérnyomáshoz képest mért emelkedés ugyanakkora volt azoknál a betegeknél, akik ebben a periódusban placebóval, illetve a lozartánt legalacsonyabb dózisával folytatták a terápiát, ami ismételten azt igazolja, hogy az egyes csoportoknál a legalacsonyabb adagnak nincs szignifikáns vérnyomáscsökkentő hatása. A lozartán növekedésre, pubertásra és általános fejlődésre gyakorolt hosszú távú hatását nem vizsgálták. A lozartánnal gyermekkorban végzett vérnyomáscsökkentő terápia cardiovascularis morbiditást, illetve mortalitást hosszútávon csökkentő hatásait sem igazolták. A lozartán proteinuriára gyakorolt hatását proteinuriában szenvedő hypertoniás (N=60), illetve normotenziós (N=246) gyermekek bevonásával értékelték egy 12 hetes placebo- és aktív-kontrollos (amlodipin) klinikai vizsgálatban. A proteinuria a definíció szerint 0,3 vagy ezt meghaladó vizeletfehérje/kreatinin arányt jelentett. A hypertoniás betegeket (életkor 6-18 év) lozartánra (n=30) vagy amlodipinre (n=30) randomizálták. A normotenziós betegeket (életkor 1-18 év) szintén randomizálták, ők vagy lozartánt (n=122) vagy placebót (n=124) kaptak. A lozartánt 0,7 mg/ttkg-1,4 mg/ttkg (de legfeljebb naponta maximum 100 mg) dózisban adták. Az amlodipint 0,05 mg/ttkg-0,2 mg/ttkg (de legfeljebb naponta maximum 5 mg) dózisba alkalmazták. Az eredményeket összesítve, a 12 hetes kezelést követően a lozartánt kapó betegeknél a proteinuria 36%-os, a kiindulási értékhez képest statisztikailag szignifikáns mértékű csökkenése volt tapasztalható a placebo/amlodipin csoportnál észlelt 1%-os emelkedéshez képest (p?0,001). A lozartánnal kezelt hypertoniás betegeknél a kiindulási proteinuria csökkenés -41,5% (95% KI -29,9;-51,1) volt az amlodipin csoport +2,4%-os (95% CI -22,2; 14,1) értékeivel szemben. Mind a szisztolés, mind a diasztolés vérnyomáscsökkenés nagyobb mértékű volt a lozartán csoportban (-5,5/-3,8 Hgmm) összevetve az amlodipin csoporttal (-0,1/+0,8 Hgmm). A normotenziós gyermekeknél a placebóval kezeltekhez képest a vérnyomás kismértékű csökkenését figyelték meg a lozartán csoportnál (-3,7/-3,4 Hgmm). A proteinuria és a vérnyomás csökkenése között nem figyeltek meg jelentős összefüggést, lehetséges azonban, hogy a vérnyomáscsökkenésért részben a csökkent mértékű proteinuria is felelős volt a lozartánnal kezelt betegek körében. A lozartán proteinuriában szenvedő gyermekekre gyakorolt hosszú távú hatásait legfeljebb 3 éven keresztül vizsgálták ugyanannak a vizsgálatnak a nyílt végű, biztonságossági kiterjesztésében, amelybe a 12 hetes alapvizsgálat minden résztvevőjét meghívták. Összesen 268 beteg jelentkezett a nyílt végű, kiterjesztett fázisba, őket lozartánra (n=134) vagy enalaprilra (n=134) randomizálták. Az utánkövetés 109 betegnél 3 év vagy ezt meghaladó időtartam volt (ami az előre meghatározott befejezési időt jelentette azon 100-nál több beteg számára, akik a kiterjesztett periódus során befejezték a 3 éves utánkövetési időszakot). Az alkalmazott lozartán, illetve enalapril dózisokat a vizsgálatot lefolytató orvos határozta meg, a dózistartomány sorrendben 0,30-4,42 mg/ttkg/nap, illetve 0,02-1,13 mg/ttkg/nap közé esett. A vizsgálat kiterjesztett periódusa alatt általában nem lépték túl az 50 mg dózist az 50 kg-nál kisebb testtömegű betegeknél, illetve a 100 mg adagot az 50 kg-ot meghaladó testtömegű betegeknél. Összefoglalva, a biztonságosságra összpontosító kiterjesztés eredményei azt igazolták, hogy a lozartánt a betegek jól tolerálták, a gyógyszer a 3 év alatt a proteinuria tartós csökkenését eredményezte a glomerulus filtrációs ráta (GFR) mérhető csökkentése nélkül. A normotenziós betegek (n=205) esetében az enalapril a lozartánnal összehasonlítva számszerűen nagyobb hatást gyakorolt a proteinuriára (-33,0% [95%KI -47,2;-15,0] vs -16,6% [95%KI -34,9; 6,8]) és a GFR-re ( 9,4 [95%KI 0,4; 18,4] vs -4,0 [95%KI -13,1; 5,0] ml/perc/1,73 m2]). A hypertoniás betegeknél (n=49) viszont a lozartánnak volt számokkal kimutathatóan jelentősebb hatása a proteinuriára (-44,5% [95%KI -64,8; -12,4] vs -39.5% [95%KI -62,5; -2,2]) és a GFR-re (18,9 [95%KI 5,2; 32,5] vs -13,4[95%KI -27,3; 0,6]) ml/perc/1,73 m2. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás Per os adagolást követően a lozartán jól felszívódik, és first-pass metabolizmuson megy keresztül egy aktív karboxilsav-metabolitot és más inaktív metabolitokat képezve. A lozartán tabletták szisztémás biohasznosulása körülbelül 33%-nak felel meg. A lozartán és aktív metabolitja átlagos csúcskoncentrációjukat egy órán-, illetve 3-4 órán belül érik el. Eloszlás Mind a lozartán, mind aktív metabolitja ? 99%-ban kötődik a plazmafehérjékhez, elsősorban az albuminhoz. A lozartán megoszlási térfogata 34 liter. Biotranszformáció Az intravénásan vagy szájon át adott lozartán kb. 14%-a alakul át aktív metabolittá. A 14C-el jelzett lozartán-kálium per os és intravénás adása után a keringő plazma radioaktivitása elsődlegesen a lozartánnak és aktív metabolitjának tudható be. A lozartán aktív metabolittá való minimális átalakulását a vizsgált személyek mintegy egy százalékánál észlelték. Az aktív metaboliton kívül inaktív metabolitok is képződnek. Elimináció A lozartán plazma-clearance-e hozzávetőleg 600 ml/perc, az aktív metabolitjáé pedig hozzávetőleg 50 ml/perc. A lozartán, ill. aktív metabolitjának renalis clearance-e külön-külön hozzávetőleg 74 ml/perc, ill. 26 ml/perc. Ha a lozartánt per os alkalmazzák, a dózis mintegy 4%-a ürül változatlan formában a vizelettel, és mintegy 6%-a ürül a vizelettel aktív metabolitként. Legfeljebb 200 mg-os per os lozartán-kálium adagig a lozartán és aktív metabolitjának farmakokinetikája lineáris. Per os adagolást követően a lozartán és aktív metabolitjának plazmakoncentrációja poliexponenciálisan csökken, a lozartán terminális felezési ideje kb. 2 óra, míg aktív metabolitjáé kb. 6-9 óra. Napi egyszer 100 mg-os adag esetén sem a lozartán, sem aktív metabolitja nem mutat szignifikáns akkumulációt a plazmában. Mind az epe-, mind a húgyúti kiválasztódás hozzájárul a lozartán és metabolitjainak kiürüléséhez. Embereknél egy 14C-el jelzett lozartán per os dózisának beadását/intravénás alkalmazását követően a radioaktivitás kb. 35%/43%-a nyerhető vissza a vizeletből és 58%/50%-a a székletből. Betegeknél megfigyelt karakterisztika Az időskorú hypertoniás betegeknél a lozartán és aktív metabolitjának plazmakoncentrációi alapvetően nem térnek el a fiatal hypertoniás betegeknél tapasztaltaktól. Hypertoniás nőbetegeknél a lozartán plazmaszintjei legfeljebb kétszer olyan magasak voltak, mint a hypertoniás férfibetegeknél, míg az aktív metabolit plazmaszintjei nem tértek el férfiak és nők esetén. Enyhe és középsúlyos alkoholos májcirrózisban per os adagolást követően a lozartán plazmakoncentrációja a fiatal önként jelentkező férfiak plazmakoncentráció-értékeinek 5-szöröse, aktív metabolitjának plazmakoncentrációja pedig 1,7-szerese volt (lásd 4.2 és 4.4 pont). A lozartán plazmakoncentrációi nem változnak meg azoknál a betegeknél, akiknek kreatinin-clearance értéke 10 ml/perc felett van. Összehasonlítva a normál vesefunkcióval rendelkező betegekkel, a lozartán AUC-értéke kb. kétszer magasabb hemodializált betegek esetén. Az aktív metabolit plazmakoncentrációja nem változik vesekárosodott vagy hemodializált betegek esetén. Hemodialízissel sem a lozartán, sem aktív metabolitja nem távolítható el. Farmakokinetika gyermekgyógyászati betegeknél A lozartán farmakokinetikáját 50, egy hónaposnál idősebb és 16 évesnél fiatalabb, hypertoniás gyermekgyógyászati beteg bevonásával vizsgálták, akik naponta egyszer, per os kaptak kb. 0,54-0,77 mg/ttkg lozartánt (átlagos dózisok). Az eredmények azt mutatták, hogy a lozartánból minden korcsoportnál képződött aktív metabolit. Az eredmények alapján per os alkalmazást követően a lozartán farmakokinetikai paraméterei közel hasonlók a csecsemőknél, kisgyermekeknél (1-3 éves kor), az iskolaérett kor előtti (3-6 éves kor) kisgyermekeknél, az iskoláskorúaknál és a serdülőknél. A metabolitra vonatkozó farmakokinetikai paraméterek nagyobb eltéréseket mutattak az egyes korcsoportokban. Amikor az iskolaérett kor előtti (3-6 éves kor) gyermekeket és a serdülőket hasonlították össze, ez az eltérés statisztikailag szignifikánsnak mutatkozott. Az expozíció viszonylag magas volt mind a csecsemőknél, mind a kisgyermekeknél (1-3 éves kor). 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A hagyományos - farmakológiai biztonságossági, genotoxicitási és karcinogenitási - vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Az ismételt dózistoxicitási vizsgálatokban a lozartán alkalmazása a vörösvérsejtek paramétereinek (erythrocyták, haemoglobin, haematocrit) csökkenését, a szérum karbamid-N növekedését, a szérum kreatinin alkalmankénti megemelkedését, a szív tömegének csökkenését (hisztológiai korreláció nélkül) és gasztrointesztinális változásokat (mucosus membránlaesiók, fekélyek, eróziók, haemorrhagia) okozott. Más, a renin-angiotenzin rendszerre közvetlenül ható szerekhez hasonlóan a lozartánról is kimutatták, hogy mellékhatásai vannak a késői magzati fejlődésre, magzati halált és malformációkat okozva. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése Buborékcsomagolás (PVC/PVDC//Al). Kiszerelések: 7, 10, 14, 15, 20, 21, 28, 30, 50, 56, 90, 98, 100, vagy 210 filmtabletta. Kórházi kiszerelés: 280 filmtabletta. LDPE kupakkal lezárt HDPE tablettatartály: 100, 250 filmtabletta Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk A megsemmisítésre vonatkozóan nincsenek különleges előírások. Megjegyzés: ? (egy kereszt) Osztályozás: II. csoport Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V). 6.4 Különleges tárolási előírások Buborékcsomagolás: 12,5 mg: A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. 50 mg: Legfeljebb 25°C-on tárolandó. A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. 100 mg: Legfeljebb 25°C-on tárolandó. A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. Tablettatartály: 12,5 mg: Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást. 50 mg: Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást. 100 mg: Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 12,5 mg tabletta: 4 év 50 mg tabletta: 3 év 100 mg tabletta: 3 év 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Teva B.V. Swensweg 5. 2031GA Haarlem Hollandia 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) OGYI-T-20451/01. (Rasoltan 12, 5 mg filmtabletta 14 ×) OGYI-T-20451/02. (Rasoltan 12, 5 mg filmtabletta 28 ×) OGYI-T-20451/03. (Rasoltan 12, 5 mg filmtabletta 30 ×) OGYI-T-20451/04. (Rasoltan 12, 5 mg filmtabletta 56 ×) OGYI-T-20451/09. (Rasoltan 50 mg filmtabletta 14 ×) OGYI-T-20451/10. (Rasoltan 50 mg filmtabletta 28 ×) OGYI-T-20451/11. (Rasoltan 50 mg filmtabletta 30 ×) OGYI-T-20451/12. (Rasoltan 50 mg filmtabletta 56 ×) OGYI-T-20451/13. (Rasoltan 100 mg filmtabletta 14 ×) OGYI-T-20451/14. (Rasoltan 100 mg filmtabletta 28 ×) OGYI-T-20451/15. (Rasoltan 100 mg filmtabletta 30 ×) OGYI-T-20451/16. (Rasoltan 100 mg filmtabletta 56 ×) 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma:2007. október 29. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2012. március 14. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2017. december 20. 29 17 OGYÉI/7245/2017 OGYÉI/72451/2017 OGYÉI/72454/2017 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség Az ATII-receptor-antagonista alkalmazása a terhesség első trimeszterében nem javasolt (lásd 4.4 pont). Az ATII-receptor-antagonista alkalmazása ellenjavallt a terhesség második és harmadik trimeszterében (lásd 4.3 és 4.4 pont). Az ACE-gátlók első trimeszterben történő szedését követő teratogén kockázatra vonatkozó epidemiológiai adatok nem egyértelműek, a kockázat kis mértékű növekedése azonban nem zárható ki. Bár az ATII-antagonisták teratogén kockázatára vonatkozóan nem állnak rendelkezésre kontrollált epidemiológiai adatok, feltételezhető, hogy a kockázat erre a gyógyszercsoportra vonatkozóan is hasonló. Hacsak az ATII-receptor antagonistával történő folyamatos kezelés nem elengedhetetlen, a terhességet tervező betegeket más, olyan antihipertenzív kezelésre kell átállítani, melynek biztonságossága terhességben alátámasztott. Az ATII-receptor-antagonista kezelést azonnal abba kell hagyni, amennyiben terhességet állapítottak meg. Szükség esetén más, megfelelő kezelést kell elkezdeni. Ismert, hogy az ATII-receptor-antagonista második és harmadik trimeszterben történő szedése emberen magzatkárosodást (csökkent veseműködés, oligohydramnion, koponya csontosodásának visszamaradása) és neonatális toxicitást (veseelégtelenség, hypotonia, hyperkalaemia) okoz (lásd 5.3 pont). Amennyiben az ATII-receptor-antagonista szedése a terhesség második illetve harmadik trimeszterében történt, a vese és a koponya ultrahangos ellenőrzése javasolt. ATII-receptor-antagonistát szedő anyák csecsemőit fokozottan meg kell figyelni hypotonia kialakulása szempontjából (lásd 4.3, 4.4 pontokat). Szoptatás Mivel nem áll rendelkezésre adat a lozartán szoptatáskor történő alkalmazására vonatkozóan, a készítmény adása nem javasolt. Szoptatás alatt - különösen újszülött vagy koraszülött szoptatása esetén - olyan készítményt kell előnyben részesíteni, amelynek szoptatásra vonatkozó biztonságossági profilja jobban alátámasztott. | 
